Irisin, To År senere

Abstract

i januar 2012 Identifiserte Boströ og kolleger et nytt muskelvev utskilt peptid, som de kalte irisin, for å markere sin rolle som en budbringer som kommer fra skjelettmuskulatur til andre deler av kroppen. Irisin er et spaltet og utskilt fragment AV FNDC5 (også kjent SOM FRCP2 og PeP), et medlem av fibronektin TYPE III gjenta inneholdende genfamilie. Stor interesse for dette proteinet oppsto på grunn av sitt store terapeutiske potensial i diabetes og kanskje også terapi for fedme. Her vurderer vi de viktigste aspektene av irisins handling og diskuterer sitt engasjement i energi og metabolsk homeostase og om de gunstige effektene av trening i disse sykdomstilstandene kan formidles av dette proteinet. I tillegg er effektene av irisin på sentralnervesystemet (CNS) uthevet. Det konkluderes med at selv om nåværende og kommende forskning på irisin er svært lovende, er det fortsatt nødvendig å utdype seg i flere aspekter for å klargjøre sitt fulle potensial som et meningsfylt legemiddelmål i menneskelige sykdomstilstander.

1. Innledning

Fedme er for tiden den vanligste næringssykdommen i industrialiserte land, og utgjør et prioritert helseproblem. Det er forbundet med utvikling av kardiovaskulær sykdom, diabetes mellitus TYPE II, økt forekomst av visse former for kreft og respiratoriske komplikasjoner fra andre sykdommer, noe som fører til høyere dødelighet og sykelighet, og reduserer direkte eller indirekte kvaliteten og forventet levetid for pasienter . Livsstilsendring, spesielt endringer i kosthold, fysisk aktivitet og trening, fortsetter for tiden å være det beste alternativet for behandling av fedme. I denne forstand har fordelene med trening blitt grundig dokumentert . Videre har det nylig blitt rapportert at spesielt under eller umiddelbart etter fysisk aktivitet, frigjør skjelettmuskulatur i sirkulasjon flere hormoner. Disse hormonene, kalt myokiner, kan påvirke stoffskiftet og modifisere cytokinproduksjon i forskjellige vev og organer. På grunnlag av dette må begrepet skjelettmuskulatur revurderes og betraktes som et endokrine organ .siden humant brunt fettvev (BAT), spesielt hos voksne, ble gjenoppdaget for flere år siden ved bruk av positronemisjonstomografi (PET) , har det blitt postulert som en viktig kandidat for behandling av fedme. Dette er basert på det faktum at brune fettceller kan spre energi i form av varme som fører til vekttap. Denne prosessen foregår gjennom et spesialisert mitokondrielt protein kalt uncoupling protein 1 (UCP1). Frakoplingsaktiviteten TIL UCP1 forklares av dens evne til å transportere protoner over den indre mitokondriamembranen, unngår ATP-syntese og sprer energi som varme . Regulering AV UCP1 er hovedsakelig på transkripsjonsnivå, hvor Peroksisomproliferatoraktivert reseptor ϒ Coactivator 1α (PGC1a) spiller en nøkkelrolle .

