en verdenskjent kreftforsker leder Sandra Og Edward Meyer Cancer Center På Weill Cornell Medicine Og NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.
der jeg vokste opp I landlige West Virginia, var nesten alle familier bønder. Bare et par personer i familien min hadde gått på college. Min mor uteksaminert college i fire år mens oppdra fire barn mellom 12 og 4 år gammel. Min far gikk ikke på college, men leste hele encyklopedi i løpet Av Tiden Mamma var på college. Denne familien vekt på utdanning førte meg til å få En Ph. D. i kjemi, mine brødre Larry Og Lloyd å bli leger og min søster Linda å få en grad i sosiologi.
jeg visste at jeg ønsket å være en forsker tidlig. Jeg ble sterkt påvirket av min far, som var en strålende mann. Da jeg vokste opp, ville jeg spørre ham, » Hvorfor regner det?»Han ville gå i detalj om kjernekraft av vannkondensasjon, noe som forårsaket skyene, og hvorfor de ville frigjøre regn. Han hadde lært alt det, fordi han var I Kystvakten under Andre Verdenskrig. han tok kurs i vær prediksjon samt forutsi tidevann. Han visste hvorfor det var to tidevann om dagen i stedet for en og kunne forklare alt dette til en 6 år gammel gutt. Da jeg var 12, jeg kunne demontere og montere alle deler av en traktor eller bil og gjenopprette sin funksjon. Mine Julegaver var ting som mikroskoper eller kjemi kits eller ødelagte biler som trengte reparasjon.
jeg studerte kjemi og matematikk Ved West Virginia Wesleyan College, Og Min Ph. D. Fra Cornell University er i biofysisk kjemi. Etter å ha gjort postdoktorforskning ved Harvard, ble jeg tilbudt en stilling som assisterende professor Ved Harvard, hvor jeg lærte biokjemi og biofysisk kjemi. Jeg ble senere professor Ved Tufts University og flyttet deretter Til Harvard Medical School, hvor jeg var medlem av cellebiologiavdelingen og også en divisjonssjef Ved Beth Israel Deaconess Medical Center.da jeg startet mitt eget laboratorium på midten av 1970-tallet, jobbet jeg med de grunnleggende mekanismene som molekyler kommer inn og ut av celler: Hvordan fungerer det? Hvordan får du natriumioner eller kaliumioner ut av cellen? Hvordan får insulin glukose til å komme inn i muskel-og fettceller? Vi hadde ingen anelse. Arbeidet vil til slutt føre til en betydelig oppdagelse.Det hadde skjedd meg at siden cellemembraner består av lipider, kan den kjemiske modifikasjonen av et lipid spille en rolle i å regulere transporten av glukose eller andre næringsstoffer eller salter over cellemembranen. Jeg begynte å lete etter enzymer som satte fosfatgrupper på lipider (lipidkinaser), og laboratoriet mitt oppdaget til slutt en som var regulert av insulin og andre vekstfaktorer.jeg var i laboratoriet våren 1987 med min kandidatstudent Malcolm Whitman da han viste meg et sjokkerende resultat. Lipidet som ble produsert av den insulinaktiverte lipidkinasen som vi renset, var ikke det vi trodde det var. Vi hadde trodd det produserte fosfatidylinositol-4-fosfat (PI4P), et velkjent lipid oppdaget nesten 40 år tidligere som var kjent for å spille en rolle i cellulær regulering. Men lipidet produsert av lipidkinasen som ble aktivert av insulin, kunne skilles FRA PI4P ved kromatografi. Vi hadde oppdaget en helt ny vei for mobilregulering som alle hadde savnet. For fysikere ville dette være som å finne en kvark ingen noensinne hadde sett før. Vi ristet Med Champagne den kvelden.I løpet av de neste månedene viste vi at dette enzymet produserte fosfatidylinositol-3-fosfat (PI3P), et molekyl som lignet PI4P, men aldri hadde blitt sett før. I løpet av de neste årene fortsatte vi å vise at dette enzymet, som vi kalte fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K), kunne generere en familie av lipider (PI3P; PI3,4P2; PI3,5P2; OG PI3,4, 5P3) som svar på stimulering av celler med insulin og andre vekstfaktorer, og at disse lipidene kontrollerte cellens evne til å ta opp glukose og andre næringsstoffer og bruke dem til å vokse.da laboratoriet mitt avdekket mekanismen SOM PI3K medierer insulinresponser, samarbeidet vi også Med Tom Roberts ‘ laboratorium På Dana-Farber, Brian Schaffhausens laboratorium På Tufts og Peter Vogts laboratorium På Scripps for å karakterisere rollen SOM PI3K spiller i å formidle kreftvekst ved kreftfremkallende virus. Det var blitt klart at kreftfremkallende virus brukte samme mekanisme for å drive cellevekst som insulin: Begge konvergerte ved aktivering AV PI3K. så jeg begynte å mistenke selv på 1990-tallet at høye nivåer av insulin kan øke veksten av kreft. Ingen tenkte på det. For endokrinologer er insulin et mirakelmedisin som redder pasienter fra både type 1 og type 2 diabetes. De har ingen bekymring for å bruke dette stoffet, selv ved superfysiologiske doser for pasienter med type 2 diabetes.likevel har epidemiologiske studier vist en sammenheng mellom fedme, insulinresistens, diabetes og økt risiko for visse kreftformer. Jeg begynte å mistenke at de høye nivåene av insulin i blodet hos pasienter med insulinresistens kunne forklare denne korrelasjonen. Vi vet nå at aktiverende mutasjoner I genet som koder FOR PI3K (PIK3CA) og tap av funksjon mutasjoner i et gen som nedbryter lipidproduktene AV PI3K (PTEN) er de hyppigste hendelsene i humane kreftformer. Det er viktig at vi visste at disse mutasjonene tillater insulin å aktivere PI3K lettere. Så mens leveren og muskelen i en pasient med insulinresistens ikke reagerer på insulin, er kreftcellene hyper responsive mot insulin.
