Germline BAP1-mutasjon og BAP1-inaktiverte melanocytiske tumorer

HVA ER BRCA1-assosiert protein-1?

BRCA1-associated protein-1 (BAP1) er et nukleært protein kodet av BAP1 tumor-suppressorgenet som ligger på kromosom 3 (locus 3p21.1). BAP1-proteinet virker som et deubiquitinerende enzym-fjerner ubiquitin, en regulator for nedbrytning av proteiner-og er involvert i mange viktige cellulære funksjoner, inkludert:

• DNA repair
• Deubiquitination av histoner (proteiner som ‘pakke’ DNA i kromosomer)
• Kromatin remodelling (prosessen som åpner opp spoler AV DNA for å tillate genuttrykk)
• Transkripsjon (prosessen som kopierer DNA TIL RNA for å lage proteiner)
• Celle-syklus regulering.

For mer informasjon om gener assosiert med melanom, se DermNet sider På Gener og melanom, Genetikk av melanom, Og Genetisk testing for melanom.

hvem får GERMLINE BAP1-mutasjonen?

forekomsten av germline BAP1 mutasjoner i den generelle befolkningen er ikke kjent. Minst 215 berørte personer fra 87 familier har blitt rapportert i litteraturen til dags dato (per September 2018) .

hva forårsaker germline BAP1 mutasjon?

Germline BAP1-mutasjoner er arvet i et autosomalt dominant mønster, noe som betyr at bare en forelder må bære det muterte genet for at barnet skal arve tilstanden. Hver somatisk celle av de berørte avkomene bærer en mutant BAP1 allel og en normal villtype allel. En ytterligere somatisk mutasjon må tilegnes i villtype allelet for at cellen skal miste BAP1 tumorsuppressorfunksjon.

den eksakte genotype–fenotype korrelasjonen mellom plassering og type mutasjon og kreftrisiko er ikke kjent . Noen mekanismer for mutagenese er rapportert, hvorav de fleste resulterer i et avkortet protein .

Ikke alle mutasjoner er skadelige for proteinfunksjonen. SIGNIFIKANTE BAP1-mutasjoner er de som påvirker enten nukleær lokaliseringssekvensen, noe som resulterer i retensjon av proteinet i cytoplasma, eller det ubiquitin-karboksy-terminale hydrolasekatalytiske domenet, som påvirker deubiquitinerende aktivitet .

Hvilke forhold er forbundet med germline BAP1-mutasjonen?

i 2011 ble det foreslått et arvelig kreftpositionssyndrom i forbindelse med germline BAP1-mutasjonen . Bærere av mutasjonen har en høy frekvens på fire hoved maligniteter; disse er:

• Malignt mesotheliom (pleural og peritoneal)
• Uveal (okulært) melanom
• Kutant melanom
• Nyrecellekarsinom.

Et bredt spekter av andre svulster er rapportert i forbindelse med mutasjonen, inkludert en høyere forekomst av:

• Basalcellekarsinom
• Kolangiokarsinom
• Meningiom
• Nevroendokrine svulster
• Kreft I Skjoldbruskkjertelen.

selv om det har ET BRCA1 proteinbindingssted, er mutasjoner i BAP1-genet ikke vanlige i BRCA1-assosiert brystkreft. Videre studier er nødvendig for bekreftelse.

livstidsrisikoen for å utvikle kreft hos de med en skadelig germline-mutasjon er ikke kjent. Store befolkningsstudier er nødvendig for å estimere den sanne forekomsten av kreft hos de med mutasjonen. I de 215 rapporterte tilfellene har 60 individer (28%) utviklet uveal melanom, 48 mesotheliomer (22%), 38 (18%) kutant melanom og 20 (9%) nyrecellekarsinom . Imidlertid utgjør germline BAP1 mutasjoner bare en liten andel av disse kreftene totalt; omtrent 1,6% til 4% av uveal melanomer, 1-2% av malignt mesotheliom, 0.01% til 0,63% av kutant melanom, og 1,2% av nyrecellekarsinomer.

