Har denne pasienten Alport syndrom?
dette spørsmålet oppstår når en gutt fra en familie Med Alport syndrom er funnet å ha hematuri, enten mikroskopisk oppdaget ved rutinemessig urinalyse – eller en episode av makroskopisk hematuri. Alport syndrom er en arvelig sykdom som i sin mest typiske form er preget av flere menn i en familie som har sluttstadium nyresykdom (ESRD) før 30 år, ledsaget av forverret hørselstap og okulære abnormiteter. Dette scenariet beskriver den vanligste formen For alport syndrom som overføres På En X-koblet måte. Tradisjonelt X-bundet arv ble rapportert for 80-85% av familier Med Alport syndrom og autosomal recessiv arv for 10-15%; autosomal dominant overføring ble antatt å være sjelden, forekommer i bare 1-5%. Mer nylig, med bruk av mer utbredt genetisk testing ved hjelp av mer avanserte teknikker, autosomal dominant form har blitt anerkjent oftere og kan påvirke opptil 20% Av alport syndrom familier. Fordi autosomal dominant form har en mildere og variabel fenotype selv innenfor familier, er det ofte ikke diagnostisert eller det kan være feildiagnostisert i rutinemessig praksis.Familiehistorie kan tyde På Alports syndrom, men er ofte negativt, spesielt ved autosomal recessiv sykdom, da begge foreldrene vanligvis er asymptomatiske bærere (selv om de kan ha mikroskopisk hematuri ved videre utredning). Familiehistorie er også negativ når X-bundet alport syndrom skyldes en ny mutasjon, som anslås å forekomme i 10-15% av tilfellene, og kan være vag i autosomal dominant sykdom.
I X-linked Alport syndrom, menn er vanligvis mer alvorlig rammet enn kvinner. Hvis en mann er berørt, hans mor er heterozygot unntatt i tilfeller av de novo mutasjoner. Tidligere kalt «bærere», har kvinner vanligvis tegn på sykdommen, vanligvis mikroskopisk hematuri (95% av kvinnene), og en betydelig andel utvikler proteinuri og progressiv nyresykdom som fører TIL ESRD. Derfor har begrepet «bærer» kommet i tvil, og disse kvinnene bør betraktes som berørt Med X-bundet Alport syndrom, men med en variabel und vanligvis mildere kurs på grunn av tilfeldig X-kromosom inaktivering. Kvinner med X-bundet sykdom uttrykker det normale x-kromosomet i omtrent 50% av cellene og sykdommen bærer X-kromosom i de andre 50% av cellene. Imidlertid kan disse proporsjonene være betydelig skjev, og kvinner kan bli alvorlig påvirket dersom 90% av deres nyreceller uttrykker det mutante X-kromosomet. Det er anslått at 15 til 30% av kvinner til slutt utvikle ESRD, vanligvis etter fylte 40 år.
i autosomal recessiv sykdom er både menn og kvinner like berørt. Vanligvis utvikler berørte menn og kvinner ESRD før fylte 30 år. Hørselstap og øyefunn er vanlige. Diagnostisering autosomal recessiv alport syndrom i indeksen tilfelle av en familie krever en høy indeks av mistanke, og ofte er det en uventet diagnose avslørt av nyrebiopsi eller genetisk testing(se nedenfor).Autosomal dominant alport syndrom er sannsynligvis mer vanlig enn tidligere antatt. Det påvirker familiemedlemmer i påfølgende generasjoner, likt fordelt mellom menn og kvinner. Kurset er svært variabel mellom og innen familier, MED ESRD forekommer så tidlig som alder 19 år, men mer vanlig etter alder 40-60 år. Hørselsvansker og okulære manifestasjoner er mindre vanlige i dominerende sykdom, med eldre alder ved oppstart og høy interindividuell variabilitet.
Alport syndrom er en forstyrrelse av glomerulær basalmembran som resulterer i glomerulær hematuri. Mikroskopisk hematuri er vanligvis tilstede fra fødselen, og episoder av makroskopisk hematuri kan utvikles hos barn etter luftveisinfeksjoner.
Varierende grad av proteinuri utvikles hos mannlige barn og ungdom Med X-bundet sykdom og hos pasienter med autosomal recessiv sykdom, som ofte begynner i barndommen. Proteinuri kan utvikle seg til nefrotisk syndrom, noe som innebærer en verre prognose. Nefrotisk syndrom som forekommer hos søsken kan være den første presentasjonen av autosomal recessiv alport syndrom i en familie og kan bli feildiagnostisert som familiær FSGS (fokal segmental glomerulosklerose). Kvinner Med X-bundet alport syndrom og personer med autosomal dominant form kan også utvikle proteinuri, men vanligvis i en senere alder, og progresjon er mye tregere.