selv om VI har gjort mye fremgang i å forstå ROLLEN SOM PI3K i insulinsignalering og kreft de siste 30 årene, var det ikke alltid jevn seiling. Det var betydelig skepsis til vår påstand på 1980-tallet at en lipidkinase ble aktivert av kreftfremkallende gener. De fleste forskere på dette feltet var virologer eller molekylærbiologer og hadde liten eller ingen erfaring med membranlipider. De ledende laboratoriene i feltet publiserte artikler som hevdet at våre funn ikke var riktige, og dette gjorde det vanskelig å publisere vårt arbeid eller få tilskudd til å støtte det. Hovedfagsstudenter fra min lab Og Tom Roberts ‘ lab, Malcolm Whitman Og David Kaplan, besøkte noen av de skeptiske forskere og viste dem hvordan du gjør lipid kinase analysen. Etter det var de i stand til å reprodusere våre resultater og ble tilhenger av oppdagelsen. Lipidkjemikerne var også skeptiske til at de kunne ha savnet denne familien av lipider over mer enn 30 års forskning, men de kunne til slutt reprodusere resultatene våre. Likevel var det tre til fire år da finansiering og publisering av dette arbeidet var vanskelig.Å Finne ut alle cellulære hendelser kontrollert AV PI3K-genererte lipider pågår. Tretti år senere er det mye mer å oppdage. Vi vet mye — de brede slagene, de store aktørene — men det er fortsatt mange finesser til hvordan dette signalnettet er regulert og hva som går galt i sykdommer som diabetes og kreft.Kreft forteller oss mye om hvordan Det fungerer, fordi mutasjoner som oppstår, nesten alltid påvirker et trinn i vekstregulering. Ved å bare se på alle mutasjoner i kreft, kan vi begynne å forstå det.som jeg nevnte, er genet som koder FOR PI3K, PIK3CA, det hyppigst muterte onkogenet på tvers av alle typer kreftformer og spesielt i kvinners kreftformer. Omtrent 30% av brystkreft og 50% av endometrial kreft har PIK3CA mutasjoner.I 2009 utstedte En organisasjon Kalt «Stand Up To Cancer», i tilknytning Til Sin vitenskapelige partner, American Association Of Cancer Research, et forslag om å finansiere det de kaller «dream teams».»På Den tiden var jeg På Beth Israel Deaconess Medical Center, assosiert Med Dana-Farber Cancer Institute, og jeg satte sammen et drømmeteam av verdenskjente kreftforskere fra store institusjoner over hele landet, inkludert Dr. Ramon Parsons, deretter På Herbert Irving Comprehensive Cancer Center Ved Columbia og NewYork-Presbyterian. Vi ble tildelt mer enn $12 millioner for å evaluere bruken AV PI3K-hemmere for behandling av kvinners kreft. Vi dro til farmasøytiske selskaper som utviklet disse stoffene og sa: «Vi kan hjelpe deg med å designe forsøkene som er mer sannsynlig å få stoffet ditt godkjent.»Vi spilte en rolle i utformingen av fase ib-studien for Et novartis-stoff som heter alpelisib for østrogenreseptor-positiv brystkreft. Førti prosent av pasientene med disse kreftene har mutasjoner I PIK3CA.Underveis måtte vi løse problemer knyttet til enzymets to roller i insulinsignalering og kreft. HVIS DU gir EN PI3K-hemmer, treffer den enzymet ikke bare i svulsten, men også i leveren, muskelen og fettcellene, som fremmer insulinresistens og diabetes. Å være klar over at høye insulinnivåer ytterligere kunne aktivere PI3K i svulsten og drive tumorvekst, insisterte vi på at pasienter på PI3K-hemmere ikke fikk insulin eller andre legemidler som øker insulinproduksjonen i bukspyttkjertelen.