Studier i utødelige preadipocyttlinjer fra det brune fettvev hos mus som mangler PGC1a bekreftet deres betydning i termogenese . En annen viktig egenskap er dens rolle i mitokondriell biogenese; faktisk er det økte uttrykket Av PGC1a parallelt med økt mitokondrielt DNA og genuttrykk AV OXPHOS system (oksidativ fosforylering) I BAT . Selv Om PGC1a hovedsakelig uttrykkes I BAT, uttrykkes Det også ved høyere nivåer i rød, oksidativ muskel. Faktisk økes uttrykket ved trening hos mus, rotter og hos mennesker . Trening raskt og robust øker ekspresjonen Av PGC1a, men denne effekten er forbigående da både mRNA – og proteinnivåene Av PGC1a raskt går tilbake til preexercise-verdier . Øvelse aktiverer OGSÅ AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), en hovedregulator for cellulær metabolisme. AMPK fosforylerer direkte PGC1a, som er nødvendig For pgc1a-avhengig induksjon Av pgc1a-promotoren . Mens kort trening bare gir en forbigående økning I PGC1a, resulterer utholdenhetstrening i vedvarende pgc1a-høyde . Videre viste mus med transgenisk økt PGC-1α i muskel forbedret metabolsk respons som aldersrelatert fedme og insulinsensitivitet . Når fettvev av disse transgene musene ble analysert, ble det observert at subkutan fett inguinal hadde signifikant økt termogent genprogram. Disse» brite » (brun-i-hvitt) adipocytter viser flere klassiske brune adipocyttegenskaper, som forhøyede nivåer AV UCP1 mRNA og protein . Videre viste andre rapporter at trening også forbedrer visse brune adipocytspesifikke genuttrykk i FLAGGERMUS, samt hvitt fettvev( WAT), noe som tyder på at treningsopplæring kan indusere viktig endring i FLAGGERMUS og/eller FLAGGERMUSLIGNENDE fenotypiske endringer i WAT . I denne sammenheng har det blitt foreslått at irisin, et nylig oppdaget myokin, kan være molekylet som forbinder trening med økt termogenese. Faktisk er irisin oppkalt Etter Iris, den greske gudinnen som tjente som kurir blant Gudene .

2. Irisin, En Bro mellom Trening og Termogenese

2.1. Første Eksperimentelle Studier

Nylig beskrev Spielgmans gruppe at transgene pgc-1α mus hadde større nivåer av fibronektin TYPE III-domene som inneholdt (FNDC5) enn villtype mus . FNDC5 (OGSÅ KJENT FRCP2 og PeP) er en type transmembranprotein klonet av to grupper i 2002. Den har et signalpeptid, to fibronektindomener og ett hydrofobt domene satt inn i cellemembranen . Faktisk, i dag noen forfattere spørsmålet OM FNDC5 kan være en transmembrane reseptor . FNDC5 spaltes og utskilles proteolytisk. Western blot av mediefraksjoner av celler som overuttrykker FNDC5 med antistoffer mot villtype Fndc5 identifiserte flere bånd; fra 32 kDa til 20 kDa . Imidlertid ble flere aspekter angående proteolyse av dette proteinet ikke fullstendig avklart ennå. Så det ser ut til at disse mulige avvikene i molekylvekt kan skyldes glykosylering i kulturmediene, mens dette ikke observeres i plasmamus. Videre vil den teoretisk oppløselige utskillede formen, kalt irisin, ha en molekylvekt på 12 kDa (Figur 1). Et bemerkelsesverdig aspekt ved irisin er at aminosyresekvensen er 100% identisk blant de fleste pattedyrarter, noe som antyder en svært konservert funksjon .

Bostrrö og kolleger viste at irisin har potente effekter på bruningen av visse hvite fettvev, både i kultur og in vivo. Så da de brukte FNDC5 til primære subkutane hvite adipocytter under differensiering, ble det observert en stor økning i oksygenforbruket, noe som tyder på høyere energiforbruk. Videre ble økningen i frakoblet respirasjon ledsaget av en viktig induksjon AV UCP1 mRNA og andre kjente brune fettgener. Imidlertid ble gener karakteristisk FOR WAT nedregulert. Overraskende VISTE FNDC5 nesten ingen effekter på de klassiske brune fettcellene isolert fra interscapular depotet .

dette beviset åpnet noen spørsmål om irisins fysiologiske rolle. I den samme studien, in vivo, ble det vist at intravenøs injeksjon av adenovirale vektorer som uttrykker full lengde Fndc5 resulterte I At ucp1 mRNA økte i det subkutane depotet. Videre forårsaket en moderat økning irisin blodnivåer en betydelig forbedring i energiforbruk, kroppsvekt og insulinresistens hos mus som ble matet med høyt fett diett. Endelig ble det vist at irisin var nødvendig for effekten av trening ved bruning av subkutant hvitt fett og konkluderte med at økningen i irisin er mediert av økte konsentrasjoner Av PGC1a i muskler, mens PPAR-α (peroksisomproliferatoraktivert reseptor-α) virker som nedstrøms mål for dette hormonet .

