Trastuzumab Er det prototypiske biologiske stoffet. Det er et humanisert monoklonalt antistoff som er rettet Mot ErbB2, bindende til sitt ekstracellulære domene IV, og har revolusjonert erbb2+ brystkreftprotokoller siden introduksjonen i 1998. DET kan også forårsake CTX som spenner fra asymptomatisk reduksjon I LV ejeksjonsfraksjon (LVEF) til kongestiv HF.1,10,54 de fleste pasienter med liten eller ingen risikofaktorer kan tolerere trastuzumab i lange perioder. Gitt betydningen av dette stoffet i erbb2+ brystkreft, Har Hjertesikkerhetsstudien hos Pasienter MED HER2 + Brystkreft (SAFE-HEaRt study) blitt designet for å evaluere om ANTI-HER2-terapier kan gis til kvinner med mildt redusert hjertefunksjon og optimalisert hjertebehandling og overvåking.55
MEKANISMENE for CTX indusert Av erbb2-blokkere er ikke fullstendig klarlagt (Figur 2). I hjertet induserer neuregulin, utskilt fra endotelceller, ved binding Til erbb4 dimeriseringen Av ErbB4 og ErbB2, og aktiverer dermed beskyttende trofiske og pro-overlevelsesveier som respons på stress, som hypertensjon, hypertrofi eller Eksponering For Maur, og det har også vist seg at det kan modulere kardiomyocyttproliferasjon i pattedyrhjerter.9,12,56-60 inhiberingen av neuregulin-1 / Erbb2-aksen svekker myokardiet og gjør det sårbart for myokardskade. Timolati et al viste en rolle av neuregulin-1 i moduleringen av doksorubicin-indusert oksidativ skade, med en innvirkning på antioksidantenzymer som glutationreduktase, noe som tyder på at trastuzumab kan fungere som en modulator FOR MAURRELATERT toksisitet.23
interaksjonene mellom ANT og trastuzumab har blitt grundig studert. Samtidig administrering av trastuzumab med Maur hos personer med brystkreft, økt MYRTOKSISITET i tidlige studier og unngås nå.61-63 faktisk har det nå vist seg at anti-HER – 2-legemidler blokkerer beskyttelsesmekanismer I HER-2, og forverrer oksidativ skade forårsaket av Maur.12,64
ErbB2 knockout-mus utvikler dilatert kardiomyopati og viser en høyere forekomst av kardiomyocyttdød når de behandles med ANT.65 På den annen side, Belmonte et al. viste at overuttrykk Av ErbB2 i hjertet reduserte ROS-nivåer, økte aktiviteten til glutationperoxidase 1 og dens samaktiverende faktorer som c-Abl og Arg.66 den samme gruppen rapporterte en toveis kryssregulering mellom ErbB2 og beta-adrenerge signalveier.67 Interessant, pasienter behandlet med trastuzumab, Maur, Eller begge har vist seg å være utsatt for redusert risiko FOR LV dysfunksjon når samtidig administrert med betablokkere.68 Nyere data tyder på at betablokkere, som bisoprolol og metoprolol, ikke fullt ut kan forhindre trastuzumabindusert kardiomyopati, noe som viser at blokade av beta-1 alene ikke er tilstrekkelig til å beskytte hjertet.69,70 mens ikke-selektive betablokkere egentlig ikke viste seg å være gunstige i ANT-innstillingen, støtter disse kliniske og eksperimentelle funnene deres bruk i trastuzumab-innstillingen.67,71
anti-vaskulær Endotelial Vekstfaktor Narkotika
