Hepatiske sinusoider ved leverskade, inflammasjon og fibrose: ny patofysiologisk innsikt

mens inflammasjon som fører til leverfibrose har blitt studert i detalj, kan andre prosesser enn de kjente kanoniske inflammatoriske veiene bidra til leverfibrogenese, slik som intrasinusoidal trombose i patogenesen av kongestiv hepatopati. Videre har nyere studier avslørt nye veier for intercellulær kommunikasjon utover begrepet kjemokiner og vekstfaktorer som celleavledede ekstracellulære vesikler, som i tillegg kan knytte skade på betennelse i alkoholisk hepatitt.

rolle av hepatiske sinusoider i patogenesen av kongestiv hepatopati

Kronisk levertetthet kjent som kongestiv hepatopati fører til hepatisk fibrose og forekommer hovedsakelig ved høyresidig hjertesvikt . Andre mulige årsaker til nedsatt lever venøs utstrømning Er budd-Chiari syndrom eller langsiktig overlevelse etter vellykket Fontan kirurgi . I sistnevnte, redusert hjerteindeks sammen med økt høyre atrialt trykk (kalt sentral venøs hypertensjon), som skyldes direkte vedlegg av høyre atrium til lungearterien, fører til leverskade og fibrose . Av notatet viser en tredjedel av disse pasientene hepatomegali og unormale leverfunksjonstester . Etter 11,5 år, mer enn en fjerdedel tilstede med levercirrhose . Imidlertid forblir de fleste pasienter med kronisk leverbelastning asymptomatisk og utvikler nedsatt leverfunksjon sent i sykdomsforløpet . Laboratoriefunn er hovedsakelig forhøyede parametere for kolestase . Selv om kongestiv hepatopati har blitt anerkjent i årevis og har økt jevnt på grunn av høy forekomst av kronisk hjertesvikt og forbedret overlevelse av pasienter med komplekse medfødte hjertefeil etter operasjon, er lite kjent om patogenesen. Hypoteser ble generert fra retrospektive ex-vivo humane leverprøver, som viste variabel fordeling av parenkymfibrose korrelert med fibrøs utslettelse av lever-og portalvener . Det generelt aksepterte begrepet parenkymal utryddelse betraktet kongestiv fibrose som et svar på hypoksi, trykk og hepatocellulær nekrose . Dette konseptet ble utvidet av intrahepatisk venøs trombose de siste årene. Grad av trombose ble antatt å utløse grad av nekrose og påfølgende fibrogenese . Av særlig interesse synes ikke fibrose i kongestiv hepatopati å være et resultat av betennelse, da det ikke er funnet inflammatoriske infiltrater i leverprøver fra pasienter som har gjennomgått Fontan-prosedyren . Hittil har disse konseptene ikke blitt testet eksperimentelt på grunn av ikke-eksistensen av en tilstrekkelig dyremodell. Likevel har bevis for trombosens rolle i leverfibrogenese økt de siste årene. Mens besittelse Av Faktor V Leiden-mutasjoner har vist seg å være en risikofaktor for rask fibroseprogresjon i HCV, forhindret lavmolekylær heparin og warfarin leverfibrogenese forårsaket av karbontetraklorid hos rotter . Videre har påvirkning Av Faktor v leiden polymorfisme på fibroseprogresjon blitt bekreftet eksperimentelt .

Simonetto et al. nå har utviklet en murine modell hvor de kirurgisk generert hepatisk venøs utstrømning obstruksjon ved delvis ligating suprahepatic abdominal inferior vena cava (pIVCL) for å redusere dens diameter med 70 % . Histologiske endringer med centrilobulær nekrose, vaskulær ekstravasasjon og sinusformet dilatasjon samt immunostatering for α-SMA og kollagen (med en centrilobulær og perisinusoidal distribusjon) var i samsvar med de ved human leverstopp. Videre var det ingen tegn på betennelse involvert i kongestiv fibrogenese, mens signifikant betennelse med hensyn til histologi og ekspresjon av proinflammatoriske cytokiner ble observert i murine cirrhotiske modeller med gallekanalligasjon. Med denne modellen, Simonetto et al. kunne vise at både fibrin og mekanisk vaskulær stamme stimulerte fibronektinfibrilmontering ved HSC og bekreftet trombins rolle i hsc-aktivering. Merk at en 6-ukers kur med oral warfarin ikke bare reduserte milt-og levermasse, det reduserte også intrahepatisk fibrin, α-SMA (som markør FOR hsc-aktivering) og til slutt fibrose, som ytterligere støttet rollen som intrahepatisk trombose i fibrogenese . Disse funnene utvider konseptet av hepatiske sinusoider i tidlige stadier av leverfibrose. Videre muliggjør utvikling av denne murine modellen for kongestiv hepatopati eksperimentelle undersøkelser som primært fokuserer på rollen som intrasinusoidal trombose og dilatasjon, samt antikoagulasjon med tradisjonelle og nyere orale antikoagulantia som et potensielt terapeutisk alternativ i leverfibrogenese.