2.2. Samspill med Andre Myokiner

det finnes en omfattende litteratur om ulike treningsrelaterte signaler som kan regulere ekspresjon og/eller sekresjon av de ulike myokinene . I denne sammenheng har det nylig blitt publisert at det er et nært samspill mellom irisin og myostatin. Myostatin, foruten å være en kritisk autokrin/parakrin hemmer av skjelettmuskelvekst, har vist seg å spille en viktig rolle i stoffskiftet . Faktisk har det blitt beskrevet som myostatin-knockout mus () som viser en økning muskelmasse og en samtidig reduksjon av fettmasse. Videre viser disse musene WAT med egenskaper AV BAT, en effekt mediert AV AMPK-PGC1a-FNDC5-banen i muskel .

Andre studier har forsøkt å belyse irisinrollen og andre myokiner i forskjellige fysiologiske forhold. Når hannrotter ble utsatt for kalorirestriksjon (CR; 60% ad libitum) var det ingen signifikante diettrelaterte forskjeller i plasmanivåer av myonektin, myostatin eller irisin, selv om det var signifikante endringer i fett og magert masse, og også i insulinresistens . Disse resultatene kan indikere at endringer i plasmakonsentrasjonen av disse proteinene ikke er avgjørende for DEN CR-relaterte forbedringen av insulinfølsomhet hos rotter; det utelukker imidlertid ikke at disse plasmaproteinene kan være relevante for noen av kaloribegrensningens metabolske effekter. På den annen side har Sá og samarbeidspartnere studert mulige effekter av frie fettsyrer (FFA) alene og kombinert med adrenalin og AICAR (EN AKTIVATOR AV AMPK som fungerer som en øvelsesmimetisk forløper) i produksjonen av myokinene IL6, IL15 og irisin i musmuskelceller in vitro . De observerte AT ffa, adrenalin og AICAR har stor innflytelse I IL6-uttrykket OG sekresjonen, en liten hemmende effekt PÅ IL15-uttrykket og nesten ingen effekt på uttrykket AV FNDC5. Faktisk fant forfatterne bare AT FNDC5 hadde en tendens til å bli redusert MED FFA og AICAR på isolerte bestemte tidspunkter. Dermed vil det være mulig at flere signaler kan kreves in vivo for å indusere FNDC5-uttrykk. I denne forstand viste nyere bevis ved bruk av humane rhabdomyosarcoma-celler at behandling i 24 og 48 timer med omega 3 fettsyrer signifikant induserte irisinuttrykk . Endelig har det også blitt funnet at akkurat SOM FNDC5 aktiverer hjerteavledede natriuretiske peptider hvite adipose termogene programmer . Samlet sett kan disse resultatene tyde på at vev som skjelett og hjerte muskel, involvert i høy energiutnyttende aktivitet, sender signaler til fettvev .

2.3. Irisin Er Også En Adipokin

Nåværende data Av Roca-Rivada og kollegaer foreslo at irisin ikke bare utskilles av muskelvev. Faktisk viste de at irisin er et nytt adipokin med en viktig autokrin og endokrin funksjon. Videre viste de at FNDC5 / irisin har et annet sekresjonsmønster avhengig av den anatomiske plasseringen av fettvev. Således utskiller subkutant fettvev mer MYE FNDC5 / irisin enn visceralt fettvev, noe som reflekterer en gang til at visceralt fett er mer involvert i metabolske komplikasjoner, mens subkutant fett har en mulig gunstig rolle. De viste også at kortsiktige treningsperioder induserte fndc5-sekresjon av WAT, at denne sekresjonen var signifikant redusert hos fastende dyr, og AT WAT av overvektige dyr hadde en økning sekresjon av dette hormonet som tyder på en type motstand . En annen interessant funksjon, også rapportert av disse forfatterne, indikerer AT FNDC5 / irisin har en sekresjonsprofil som ligner andre adipokiner som leptin. Videre foreslås det at dette hormonet kan være involvert i reguleringen AV sirkulerende fndc5/irisinnivåer. Faktisk viste zucker overvektige rotter uten funksjonell leptinreseptor signifikant reduserte nivåer, MENS dio (diett induserer fedme) rotter viste en signifikant økning. Til syvende og sist, alle disse resultatene tyder på en interaksjon mellom muskel og fettvev interaksjon en regulatorisk feedback mekanisme.