Hypertensjon er vanligvis forbundet med progressiv nedsatt nyrefunksjon, som hos alvorlig rammede pasienter starter i ungdomsårene og resulterer I ESRD før alder 30 år. ESRD utvikler seg hos alle berørte menn med X-bundet sykdom, men kan bli forsinket til etter 50 år i noen familier med milde (vanligvis missense) mutasjoner. ESRD forekommer også hos alle pasienter med autosomal recessiv sykdom, ofte før 30 år, hos 15-30% av kvinnelige bærere Av X-bundet sykdom, vanligvis etter 40 år, og hos opptil 80% av pasientene med autosomal dominant sykdom over 60 år.Sensorineuralt hørselstap blir ofte detekterbart i ungdomsårene; Det er aldri tilstede fra fødselen. Det kan utvikle seg til døvhet parallelt med nyresykdommen, eller noen ganger mange år senere. Hørselstap er ikke universelt, og fraværet av hørselsavvik utelukker ikke diagnosen alport syndrom hos en pasient eller familie.I flere studier rapporterte bare 50-80% av menn Med X-bundet sykdom og 20-30% av heterozygote kvinner hørselstap. I autosomal dominant alport syndrom hørselstap er svært variabel, forekommer i 20-68% av pasientene i ulike rapporter, ofte etter alder 40 år. men noen ganger hos barn. Hørselstap er ikke spesifikt For Alport syndrom.Et bredt spekter av øyeavvik har blitt rapportert, men de hyppigste og karakteristiske er fremre lenticonus og «dot and fleck» retinopati. Øyeabnormaliteter er vanligvis ikke tilstede hos barn, men utvikler seg hos ungdom og unge voksne. Retinopati består av gule eller hvite flekker rundt makulaen, samt flere perifere pigmentære endringer, hvite eller mørke. De påvirker ikke synsstyrken.retinopati er funnet hos 50-90% av mennene og ca 15% av kvinnene Med X-bundet alport syndrom, hos opptil 90% av pasientene med autosomal recessiv sykdom, og sjelden i autosomal dominant form. «Dot and fleck» retinopati og anterior lenticonus, når den er tilstede, betraktes som patognomonisk for Alport syndrom.
fremre lenticonus er et konisk fremspring av det fremre aspektet av linsen på grunn av svekkelse av linsekapselen, og kan føre til alvorlig synshemming som krever utskifting av linsen. Fremre lenticonus utvikles hos 20-40% av menn Med X-bundet sykdom og hos opptil 80% av personer med autosomal recessiv sykdom, men er sjelden hos heterozygote kvinner med X-bundet form; det har bare nylig (i 2015) blitt rapportert hos en pasient med autosomal dominant alport syndrom.
Aorta sykdom kan være en funksjon av alvorlig alport syndrom. I 2010 Kashtan et al. rapportert en serie på fem menn Med X-linked sykdom og ESRD etter alder 20 år som hadde aorta komplikasjoner i tidlig alder: To led thorax aortadisseksjon i alderen 25 og 32 år, en sprukket en stigende aortaaneurisme i en alder av 32, en nødvendig utskifting av aorta rot og ventil på grunn av alvorlig aorta insuffisiens i en alder av 23, og en hadde asymptomatisk utvidelse av stigende og synkende aorta i en alder av 21 år. Det er også tilfeller av sprukket abdominal aortaaneurisme i en alder av 36 og sprukket intrakraniell aneurisme i en alder av 14 år i to menn Med X-linked Alport syndrom.
flere familier har blitt rapportert som Har X-bundet Alport syndrom assosiert med muskelhypertrofi og leiomyomer i spiserøret. Kvinner i disse familiene kan også ha hypertrofi av klitoris og vulva. Hørselstap og tidlig debut grå stær er vanlig i denne lidelsen, kalt Alport-leiomyomatosis syndrom. Det er forårsaket av sammenhengende sletting av tilstøtende 5 ‘ ender av kollagen type 4 alfa-5 og alfa-6 gener (se nedenfor).
de viktigste differensialdiagnoser i et barn med glomerulær hematuri (dysmorfe røde blodceller i urinen) er tynn basalmembran nefropati (tidligere kalt benign familiær hematuri), postinfectious glomerulonefritt, Og IgA-nefropati. Postinfectious glomerulonephritis presenterer vanligvis som en akutt sykdom, som forekommer 1 til 3 uker etter en streptokokk (også etter stafylokokk eller viral) infeksjon, og er preget av hematuri, proteinuri, markert hypertensjon og rask utvikling av varierende grad av nyresvikt. Dette kurset er tydelig forskjellig fra det langvarige løpet Av alport syndrom.