Kreft hos BAP1-mutasjonsbærere er rapportert i en yngre median alder av debut og har en varierende prognostisk betydning sammenlignet med den generelle populasjonen (tabell 1). BÅDE SOMATISK OG germline BAP1 tap er assosiert med en mer aggressiv fenotype i uveal melanom og nyrecellekarsinom, muligens kortere sykdomsfri overlevelse og melanomspesifikk overlevelse i kutant melanom, men en bedre total overlevelse i mesothelioma .

Tabell 1: Germline BAP1 mutasjonsassosierte tumorer

Kreft type	median alder for debut i germline BAP1 mutant (område)	Median alder for debut (generell populasjon)	Frekvens (%) i en kohort av 215 germline BAP1 mutasjonspositive pasienter	Prognose For germline BAP1 assosierte svulster
uveal melanom	51 (16-72)	62	28	verre
		53 (34-85)	74	22	bedre
kutant melanom	45 (21 eller 25-72)	58	18	Muligens verre
Nyrecellekarsinom	47 (36-72)	64	9	Verre

hva er en bap1-inaktivert melanocytisk tumor?

DEN BAP1-inaktiverte melanocytiske svulsten er en sjelden type melanocytisk naevus og er en av de tidligste og vanligste kliniske manifestasjonene av germline BAP1-mutasjonen. Svulsten kjennetegnes ved tap AV BAP1-uttrykk på immunoperoksidasefarging; Dette ble først beskrevet Av Thomas Wiesner i 2011 . BAP1-inaktiverte melanocytiske svulster forekommer hos omtrent 67-75% av GERMLINE BAP1 bærere, typisk etter det andre tiåret av livet . Disse svulstene ble opprinnelig histologisk klassifisert som atypiske Spitz-tumorer på grunn av de overlappende trekkene Mellom Spitz naevi og spitzoid melanom, men PÅ molekylært nivå er BAP1-tap og BRAF-mutasjon ikke sett hos de fleste atypiske Spitz-tumorer.

I Verdens Helseorganisasjons who-klassifisering av hudtumorer I 2018, BAP1-inaktivert (4. Utg., 2018), klassifiseres DE BAP1-inaktiverte melanocytiske svulstene SOM BAP1-inaktivert naevus og BAP1-inaktivert melanocytom (hvis det foreligger atypiske trekk) .Andre navn inkluderer BAP-oma, Wiesner naevus, melanocytisk BAP1-mutant atypisk intradermal tumor og naevoid melanomlignende melanocytisk proliferasjon.

BAP1 – inaktiverte melanocytiske tumorer kan være sporadiske hos individer uten BAP1 mutasjon eller GERMLINE BAP1 familiær syndrom .

hva er de kliniske egenskapene TIL BAP1-inaktivert melanocytisk tumor?

BAP1-inaktiverte melanocytiske svulster opptrer fra andre til tredje tiår av livet. De er omskrevet rosa, oransje, tan eller hud-farget papler, med en gjennomsnittlig størrelse på 5 mm. andre funksjoner inkluderer:

• en kuppel form eller pedunculated morfologi
• en klinisk likhet med dermal naevi
• Fem til 50 lesjoner per individ
• et typisk sted på hodebunnen og stammen.

BAP1-inaktivert melanocytisk tumor

Hva er de dermoskopiske egenskapene til BAP1-inaktivert melanocytisk tumor?

dermoskopien av DEN BAP1-inaktiverte melanocytiske svulsten er ikke godt beskrevet(kun kasusrapporter).

• det kan være et sentralt rosa, strukturløst område, med varierende fordeling av perifere pigmenterte globuler.
• det kan være polymorf fartøy sentralt .
• noen lesjoner har et sentralt asymmetrisk multikomponentmønster med et perifert retikulært kulemønster, som kan reflektere den tilstøtende felles naevus-komponenten hvorfra svulsten kan utvikle seg .
• Andre lesjoner har et strukturløst, hvitt sentralt område med uregelmessige brungrå prikker eller flekker og perifere uregelmessige, lineære kar .

Dermoskopi AV BAP1-inaktivert melanocytisk tumor

hva er de histologiske egenskapene til BAP1-inaktivert melanocytisk tumor?