I samme sammenheng, Roberts et al. viste at overvektige / diabetiske utsatt Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) rotter har mer muskeluttrykk FNDC5 enn lean Long Evans Tokushima Otsuka (LETO); LETO rotter har imidlertid høyere sirkulerende irisinnivåer. Forfatterne observerte også at triceps fndc5 mRNA-uttrykk var korrelert med fettmasse og med plasma leptin; in vitro leptinbehandling hadde imidlertid ingen effekt PÅ FNDC5 mRNA-uttrykk i myotubes . Gitt at effekten av leptinbehandling avhenger av endogene nivåer av dette hormonet og på den fysiologiske tilstanden, er det fortsatt behov for mange studier for å bestemme en mulig interaksjon mellom leptin og irisin i den såkalte muskel-fettvev-aksen.

3. Irisin, Potensielle Roller i Sentralnervesystemet

Foruten interaksjon mellom skjelettmuskulatur og fettvev, har DET blitt beskrevet AT FNDC5 / irisin kan ha en rolle i sentralnervesystemet. FAKTISK har DET allerede beskrevet tidligere AT PGC1-α, en oppstrøms FNDC5, fordeler vev som ikke har en primær metabolsk funksjon, som hjernen . I denne sammenheng har immunhistokjemiske studier nylig vist at rotter og mus cerebellar Purkinje-celler uttrykte irisin og OGSÅ FNDC5 . Videre hypoteser de samme forfatterne om en ny nevrale vei, hvor irisin produsert i cerebellum kan regulere adipocyttmetabolismen via flere mellomliggende synapser i medulla og ryggmargen, en interessant ide som fortsatt krever å bli bekreftet.

Støtte rollen SOM FNDC5 / irisin i nervesystemet, bør det bemerkes en annen studie der DET er påvist AT FNDC5 er nødvendig for tilstrekkelig nevral differensiering av musembryonale stamceller (mESCs) . Forfatterne observerte at Både Fndc5 knockdowns i mESCs under deres differensiering etter postneuronal stamfar dannelse og nevron differensiering ble redusert. Endelig, Moon et al. viste at hippocampal neurogenese er regulert av irisin på en doseavhengig måte. Så mens fysiologiske konsentrasjoner av irisin (5-10 nmol/L) ikke hadde noen effekt på Mus H19-7 hippocampal nevroncelleproliferasjon, økte farmakologiske konsentrasjoner (50-100 nmol/L) proliferasjon når de ble sammenlignet med kontroll. Denne økningen ser ut til å forekomme gjennom signaltransduser og aktivator av transkripsjon (STAT)3, men ikke AMPK og/eller ekstracellulær signalregulert kinase (ERK) signalveier .Samlet tyder dette beviset på en sentral rolle for irisin, I denne forbindelse, med tanke på at hippocampus er en av de viktigste regionene som er berørt av Alzheimers sykdom , og at trening forårsaker neurogenese hos mennesker som reduserer risikoen for Alzheimers, Parkinsons og noen andre nevrodegenerative sykdommer , kan irisin være koblingen mellom trening og sunn hjerne. Et annet interessant spørsmål som må tas opp er om irisin kan uttrykkes og spille en rolle i andre hjerneområder involvert i regulering av energibalanse, som hypothalamus og hjernestammen.