iga-nefropati kan forekomme hos barn eller ungdom med tilbakevendende episoder av makrohematuri 1-3 dager etter en øvre luftveisinfeksjon eller som asymptomatisk mikroskopisk hematuri med eller uten proteinuri, som alle kan også være manifestasjoner Av alport syndrom. Familiehistorie er vanligvis negativ med iga-nefropati (noen få familiære tilfeller er rapportert), men ofte positive med Alport syndrom. Som nevnt ovenfor har omtrent 10-30% av pasientene Med alport syndrom ingen berørte familiemedlemmer, enten fordi de er indekssaken til autosomal recessiv sykdom eller fordi de har en ny mutasjon. En nyrebiopsi med immunfluorescens og elektronmikroskopi kan være nødvendig for å skille Mellom Iga-nefropati og Alport syndrom (se nedenfor).den vanligste lidelsen i differensialdiagnosen er tynn basalmembrannefropati( TBMN), som er preget av klinisk vedvarende mikroskopisk hematuri, minimal eller ingen proteinuri, stabil nyrefunksjon og fravær av ekstrarenale tegn eller symptomer. TBMN anslås å påvirke 1% av befolkningen generelt og overføres som en autosomal dominant egenskap. Asymptomatisk mikroskopisk hematuri er funnet i ca 50% av familiemedlemmer i påfølgende generasjoner, men vanligvis er DET ingen familiehistorie MED ESRD. Imidlertid har flere familier blitt rapportert som utviklet proteinuri, hypertensjon og ESRD senere i livet; disse familiene anses nå å ha autosomal dominant Alport syndrom.
Hvilke tester skal utføres?
det første trinnet i evalueringen av et barn med peilepinne-positiv hematuri er undersøkelse av urinsedimentet av legen. Avhengighet av urin peilepinne resultater er utilstrekkelig fordi peilepinne heme kan være falsk-positiv eller falsk-negativ. Hvis det er fem eller flere røde blodlegemer ved gjentatt undersøkelse, avhenger videre undersøkelse av om det er en familiehistorie med bekreftet Alport syndrom, og probanden passer inn i Et X-bundet eller autosomalt recessivt overføringsmønster. For eksempel, hvis proband er en gutt med vedvarende glomerulær hematuri og mannlige slektninger med bekreftet Alport syndrom på sin mors side, ytterligere testing for å etablere diagnosen er vanligvis ikke nødvendig.hvis familiehistorien er vag eller negativ og probanden er et barn med asymptomatisk hematuri, bør ikke-glomerulære årsaker til hematuri utelukkes ved ultralydavbildning og 24-timers urinoppsamling (eller urinkalsium til kreatininforhold) for å se etter hyperkalciuri. Et kalsium til kreatininforhold på > 0,2 (mg / mg) i en punkturinprøve indikerer hyperkalciuri, noe som kan forårsake hematuri i fravær av steiner. Andre årsaker til ikke-glomerulær hematuri er polycystisk nyresykdom (autosomal dominant eller recessiv) og seglcellesykdom eller egenskap.
hvis proband er en mannlig ungdom eller ung voksen med hematuri, proteinuri og nedsatt nyrefunksjon, men ingen ELLER en uklar familiehistorie MED ESRD, kan en oftalmologisk undersøkelse avsløre» dot-and-fleck » retinopati og / eller fremre lenticonus, som anses som spesifikk For Alport syndrom. En vanlig øyeundersøkelse utelukker imidlertid ikke diagnosen. Hørselstap er suggestivt, men kan forekomme med andre arvelige nyresykdommer, og er derfor ikke diagnostisk. Fravær av hørselstap i familien utelukker ikke diagnosen.Nye retningslinjer anbefaler genetisk testing for kollagen type 4 mutasjoner for alle pasienter der diagnosen alport syndrom er en mulighet, for å lette tidlig identifisering av berørte barn og ungdom og deres familiemedlemmer, med mål om tidlig behandling for å forsinke progresjon til nyresvikt. Dette krever en høy mistanke, da sykdomspresentasjon kan være atypisk, med negativ familiehistorie( se ovenfor), fravær av ekstrarenale manifestasjoner og innledende manifestasjon med nefrotisk syndrom i stedet for isolert hematuri.Molekylær diagnose VED DNA-analyse tilbys av kliniske og forskningslaboratorier og oppdager 80-90% av mutasjonene, men det er kostbart. Unnlatelse av å identifisere en mutasjon utelukker ikke diagnosen. Genpaneler blir utviklet for å analysere mange gener samtidig ved hjelp av teknikken for «neste generasjons sekvensering», noe som vil redusere tiden og kostnadene ved genetisk testing. Når en mutasjon er identifisert i en familie, testing av asymptomatiske familiemedlemmer og fosterdiagnostikk er relativt enkelt. DNA-testing kan også gi informasjon om prognose, fordi missense mutasjoner resultere i en mindre alvorlig fenotype enn store slettinger eller avkortende mutasjoner.