Eksosomsignalering som en ny form for SEC/HSC crosstalk

Eksosomer og deres rolle for fysiologisk sekresjon av proteiner som eliminering av transferrinreseptorer av retikulocytter har blitt identifisert for mer enn to tiår siden . Men de siste årene har eksosomer blitt stadig mer anerkjent som en ny måte for intercellulær kommunikasjon ved å fremme protein – og lipidutveksling mellom eksosomproducerende celler og målceller . Eksosomer er ekstracellulære membranlukkede vesikler, produsert i multivesikulære legemer (MVB) og frigjort i det ekstracellulære rommet eller i biologiske væsker ved fusjon AV MVB med plasmamembranen . De er preget av følgende kriterier: diameter på 40-100 nm, tetthet på 1,13 – 1,19 g/mL, kopp-eller deflatert fotballformet morfologi og et sediment ved 100.000 ×g . DE inneholder vanlige markørproteiner som tetraspaniner (F. EKS. CD 9, CD 10 eller CD 26), endosomassosierte proteiner (Alix, TSG101), cytoplasmatiske varmesjokkproteiner, og—viktigst for celle–celleinteraksjon—celletypespesifikke proteiner og nukleinsyrer . Mer enn 40 000 proteiner, 7500 RNA og 1100 lipidmolekyler er identifisert fra mer enn 286 eksosomale studier . Eksosomsignal synes å fremmes ved interaksjon via ukjente reseptorer på målceller som induserer nedstrøms signalering eller via direkte fusjon av den eksosomale membranen med målcellemembranen som leverer innholdet i cellen . Ulike celler i forskjellige organer og vev har blitt identifisert som eksosomproduserende eller målceller . I leveren er det leverepitel (hepatocytter, kolangiocytter), naturlige killer T-celler, HSC og SEC . Av interesse har leverceller vist seg å være mål selv for eksosomer som stammer fra andre organer som tarmen . Den nåværende kunnskapen om eksosomers rolle i leversykdommer har blitt diskutert tidligere Av Masyuk et al. , who vurderte involvering av eksosomer i HCC, HCV og leverbetennelse, og deres potensielle rolle som tidlige diagnostiske og prognostiske markører fra urinen eller blodet. Her, vi markere rollen exosome signalering I HSC-SEC crosstalk. Hedgehog ligander er kjent for å aktivere nedstrøms veier i endotelceller gjennom eksosomer under embryogenese . I en nylig studie, Witek et al. viste at disse pinnsvin ligander spille en viktig rolle I HSC-SEC crosstalk og angiogenese via exosome-beriket mikropartikler. PDGF-behandlede HSC og kolangiocytter frigjør eksosomer med pinnsvinligander, noe som induserer pinnsvinavhengige endringer I SEC med oppregulering av flere gener som fører til en angiogen fenotype. Av notatet økte gallekanalligasjon hos mus frigivelsen av slike eksosomer, og støttet ytterligere bevis for en nøkkelrolle av ekstracellulære vesikler i leverfibrogenese . MENS HSC kommunisere MED SEC via eksosomer, det samme synes å være sant vice versa. Wang et al. publisert en studie som viser AT sec-avledede eksosomer som inneholder SK1 regulerer hsc-signalering og migrasjon gjennom Fibronektin-integrinavhengig eksosomadherence og dynamin-2-avhengig eksosominternalisering. MER DETALJERT HAR SK1 vist seg å være et sec-avledet eksosomprotein aktivert AV FGF-2, som har vært kjent for å være viktig ved frigjøring av eksosomer i leverfibrose. Eksosomer overuttrykke SK1 inneholdt MER S1P, EN HSC kjemotaktisk faktor, og førte TIL hsc migrasjon via AKT aktivering i målcellen. Adhesjon og endocytose er vist å være mediert gjennom henholdsvis fibronektin (på eksosomer) –integrin (på HSC) interaksjon og dynamin-2 . Dermed Wang et al. ikke bare fremhevet den potensielle rollen som eksosomer i HSC-SEC crosstalk og leverfibrogenese, de la også viktig kunnskap om hvordan disse vesiklene kan samhandle med målcellene. Som konklusjon er eksosomer, som har blitt studert i årevis, ansett som et nytt middel TIL sec-HSC crosstalk i patofysiologien av leverfibrose og presenterer derfor potensielle mål for fremtidige terapier (Fig. 2).