SOM vist ovenfor, ROS spille en sentral rolle i MEKANISMENE FOR CTX indusert Av Maur og Av erbb2 blokkere. AMPK, som kan ha en rolle I ANT-indusert kardiotoksisitet, synes å være målrettet også av tyrosinkinaseinhibitoren sunitinib. Faktisk er sunitinib primært kjent som en vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF) – hemmer, men det er også en multiple tyrosinkinasehemmer. Blant mange andre kinaser (> 30), kan det hemme ribosomal s6-kinase, aktivere den indre apoptotiske banen og AMPK (vanligvis aktivert av energisk stress), noe som bidrar til reduksjon av adenosintrifosfatnivåer.52,72,73 våre foreløpige funn viser At CK også kan modulere sunitinib-handlinger på kontraktile apparatet av kardiomyocytter ved å regulere oksidativt stress.74,75
I Tillegg ser det ut til at sunitinib kan forlenge åpningstiden for mitokondriell permeabilitetsovergangsporen, med påfølgende hevelse og deformasjon av mitokondriene i murine kardiomyocytter påvirket av trykkoverbelastning.76 Omvendt har studier vist at oksidativ fosforylering ikke er signifikant påvirket av sunitinib, og tyder på at CTX er mindre hyppig enn forventet.77
det har vist seg at sunitinib skader pericytes og kan påvirke den mikrovaskulære sirkulasjonen i hjertet, i stedet for å svekke cardiomyocyte funksjonalitet direkte, og en fersk papir har undersøkt sammenhengen mellom afterload og sunitinib-indusert CTX.78,79 Ved hjelp av en preklinisk modell av konstruerte kardiomyocytter (først murine og deretter menneskelige), Truitt et al. vist at sunitinib kan indusere kardiomyocyttdød, redusere hjertets kontraktile kraft og generere spontan slag ved kliniske doser. De fant også en sammenheng mellom en økning i etterbelastningen og CTX indusert av sunitinib. Ifølge disse funnene kan antihypertensive behandlinger brukes til å redusere effekten av sunitinib.79
Sorafenib Er en annen tyrosinkinasehemmer med signifikant CTX. Mesteparten av informasjonen vi har om CTX indusert av sunitinib og sorafenib kommer fra to metaanalyser, inkludert nesten 7000 pasienter som fikk sunitinib og 900 pasienter som fikk sorafenib. Dette viser at 4.1% av pasientene behandlet med sunitinib utviklet HF, mens 1% av pasientene behandlet med sorafenib hadde tegn på hjertesvikt.80,81 det er viktig å understreke at begge meta-analysene bare inkluderte retrospektive studier. Så langt er det få data avledet fra prospektive studier, selv Om Schmidinger et al. viste at tre av 14 pasienter som hadde en hjertehendelse og ble administrert med sorafenib, utviklet LV dysfunksjon vurdert ved signifikant reduksjon AV LVEF.82
Til tross for de nevnte studiene er den reelle forekomsten av CTX-indusert av sorafenib ennå ikke klar, og flere studier er nødvendig av denne grunn. Sorafenib kan hemme minst 15 forskjellige kinaser, SOM VEGFR, PDGFR, Raf-1 / B-Raf, FLT3 og c-Kit.52,83,84 i tillegg viste en 2018-studie at sorafenib har en iboende kardiotoksisk effekt på kardiomyocytter, noe som svekker kalsiumhomeostase.85
Immunterapi
i løpet av de siste årene har kreftimmunoterapier revolusjonert den kliniske styringen av et bredt spekter av solide og hematopoetiske maligniteter. Forkant av immunterapi er representert ved immun checkpoint inhibitorer (ICIs), hvis formål er å hemme molekyler som cytotoksisk-t-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4) og programmert celledød 1 (PD-1) OG dens ligand PD-L1. CTLA-4, uttrykt På T-celler, konkurrerer MED CD28 i bindende CD80 og / ELLER CD86, uttrykt på antigenpresenterende celler, modulerer amplituden Av t-celleaktivering og viser immunosuppressiv aktivitet.86-88 dette resulterer i immunsuppresjon med nedmodulering Av t-hjelpercelleaktivitet og forbedring av regulatoriske celler.