hvis genetisk testing ikke er tilgjengelig og X-bundet alport syndrom mistenkes hos en gutt, kan en hudbiopsi med immunfluorescensfarging for alfa-5-kjeden av type 4 kollagen utføres. Alfa – 5-kjeden er fraværende fra epidermal basalmembran i omtrent 80% av menn med X-linked Alport syndrom. Omtrent 20% av mannlige Alport-pasienter, vanligvis de med missense eller punktmutasjoner, flekker positive for alfa – 5-kjeden. Derfor utelukker positiv farging Ikke alport syndrom, men fravær av farging er diagnostisk.
hudbiopsi med immunfluorescens er ofte ikke-diagnostisk hos kvinnelige pasienter og har derfor liten verdi hos kvinner. Hudbiopsi er alltid normalt i autosomal recessiv Alport syndrom, fordi kollagenkjedene som bærer mutasjoner i recessiv Alport syndrom (dvs. alfa-3 og alfa-4 kjeder) ikke uttrykkes i epidermis.Hvis de ovennevnte testene er ufullstendige, vil en nyrebiopsi som kombinerer lysmikroskopi med immunfluorescens og elektronmikroskopi tillate en endelig diagnose i de fleste tilfeller. Lysmikroskopi-funn er vanligvis normale hos barn, men fokal glomerulosklerose og tubulær atrofi (ikke-spesifikke funn) utvikles hos ungdom og unge voksne. Imidlertid viser elektronmikroskopi vanligvis vekslende områder med tynning og fortykkelse AV glomerulær basalmembran (GBM), med langsgående splitting og lamellasjon av lamina densa og en uregelmessig ytre kontur AV GBM.
Longitudinal splitting av lamina densa regnes som diagnostisk av alport syndrom, men det kan være fraværende hos barn med tidlig sykdom. Små barn kan bare vise diffus tynning AV GBM, med de typiske funnene som utvikler SEG ETTERSOM GBM forverres med alderen.hvis diffus tynning AV GBM er det eneste unormale funnet i en nyrebiopsiprøve, er differensialdiagnosen mellom tidlig Alport syndrom og tynn basalmembrannefropati (TBMN), to lidelser med svært forskjellige prognoser. TBMN er ofte en godartet tilstand. Immunfluorescens farging med monoklonale antistoffer for alfa-3 og alfa-5 kjeder av type 4 kollagen vil ofte tillate riktig diagnose: alfa-3 og alfa-5 kjeder er normalt uttrykt I TBMN, men er fraværende FRA GBM i de fleste pasienter Med X-bundet Og autosomal recessiv alport syndrom.de ultrastrukturelle nyrebiopsifunnene er variable hos kvinner Med X-bundet sykdom og varierer fra normal til diffus tynning AV GBM, til vekslende tynne og tykke segmenter, eller til full fenotype av langsgående splitting og lamellasjon. Diffus splitting gir en dårlig prognose.
Pasienter med en etablert diagnose Av alport syndrom og isolert mikrohematuri bør overvåkes minst årlig for utvikling av proteinuri, da dette forutsier nyresykdomsprogresjon. Et urinprotein over kreatininforhold > 0,3 indikerer åpen proteinuri. Når åpen proteinuri har utviklet seg, blir det nødvendig med regelmessig overvåking av blodtrykk og serumkreatinin. Disse anbefalingene gjelder også for kvinner Med X-bundet sykdom og til personer som er heterozygote for autosomal recessiv sykdom. Hørsel og oftalmologisk evaluering bør utføres så tidlig som mulig ved tegn på symptomer.Personer med diagnose AV TBMN i fravær AV genetisk testing må også overvåkes for utvikling av proteinuri, hypertensjon og nedsatt nyrefunksjon, spesielt etter 40 år, fordi TBMN ikke alltid er godartet og kan representere feildiagnostisert autosomal dominant alport syndrom.
hvordan skal PASIENTER med AS behandles?