EN BAP1-inaktivert melanocytisk tumor er hovedsakelig basert i dermis (figur a), men den kan kombineres med et mindre tilstøtende veikryss som har mer vanlige naevoide celler (som representerer en felles naevus-komponent).BAP1 – inaktiverte melanocytiske tumorer består hovedsakelig av store epitelioide (eller spitzoid) melanocytter med innholdsrik eosinofil cytoplasma og store vesikulære kjerner (figur b, som også viser omkringliggende mindre vanlige melanocytter, og figur c).Spitzoidfunksjoner inkluderer markert cytologisk atypi med nukleær pleomorfisme, hyperkromatisme og dominerende nukleoler — men disse svulstene mangler Kamino-legemer og spindelformede melanocytter, som vanligvis ses i Spitz naevi .

for å reflektere spekteret av atypi demonstrert AV BAP1-inaktiverte kutane svulster, klassifiserer WHO-terminologien de med godartede utseende naevoide celler og minimal atypi som BAP1-inaktiverte naevi, og de med svært atypiske store epithelioide celler og merket pleomorfisme som BAP1 melanocytomer .

det er lav mitotisk aktivitet, og tumorinfiltrerende lymfocytter er ofte til stede.

EN BAP1-inaktivert melanocytisk tumor er BAP1 negativ (biallelisk tap) og har melanocytter. Merk at DET er tap AV BAP1-uttrykk på immunhistokjemi (IHC) av større epitelioide melanocytter, mens vanlige melanocytter beholder BAP1-uttrykk (figur d).

Figur 1. Histopatologi AV BAP1-inaktivert melanocytisk tumor

BAP1-mangelfull lesjon. Mann 14, tilbake med en pedunculated lesjon. Bilder levert Av Professor Richard Scolyer.

Hva er det ondartede potensialet til DEN BAP1-inaktiverte melanocytiske svulsten?

det er svært lite kjent om DEN naturlige historien TIL BAP1-inaktivert melanocytisk tumor eller fenotypiske eller histologiske trekk ved primært kutant melanom i denne kohorten. Til tross for høye lesjonstall hos pasienter med BAP1-inaktiverte melanocytiske tumorer, er det en lav forekomst av kutant melanom . BIALLELISK BAP1-tap og BRAF-mutasjon er ikke tilstrekkelig for utvikling av melanom . Det har vært noen rapporter om transformasjonen AV EN BAP1-inaktivert melanocytisk tumor til melanom . Avhengig av graden av atypi, kan lesjoner klassifiseres som å ha usikkert malignt potensial. De har vanligvis en lat kurs .

hvordan håndteres EN BAP1-inaktivert melanocytisk tumor?

det finnes ingen normative retningslinjer for behandling AV BAP1-inaktivert melanocytisk tumor. Enhver IDENTIFISERT BAP1-inaktivert melanocytisk tumor bør følges nøye med sekvensiell digital dermoskopisk avbildning og utskåret dersom en endring oppstår. Hvis de blir skåret ut, er komplett excision med histologisk klare marginer obligatorisk. Det bør vurderes å diskutere lesjoner med usikkert malignt potensial på et tverrfaglig møte i melanom.

hvem bør vurderes for genetisk screening?

Indikasjoner for genetisk testing inkluderer en sterk personlig eller familie historie av de fire viktigste maligniteter, kombinert med flere melanocytic naevi ligner BAP1-inaktiverte melanocytic svulster eller atypiske epitelioid svulster med spitzoid funksjoner på patologi .

Pasienter bør henvises til genetisk veiledning før beslutningen om å teste for den genetiske mutasjonen. Når det henvises til testing, bør klinikeren huske på at det for tiden ikke er noen formaliserte kreftovervåkingsplaner for pasienter diagnostisert som positive for germline BAP1-mutasjonen.

hvordan diagnostiseres GERMLINE BAP1-mutasjonen?