Fra skade på betennelse i alkoholisk hepatitt

Alkoholisk hepatitt (AH) som en alvorlig form for alkoholisk leversykdom (ALD) med høy dødelighet på grunn av lever-eller nyresvikt, bakteriell infeksjon eller portal hypertensjon kan forekomme på ethvert stadium AV ALD . SELV OM ALD og AH bidrar betydelig til leverrelatert sykelighet og dødelighet, forblir patomekanismer fortsatt unnvikende . Likevel eksisterer flere konsepter for etanol-indusert leverskade: mens etanol har en direkte effekt på hepatocytter som resulterer i apoptose gjennom generering av acetaldehyd (VIA ADH) og ros-akkumulering (via økt metabolisme AV CYP2E1), kan det også virke gjennom indirekte mekanismer. Overdreven alkoholforbruk forstyrrer tarmepitelbarrieren og fører til endring av tarmfloraen. Økt tarmpermeabilitet og dysbiose resulterer i høyere nivåer AV lps-binding til TLR-4-reseptorer på leverceller (SOM HSC, SEC og hepatocytter) som deretter induserer leverskade og betennelse som beskrevet ovenfor. Selv om nøytrofil infiltrasjon er den dominerende histologiske egenskapen ved AH og resultater fra hepatocyttdegenerasjon, er det økende bevis for rollen til leverbeboende makrofager kalt Kupffer-celler, som aktiveres I AH ved både hepatocyttskade og lps-signalveien . Kupffer celle betennelse respons paralleller omfanget av skade og fibrose . Her vurderer vi to nye patomekanismer involvert i intercellulær kommunikasjon som fører TIL AH: mikrovesikler og høy dødelighet-gruppe boks 1 (HMGB1). Mens eksosomer stammer fra MVB og frigjøres ved plasmamembranen ved fusjon av eksosom og MVB membraner, kaster mikrovesikler (MV) direkte fra plasmamembranen . De har en størrelse på 0,1–1 µ, inneholder cellulære forbindelser som lipider, proteiner, RNA og mikrorna, og fungerer som en vektor mellom MV-produserende celler og deres målceller . MV blir stadig mer anerkjent som et middel til intercellulær kommunikasjon. I tillegg har mange studier avdekket sin rolle i leversykdommer med økte MV-nivåer, MV-dannelse og redusert MV-clearance . MENS MV ser ut til å bidra til kommunikasjonen mellom tumorceller og mellom tumorceller og deres miljø, synes de å ha en dobbel funksjon i fibrose: på den ene siden fremmer de fibrinolyse ved å øke uttrykket AV MMP, på den andre siden fremmer de fibrose ved økt angiogenese . I en meget nylig studie HAR MV nå blitt identifisert som en viktig patomekanisme i tidlig etanolinducert skade og som en ny form for krysstalk mellom hepatocytter og leverbeboende makrofager. Verma et al. kan vise at etanol resulterer i frigjøring AV MV fra hepatocytter via aktivering av det pro-apoptotiske proteinet caspase 3. DISSE MV-ENE har videre vist seg å stimulere makrofagaktivering AV CD40-ligand-et medlem AV tnf-familien-og å indusere inflammatoriske cytokiner som fører til leverbetennelse .

Aktivering AV TLR – 4 nedstrømssignalering som fører til steril betennelse fremmes av endogene celleprodukter som de såkalte fareassosierte molekylære mønstrene (DAMPs) . HGMB1 er et protein frigjort fra kjernen av skadede celler, som virker som EN AKTIVATOR AV TLR-4 (SOM Lps eller DAMPs) med en rolle i iskemisk leverskade og viral hepatitt . I en nylig studie, Seo et al. VAR i stand til å vise AT HMGB1 translokerer fra kjernen av etanol-skadede hepatocytter, noe som resulterer i høyere intracellulære nivåer og til slutt fører til økt migrasjon AV HSC og SEC . Dermed knytter de direkte det første treffet av etanol-indusert leverskade til de to nøkkelaktørene i de tidlige trinnene av leverfibrogenese. Av notatet kan rekruttering av BÅDE HSC og SEC blokkeres av HENHOLDSVIS HMGB1-antistoffet og siRNA, som fremmer nye ideer for fremtidige terapier.