Inntil nylig var det ingen retningslinjer eller spesifikke anbefalinger for behandling av pasienter Med Alport syndrom. Det endret seg med publikasjonen i 2012 av en rapport Fra European Alport Registry, som samlet data om 283 pasienter med bekreftet Alport syndrom (enten menn med X-bundet sykdom eller homozygote personer med recessiv sykdom) over mer enn to tiår. Pediatriske nefrologer I Europa hadde behandlet pasienter Med alport syndrom med angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEI) så snart proteinuri ble oppdaget og noen ganger også i det isolerte hematuri-stadiet, selv om barna vanligvis var normotensive. Data ble sendt Til Alport-Registeret og deres analyse viste en ganske dramatisk effekt: 109 pasienter ble ikke behandlet på grunn av en forsinket diagnose; deres median alder ved starten av dialyse var 22 år, noe som stemmer overens med andre rapporter i litteraturen. HVIS BEHANDLING med ACEI ble startet for åpen proteinuri mens nyrefunksjonen fortsatt var normal (n = 115), ble ESRD forsinket til en median alder på 40 år, og forventet levealder ble også signifikant forbedret. INGEN behandlet pasient med isolert hematuri eller mikroalbuminuri (n = 33) har utviklet ESRD så langt, etter 1-14 års behandling. Det var svært få bivirkninger, selv om de fleste fag ikke hadde hypertensjon ved baseline. Resultatene fra denne observasjonsstudien styrkes av at fødselsåret til de ubehandlede pasientene ikke var signifikant forskjellig fra de behandlede pasientene, og analyse av søskenpar med samme mutasjon bekreftet de samlede resultatene.
Basert på denne store studien (310 sentre) med lang oppfølging (> 20 år), utstedte Alport Syndrome Research Collaborative anbefalingen om å behandle barn og ungdom Med Alport syndrom og åpen proteinuri (> 300 mg/dag) MED ACEI (eller angiotensinreseptorblokkere i TILFELLE ACEI-intoleranse) til reduser proteinuri så mye som mulig. Behandling bør også vurderes for barn med mikroalbuminuri hvis de har alvorlige mutasjoner eller EN familiehistorie MED TIDLIG debut AV ESRD. En randomisert placebokontrollert studie utføres i Flere sentre I Tyskland for å vurdere effekten AV ACEI (ramipril) – terapi, initiert i det isolerte hematuri-eller mikroalbuminuri-stadiet, på progresjon til åpen proteinuri, samt eventuelle bivirkninger (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Denne rettssaken forventes fullført i August 2019.Kvinner med X-bundet sykdom og personer som er heterozygote for autosomal recessiv sykdom bør også behandles med ACEI eller angiotensinreseptorblokkere hvis de har proteinuri på 300 mg / dag eller mer, hypertensjon eller nedsatt nyrefunksjon, basert på observasjoner Fra European Alport Registry at denne behandlingen kan forsinke progresjon TIL ESRD.
Kasusrapporter som viste en fordel av ciklosporin kunne ikke bekreftes av andre studier. På grunn av risikoen for nefrotoksisitet anbefales ikke bruk av ciklosporin til behandling Av alport syndrom.
Høreapparater er nyttige for pasienter med hørselstap. Ototoksiske medisiner bør unngås hos alle pasienter med alport syndrom.
Lenticonus og» dot and fleck » retinopati er ofte asymptomatiske, men alvorlig lenticonus fører til synshemming og linseutskifting kan være nødvendig.
for pasienter MED ESRD nyretransplantasjon er behandling av valget. Pasient-og transplantatoverlevelse er lik eller bedre enn for PASIENTER MED ESRD av andre årsaker. Alport syndrom oppstår ikke igjen hos allograft, men en liten andel (3-5%) av allograft-mottakerne vil utvikle anti-GBM glomerulonephritis på grunn av antistoffer mot donor alfa-3 eller alfa-5-kjeden av type 4 kollagen. Denne anti-GBM glomerulonephritis er ofte resistent mot behandling, noe som fører til grafttap i 80-90% av tilfellene. Risikoen for tilbakefall ved senere transplantasjoner er svært høy (93% i en sammendragsrapport). Det er ikke kjent hvorfor bare noen få pasienter utvikler denne komplikasjonen, og det er heller ikke mulig å forutsi hvem som vil bli påvirket.
hva skjer med PASIENTER MED AS?