Testing for mutasjonen innebærer direkte (Sanger) sekvensering av BLOD ELLER spytt DNA og direkte sekvensering av tumorvev. BAP1-inaktivert melanocytisk tumorvev eller annet tumorvev kan screenes for tap AV BAP1 nukleær farging PÅ IHC, da det er svært følsomt og spesifikt . Det er imidlertid fare for falske negativer. Tapet av TO BAP1 alleler er nødvendig for testen for å vise en fullstendig mangel PÅ BAP1 uttrykk. Melanocytic naevi i germline BAP1-mutant individer kan ikke VÆRE BAP1 mangelfull PÅ IHC flekker som de beholder en vill-type allel. Celler med mono-allelisk inaktivering vil ha kjernefarging, men kan også vise cytoplasmatisk farging for BAP1 hvis nukleær lokaliseringssekvensen påvirkes . Valget av en naevus som ser ut som EN BAP1-inaktivert melanocytisk tumor eller en positiv intern kontroll kan redusere denne risikoen.

Merk at BAP1-mangelfull naevi kan være tilstede hos individer uten germline mutasjon (på grunn av en somatisk årsak med to treff begrenset til tumorvev). Formell genetisk testing er alltid nødvendig for å diagnostisere germline mutasjon.

Hva er ledelsen for germline BAP1-positiv pasient?

det finnes ingen formelle eller evidensbaserte retningslinjer for kreftovervåkning for pasienter med germline BAP1-mutasjonen. Foreløpig foreslåtte overvåkingsanbefalinger inkluderer screening for uveal melanom, kutant melanom, nyrecellekarsinom og mesotheliom .

Uveal melanom

en årlig gjennomgang med en øyelege som spesialiserer seg på uveal melanom anbefales, fra og med 16 år (en yngre alder kan vurderes hvis et familiemedlem har blitt diagnostisert med tidlig uveal melanom). Noen foreslår å starte screening ved 11 år, som er fem år yngre enn den tidligste rapporterte BAP1-assosiert uveal melanom . Seks måneders oftalmisk screening anbefales fra 30 år. Undersøkelsen bør bestå av indirekte ophthalmoscopy med en godt utvidet elev, wide-field fundus fotografering og okulær ultralyd.

kutant melanom

en to ganger årlig full-hud undersøkelse bør foretas av en hudlege som spesialiserer seg på melanom, som involverer en systematisk gjennomgang av total body photography fra 18 år gammel. Sekvensiell digital dermoskopisk undersøkelse eller fjerning av lett irregulær naevus eller BAP1-inaktivert melanocytisk tumorlignende lesjon anbefales. Solbeskyttelse bør også vektlegges.

Nyrecellekarsinom og mesotheliom

Årlig screening bør begynne mellom 30 og 55 år med en abdominal og respiratorisk klinisk undersøkelse som ser etter bukmasser, distensjon, ascites eller tegn på pleural effusjon.

• pasienten kan ha mulighet for undersøkelse av symptomer eller asymptomatisk bildeovervåkning hvert annet år. Imaging innebærer ultralyd av brystet og nyrene og vurdering av magnetisk resonans imaging (MRI) for å undersøke pleural eller peritoneal sykdom.
• etter 55 år bør du vurdere å legge til abdomen / bryst computertomografi (CT) med kontrast hvert annet år som et alternativ TIL MR.
• Vurder å følge protokollen etablert for von Hippel-Lindau sykdom, som innebærer årlig abdominal / renal ultralyd og CT eller MR hvert annet år .
• Røyking og eksponering for asbest må unngås.

hva er fremtidige behandlingsalternativer for avanserte BAP1 – relaterte kreftformer?

den terapeutiske fordelen av narkotika rettet mot ulike deler AV BAP1-banen er under utredning for BAP1-mutant kreft. Det er For Tiden Fase II OG III kliniske studier av histondeacetylase (HDACi) – hemmeren vorinostat og forsterkeren av zeste homolog 2 (EZH2) – hemmere (f.eks. tazemetosat) for pasienter med avansert pleural mesotheliom og metastatisk uveal melanom. TAP AV BAP1 fører til unormal ubiquitination av histon H2A og overuttrykk AV EZH2, som HENHOLDSVIS HDAC og EZH2 kan motvirke .

Takk

vi vil gjerne takke klinisk genetiker Dr Annabel Goodwin, A / Prof R Max Conway, Og Dr Rony Kapoor for deres diskusjon om kreftforekomst og overvåking problemer i denne kohorten, og medforfatterskap på siste BAP1 overvåking forslag .