pd-1, uttrykt ved lave nivåer På T-celler, aktiverte naturlige dreperceller, B-celler, monocytter, umodne Langerhansceller og kardiomyocytter og dets ligand PD-L1, konstitutivt uttrykt ved lave nivåer på både profesjonelle og ikke-profesjonelle antigenpresenterende celler, så vel som på ikke-hematopoetiske celler, spiller en grunnleggende rolle i opprettholdelsen av perifer toleranse og forebygging av autoimmune sykdommer.89 Monoklonale antistoffer rettet MOT CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) og PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) blokkerer disse immunhemmende kontrollpunktene og gjenoppretter antitumorimmunresponsen, noe som fører til tumorcelledød gjennom frigjøring av cytolytiske molekyler, som tumornekrosefaktor-alfa, granzyme B og interferon-gamma (Figur 3).18 immunkontrollpunkter spiller imidlertid en sentral rolle i opprettholdelsen av selvtoleranse. Blokkering av disse veiene kan derfor føre til ubalanser i immunologisk toleranse som resulterer i immunrelaterte bivirkninger.90 disse bivirkningene er vanlige, men heldigvis er de i de fleste tilfeller reversible og ikke alvorlige. De omfatter for det meste hudmanifestasjoner som kløe, utslett og vitiligo hos 43-45% av pasientene, men også lever-og gastrointestinale hendelser som kan oppstå 6-7 uker etter behandlingsstart. Større bekymring er uttrykt på endokrinopatier, observert hos ca 6-8% av pasientene. De er de eneste immunrelaterte bivirkningene med høy risiko for irreversibel toksisitet og skyldes immuninfiltrasjon i enten skjoldbruskkjertelen eller hypofysen, og forårsaker henholdsvis tyreoiditt eller hypofysitt.91-93
Da ICIs ble introdusert som kreftbehandlinger, ble det lite oppmerksomhet til hjertebivirkninger. 3) og andre kardiovaskulære sykdommer (perikarditt, vaskulitt og av-blokker) ble rapportert av flere uavhengige grupper.19,94-97 2018-studien Av Mahmood et al. er betydelig større enn tidligere rapporter.98 forfatterne presenterer en retrospektiv, multisentergjennomgang av myokarditt hos 35 pasienter og viser at myokarditt presenteres tidlig, med en median presentasjon på mer enn 30 dager Etter Oppstart Av ICIs, og 81% presenteres innen 3 måneder etter behandlingsstart. Dette antyder betydningen av en overvåkingsprotokoll, spesielt i de første faser av behandlingen når den kan ha størst innvirkning. De samme forfatterne viste at serum troponin var unormalt i 94% av tilfellene, og fremhevet en mulig rolle i tidlig påvisning AV ICI CTX. I stedet kan måling AV EF være mindre nyttig for overvåking, FORDI EF med myokarditt var normalt i halvparten av tilfellene. Faktisk, en bevart EF i ikke betryggende I ICI myokarditt, i motsetning til andre typer myokarditt der en normal EF er tradisjonelt ansett relativt godartet og selvbegrensende.99
utviklingen av myokarditt hos pasienter behandlet Med ICIs har en solid biologisk base. I 2001, en banebrytende papir Av Nishimura et al. viste at mus mangelfull FOR CTLA – 4 og PD-1 akser presentert med autoimmun myokarditt og dilatert kardiomyopati, som viser at disse molekylene kan hindre autoimmunitet.100 videre kan fravær AV PD-L1, eller dets hemming, forverre overlevelsen fra myokarditt, noe som tyder på en rolle FOR PD-1 / PD-L1 og CTLA-4 i begrensning Av t–cellemediert autoimmun myokarditt. Interessant nok ble DET observert at PD-1 og PD-L1 økte i kardiomyocytter fra rotterhjerter som ble utsatt for iskemi-reperfusjon.100,101
Fremtidige Perspektiver
Cardio-oncology er et stadig voksende forskningsfelt. I denne artikkelen har vi bare diskutert studiene utført På Maur anti-HER2-legemidler og anti-VEGF-legemidler, men flere andre stoffer (alkyleringsmidler, antimetabolitter, proteasomhemmere, andre tyrosinkinasehemmere, antimikrotubulemidler) kan generere lv-dysfunksjon.17 et tett samarbeid mellom kardiologer og onkologer bygger seg raskt opp.102,103
Immunterapi er innført mer nylig, og i lys av det faktum at autoimmun myokarditt indusert Av ICIs har fulminant progresjon, inkludert immunologer i denne cardio-onkologiske samarbeid synes nødvendig for bedre styring AV ICI CTX.104 for øyeblikket, utover ICIs, blir nye monoklonale antistoffer rettet mot flere immunkontrollpunkter, og nye kreftbehandlinger, som konstruerte T-celler, kreftvaksiner og PI3K-hemmere, studert og utviklet.105-108 en grundig hjerte-immuno-onkologisk samarbeid virker grunnleggende, til vurdering av potensielle toksisitet av nåværende og nye legemidler, i klinisk så vel som i grunnforskning også med tanke på at disse stoffene er ofte kombinert, og dermed øke deres kardiotoksisk potensial.99,109
i tillegg peker nye data på et direkte forhold mellom kreft og hjertet. Faktisk deler kreft og HF felles mekanismer, risikofaktorer og komorbiditeter, mens flere studier har antydet at kreftkakeksi kan utløse hjertedysfunksjon, og at kardiovaskulær helse kan forutsi allårsaksdødelighet hos kreftpasienter.8,110 – 117 mer nylig har eksperimentelle studier ledet Av Rudolf De Boer elegant vist at HF stimulerer tumorvekst ved sirkulerende faktorer.118 Undersøkelse av mekanismer og veier som knytter HF til kreft er et nytt, men svært lovende forskningsfelt som tar sikte på å svare på spennende spørsmål om HF fremmer maligniteter.111