Alport syndrom er en sjelden sykdom som forekommer over hele verden. Prevalensestimater varierer fra 1 av 5000 til 1 av 50 000 levendefødte. Det er en sykdom i glomerulær basalmembran (GBM) forårsaket av homozygot eller heterozygot mutasjon i ett eller sjelden 2 av 3 gener som koder for 3 forskjellige alfa kjeder av type 4 kollagen. Disse 3 genene ER COL4A3, COL4A4 OG COL4A5.
TBMN ER en vanlig lidelse med en estimert prevalens på 1% av befolkningen generelt. Det er arvet som en autosomal dominant egenskap og i mange familier, men ikke alle, forårsaket av en heterozygot mutasjon I COL4A3 ELLER COL4A4. Det er ikke alltid godartet, og bruken av dette begrepet har nylig kommet i tvil. Det er et kontinuum i sykdom alvorlighetsgrad FRA TBMN på den mildeste enden, til autosomal dominant Alport syndrom og heterozygot X-linked Alport syndrom i midten, til de mest alvorlige former av spekteret, autosomal recessiv Og X-linked Alport syndrom hos menn.
Patofysiologi
Type 4 kollagen er en viktig bestanddel av kjellermembraner og består av 6 forskjellige proteinkjeder, alfa-1 til 6. De respektive gener ER COL4A1 TIL COL4A6. Alfa kjedene selv-montere i 3 typer trippel spiralformet molekyler som kalles kollagen protomers: α1,α1,α2; α3,α4,α5, og α5,α5,α6. Flere protomerer blir tverrbundet for å danne kollagennettverket. Α1, α1, α2 protomerer finnes i alle kjellermembraner, inkludert GBM under fosterutvikling. Α 3, α4, α5 protomerer er begrenset til den modne GBM og noen kjellermembraner i det indre øret, lungen, netthinnen og linsen i øyet.
podocytter av glomerulus produserer alfa 3-5 kjeder for inkorporering i GBM. α5, α5, α6 protomerer finnes i kjellermembraner i overhuden, Bowmans kapsel, distale nyretubuli og glatte muskelceller i spiserøret.
hos pasienter med Alports syndrom forhindrer en mutasjon i ett AV DE 3 COL4A3-5-genene dannelsen av α3,α4,α5. Derfor fortsetter nettverket av føtal α 1,α 1,α2 i kjellermembranene i glomerulus, indre øre, linse og netthinnen. De modne α3,α4,α5 kollagen nettverk er mer tungt kors-knyttet sammen enn α1,α1,α2 nettverk og derfor mer motstandsdyktig mot nedbrytning av proteases og/eller mekanisk og oksidativt stress. DETTE kan forklare hvorfor GBM, cochlea og linse forverres med alderen i Alport syndrom. Noen mutasjoner resulterer i akkumulering av defekte eller misfoldede alfa-kjeder i podocytter som fører direkte til podocytt dysfunksjon og skade.
COL4A5 ligger På X-kromosomet og, når det er mutert, forårsaker X-bundet Alport syndrom. DET ligger head-to-head MED COL4A6 genet, og derfor store slettinger som involverer BÅDE COL4A5 og COL4A6 gener står For Alport-leiomyomatosis syndrom. COL4A3 OG COL4A4 ligger head-to-head på kromosom 2. Recessiv alport syndrom resultater fra mutasjoner som involverer begge alleler av enten genet; disse mutasjonene kan være homozygot eller sammensatte heterozygot. Flere pasienter har blitt rapportert som har mutasjoner eller varianter i mer enn ett av de 3 kollagen-4 gener.Enkelt heterozygote mutasjoner I COL4A3 ELLER COL4A4 har blitt funnet i mange familier med tynn basalmembran nefropati (TBMN), men også i familier med autosomal dominant alport syndrom. Det er ikke helt klart hva som skiller disse mutasjonene.
Individuelle genetiske bakgrunnsgener og / eller modifikasjonsgener kan være ansvarlige for forskjellige fenotyper assosiert med heterozygote COL4A3-og COL4A4-mutasjoner. TBMN er vanligvis en godartet tilstand og begrenset til nyrene; imidlertid har noen få familier blitt rapportert som utviklet proteinuri, hypertensjon og ESRD i eldre aldre (>50 år). Autosomal dominant alport syndrom skiller SEG FRA tbmn ved lamellasjon AV GBM og mer vanlig utvikling AV ESRD og hørselsproblemer, men ofte i eldre alder enn I X-koblede og recessive former. DET er viktig å erkjenne AT TBMN på GRUNN AV COL4A3 og COL4A4 mutasjoner representerer bærertilstanden for autosomal recessiv Alport syndrom. Om ALLE tilfeller AV TBMN er forårsaket av disse kollagengenmutasjonene, er ikke helt klart.