Å Spise et veldig lavt karbohydrat diett-begrenser både sukker og stivelse-kan være en måte å forbedre responsene på disse stoffene. I studier hvor VI ga EN PI3K-hemmer til mus utviklet for å utvikle bukspyttkjertel, blære, endometrisk og brystkreft, satte vi dem på et ketogent diett og deres svulster smeltet bort.Våre nyere studier viste At et ketogent diett, som opprettholder lave nivåer av glukose og insulin i blodet på grunn av begrenset karbohydratforbruk, kan forbedre EVNEN TIL PI3K-hemmere til å drepe tumorceller i musemodeller av humane kreftformer. Pi3k-inhibitoren alpelisib (merkenavn Piqray) som vårt dream team evaluerte i fase i-studier, ble nylig godkjent av US Food And Drug Administration FOR PIK3CA mutant breast cancer, og vi samarbeider med Novartis for å evaluere evnen til et ketogent diett for å forbedre responsene på dette stoffet.Vi jobber også med å utvikle en vaksine mot brystkreft forårsaket av mutasjoner I BRCA-genene, noe som gir en betydelig høyere risiko for bryst-og eggstokkreft. Vi håper å identifisere nye proteiner i svulster-proteiner som ikke er i normale celler — for å skape forebyggende eller terapeutiske vaksiner, som faktisk ødelegger kreft tidlig, før det til og med blir anerkjent som kreft.Da jeg kom tilbake Til Weill Cornell Medicine i 2012 for å lede Sandra Og Edward Meyer Cancer Center, ble jeg motivert av muligheten til å bygge et kreftsenter i et miljø av En av de beste medisinske skolene i landet (Weill Cornell Medicine) og top hospital I New York (NewYork-Presbyterian) hvor grunnleggende forskere og klinikere var veldig interessert i å samarbeide. En av de største utfordringene ved de fleste institusjoner er at folk ikke kommuniserer med spesialister utenfor sine områder. Vi samler forskere på ulike felt — grunnforskere, patologer, kirurger, radiologer, onkologer, endokrinologer, epidemiologer og andre.Gjennom Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, en felles innsats Mellom Weill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center og Rockefeller University, Med Takeda Pharmaceutical Co. vi oversetter tidlige forskningsfunn til behandlinger. Vi kan gå til teamet deres og si: «Vi har et validert mål; kan dette gjøres til noe som kan brukes i klinikken?»Det trinnet er sjelden tatt i akademia, men her blir vi satt opp for å tillate det å skje.Mitt mål Er å skape et team av mennesker som jobber fra benk til seng og seng tilbake til benk som samhandler og har de ressursene som trengs for å få ting til å skje. Ved å jobbe tettere med Våre kolleger På Columbia, som også er tilknyttet NewYork-Presbyterian, kan vi raskere utvikle kliniske studier som kan konvertere disse nye funnene til nye kreftbehandlinger. På dette punktet i karrieren vil jeg kunne se ting som ble oppdaget i laboratoriet mitt eller i Andre laboratorier På Weill Cornell Medicine og Columbia, bli omgjort til nye terapier for å være til nytte for pasienter.Lewis Cantley, Ph. D., er direktør For Sandra Og Edward Meyer Cancer Center Ved Weill Cornell Medicine og Newyork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. Han tok En Doktorgrad i biofysisk kjemi Fra Cornell University I Ithaca i 1975 og var professor Ved Tufts University og Harvard University i Boston før han flyttet Til New York City. Han er medlem Av National Academy Of Sciences og National Academy Of Medicine. Han har mottatt EN rekke priser for sin oppdagelse AV PI3K og dens rolle i insulinfunksjonen og i kreft, inkludert 2000 Heinrich Wieland Preis For Lipid Research, Munich; 2005 Pezcoller Foundation-Aacr International Award For Cancer Research; 2009 Rolf Luft Award for Diabetes & Endocrinology Research, Karolinska Institutet, Stockholm; 2013 Breakthrough in Life Sciences Award; 2015 Canada GAIRDNER international award, toronto; 2015 ROSS-prisen i molekylær medisin; 2016 Wolfprisen I Medisin, Tel Aviv; og senest 2018 Louisa Gross Horwitz Prize fra Columbia University.Dr. Cantley har vært betalt konsulent For Novartis, og har mottatt forskningsstøtte fra Stand Up To Cancer.