Prognose
Ubehandlet ER ESRD uunngåelig for menn med X-bundet Alport syndrom og for alle pasienter med autosomal recessiv sykdom. ALDEREN DER ESRD utvikler seg er variabel, men involverer vanligvis unge voksne. Omtrent 70% av disse pasientene når ESRD før alder 30 år og 90-95% før alder 40 år(data fra ulike naturhistoriske studier, i fravær av tidlig BEHANDLING med ACEI). AV OG ESRD forekommer hos barn eller er forsinket til etter fylte 50 år. Esrd med sen debut forekommer hos familier med ikke-trunkerende missense-mutasjoner, noe som resulterer i restproteinuttrykk (nyrebiopsiene deres kan vise seg positive, selv om de har redusert farging for kjeder med α 3, α4 og α5).
Hørselshemmede, når de er tilstede, blir først tydelige i sen barndom og utvikler seg ofte parallelt med nyresykdommen, men noen ganger døvhet utvikler seg ikke før mange år etter starten AV ESRD.
prognosen er variabel for kvinner Med X-bundet Alport syndrom og for pasienter med autosomal dominant sykdom. De fleste kvinner har mikroskopisk hematuri, og mens mange forblir asymptomatiske gjennom livet, utvikler opptil 30% proteinuri og ESRD, vanligvis etter 40 år. Prognosen for unge kvinner er ikke forutsigbar og ikke relatert til sykdomsgrad hos berørte mannlige slektninger. Derfor trenger disse pasientene overvåking for utvikling av proteinuri, hypertensjon og nedsatt nyrefunksjon, best av en nephrologist, gjennom hele livet. Denne anbefalingen gjelder også pasienter med autosomal dominant alport syndrom, heterozygote bærere av autosomal recessiv sykdom, og til personer diagnostisert MED TBMN uten genetisk testing.
hvordan bruke team care?
nødvendigheten av spesialkonsultasjoner er diktert av sykdoms manifestasjoner. Alle pasienter trenger omsorg for en nephrologist, vanligvis fra diagnosetidspunktet. Pasienter med hørselsproblemer trenger henvisning til EN ENT (øre, nese, hals) spesialist og de med visuelle symptomer henvisning til en øyelege.
Pasienter med en familiehistorie Med Alport syndrom bør henvises til genetisk rådgivning før de vurderer graviditet, slik at de er fullt informert om risikoen for å ha påvirket barn, og om muligheten for preimplantasjonsdiagnose, spesielt hvis den spesifikke mutasjonen i familien er kjent.
I X-bundet sykdom er det ingen far-til-sønn-overføring, men hver datter av en berørt mann vil bli påvirket variabelt. Hvert avkom av en berørt kvinne har en 50% sjanse for å arve det sykdomsfremkallende X-kromosomet. Derfor har hver sønn av en kvinnelig «bærer» en 50% sjanse for Å ha X-bundet sykdom, og hver datter har en 50% sjanse for å bli variabelt påvirket.
i autosomal recessiv alport syndrom er sykdommen tilstede hos søsken; begge foreldrene er heterozygote for mutasjonen og har TBMN. Hvert barn i familien har en 25% sjanse for å ha alvorlig Alport syndrom på grunn av en homozygot mutasjon, en 50% sjanse for å være heterozygot MED TBMN, og en 25% sjanse for å ha 2 normale alleler.
alle familiemedlemmer til pasienter med Diagnose Av alport syndrom bør oppfordres til å gjennomgå evaluering for å identifisere ytterligere berørte fag og «bærere», med sikte på å starte tidlig behandling og rådgivning.
Kostholdsrådgivning er indisert for pasienter med tung proteinuri eller med nedsatt nyrefunksjon, tilsvarende pasienter med nyresykdom generelt. Yrkesrettet rådgivning og opplæring er viktig for alle ungdommer og unge voksne med progressiv sykdom. Tidlig henvisning til et nyretransplantasjonssenter for preemptiv nyretransplantasjon og passende donorvalg er obligatorisk for å oppnå optimale resultater.
finnes det retningslinjer for klinisk praksis for å informere beslutningstaking?
Kliniske praksisanbefalinger ble utstedt online I Mars 2012 Av Alport Syndrome Research Collaborative (publisert I Pediatrisk Nefrologi 28:5-11, 2013; DOI 10.1007 / s00467-012-2138-4). Forfatterne anbefaler å behandle alle pasienter med åpen proteinuri (> 300 mg/dag) med angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEI) uavhengig av blodtrykksnivå, og vurderer behandling for personer med alvorlige mutasjoner enda tidligere, dvs. fra diagnosetidspunktet uavhengig av albuminuri. De oppfordrer også utøvere til å rapportere avidentifiserte data om behandlinger og utfall Til Alport Syndrome Registry.Mer omfattende retningslinjer for diagnostisk testing, genetisk rådgivning, overvåking av pasienter og familiemedlemmer, behandling MED ACEI eller angiotensinreseptorblokkere (ARB), nyretransplantasjon og nyredonasjon (fra bærere) ble publisert av et internasjonalt ekspertpanel i Journal of American Society of Nephrology 24: 364-375; 2013. I denne spesielle artikkelen diskuterer forfatterne 18 spesifikke anbefalinger, inkludert bruk av genetisk testing når det er mulig som gullstandard for diagnostisering av sykdommen, evaluering og nefrologisk overvåking av alle pasienter og bærere fra diagnosetidspunktet, behandling av menn med X-bundet sykdom og alle pasienter med autosomal recessiv sykdom med ACEI så snart åpen proteinuri oppdages og muligens i mikroalbuminuristadiet, og behandling av heterozygote kvinner med X-bundet sykdom med ACEI hvis de har proteinuri eller hypertensjon. Forfatterne advarer også mot nyredonasjon av heterozygote individer på grunn av egen risiko for nyrefunksjonstap. Hvis en heterozygot person etter grundig evaluering og rådgivning bestemmer seg for å donere en nyre, bør både donor og mottaker behandles MED ACEI eller ARB fra operasjonstidspunktet.University of Minnesota opprettholder Et Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), som rekrutterer opptil 1000 deltakere i alle aldre med en familie og individuell historie med bekreftet Alport syndrom og normal nyrefunksjon .ClinicalTrials.gov identifikator: NCT00481130, oppdatert i januar 2017). Målet med dette registeret er å gjennomføre naturhistoriske studier og terapeutiske studier hos barn og ungdom med Alport syndrom. Kontakt: Kristi Rosenthal, telefon 612-626-6135, e-post: [email protected]. Hovedforsker Er Dr. Clifford Kashtan ved University Of Minnesota, Institutt for Pediatri. Underetterforsker Er Dr. Michelle Rheault.
en annen observasjonsstudie, sponset av Regulus Therapeutics Inc. rekrutterer for tiden på flere sentre I USA, Canada, Australia, Frankrike, Tyskland og STORBRITANNIA (ClinicalTrials.gov NCT02136862, oppdatert Mai 2017). Målet er å karakterisere graden av nedsatt nyrefunksjon hos pasienter med bekreftet alport syndrom alder 12 år eller eldre med baseline eGFR 45-90 ml / min./ 1,73 m2. Kontakt e-post er [email protected].
European Alport Therapy Registry er en observasjonsstudie av for tiden brukte medisiner (ACE-hemmer, AT1-hemmer, statin, spironolakton, parikalcitol) rekruttere personer i alle aldre med påvist Alport syndrom samt bærere av heterozygote X-koblede eller autosomale recessive mutasjoner (ClinicalTrials.gov NCT02378805, oppdatert oktober 2016). Hovedforsker Er Dr. Oliver Gross ved Universitetet I Goettingen, Tyskland. Kontakt epost: [email protected]; telefon + 49-551-39 ext 6331.KARDINALSTUDIEN ER en intervensjonell randomisert fase 2/3 studie som undersøker effekt og sikkerhet av Bardoxolon hos pasienter med Alport syndrom. ClinicalTrials.gov NCT03019185, oppdatert Mai 2017). Sponset Av Reata Pharmaceuticals Inc., denne studien rekrutterer på flere steder i USA så vel som internasjonalt opp til 210 pasienter alder 12-60 år med påvist Alport syndrom, eGFR 30-90 ml / min / 1.73 m2 og urin albumin til kreatinin ratio < 3500 mg/g . Den randomiserte behandlingen vil være i 48 uker og sikkerheten vil bli vurdert gjennom 100 uker. Kontakt: Hanh Nguyen, telefon 469-442-4754; e-post [email protected].
andre kliniske studier finnes på ClinicalTrials.gov en offentlig tilgjengelig database levert av US National Institutes Of Health.
Andre hensyn
ICD-10 Diagnosekoden for alport syndrom er. Q87.81. Kodene for kronisk nyresykdom stadier1 til 5 Er N18. 1 Til N18.5. Koden for nyresykdom i sluttstadiet Er N18. 6.