4. Irisin, Studier hos Mennesker

4.1. Human Exercise Gen

som nevnt ovenfor har irisin en svært bevart funksjon, og som hos gnagere, hos mennesker er dette hormonet også overveiende uttrykt i muskel . Mens tilgjengelige data indikerer at dette er hovedkilden til produksjon, ble det også funnet at både subkutan og visceralt fettvev uttrykt OG utskilt FNDC5 / irisin . På den annen side ble sirkulerende irisin påvist i serum eller plasma hos alle forsøkspersoner, mens sirkulerende FNDC5 ble påvist hos bare et mindretall av forsøkspersonene, noe som kunne forklares ved en annen behandling hos en minoritetsgruppe av mennesker.I løpet av de siste to årene har flere studier på mennesker forsøkt å klargjøre FNDC5 / irisins rolle i fysiologiske forhold og i sykdomstilstander. Spielgmans gruppe viste at utholdenhetstrening i 10 uker hos friske voksne mennesker økte plasma irisinnivåer sammenlignet med baseline-tilstanden ; det er imidlertid noen uoverensstemmelser om dette. Mens Hu et al. også observert at sirkulerende irisinnivåer var signifikant oppregulert 30 min etter akutt trening, har en annen studie stilt spørsmålstegn ved disse resultatene. Så, andre studier har ikke vært i stand TIL å reprodusere FNDC5 genaktivering ved aerob trening hos yngre fag eller i en motstandstreningsstudie hos 20-80-åringer . Disse forfatterne spørsmålet derfor om irisin er et menneskelig treningsgen. Disse avvikene kan forklares som at en økning i irisinnivåer forekommer i stater der mer energi er nødvendig, for eksempel uutdannede personer, mens blant trente personer er det ikke nødvendig . I samme retning bekrefter en nylig studie at verken lengre sikt eller enkeltøvelse øker skjelettmuskulatur FNDC5-uttrykk eller serum irisin .Det ser derfor ut til at trening kan ha en effekt på irisinnivåer avhengig av fysiologisk tilstand. I denne forstand beskriver en ny studie at pasienter utsatt for hemodialyse synes å ha lavere plasma irisin enn friske personer og også vise treningstrening motstand; så til tross for økende muskelmasse har de ikke høyere irisinnivåer .

4.2. Metabolske Sykdommer

ved analyse av korrelasjonen mellom body max index (BMI) og irisin nivåer ble det også funnet forskjeller. Noen studier observert en positiv korrelasjon MED BMI, mens andre rapporterte null eller til og med en negativ korrelasjon . Det ville være nødvendig en dypere undersøkelse på dette feltet, og en mulig motstand mot dette proteinet bør karakteriseres, som dyreforsøk antyder . I tillegg er det rapportert at fedmekirurgi-indusert vekttap reduserer irisinnivået, uavhengig av BMI . Men den funksjonelle betydningen av dette funnet trenger videre å utforske.

På samme måte har det blitt fastslått av noen grupper en sammenheng mellom diabetes mellitus type 2 (DMT2) og irisinnivåer, selv om det også er rapportert at irisinuttrykk ikke er relatert til diabetesstatus hos mennesker . De fleste studier viser lavere irisinnivåer hos PASIENTER MED DMT2 . Fernandez-Reals gruppe antyder at en mindre produksjon av irisin i muskel/fettvev hos overvektige og pasienter med DMT2 kan være ansvarlig for fedmeassosierte nedre brune eller beige adipocytter i humant fettvev. Så vurderer de å øke irisinnivået og brune fettvev som et potensielt mål for behandling av metabolske sykdommer .

i samme sammenheng har en annen kontrovers blitt rapportert. Studien av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNPs) i det humane fndc5-lokus, som koder for irisin-forløperen, viste at en felles genetisk variasjon i dette lokus bestemmer insulinfølsomhet . Videre viste data fra humane myotuber en negativ sammenheng MELLOM FNDC5-uttrykk og in vivo-målinger av insulinfølsomhet. Dette resultatet ser ut til å være i konflikt med musedataene Fra Boströ et al. who rapporterte redusert insulinresistens hos mus med høyt fettinntak etter adenoviral fndc5-overuttrykk . Med tanke på foreningen AV DMT2 og kardiovaskulær sykdom, er en rolle for irisin også fristende å bli spekulert. I denne forstand BLE FNDC5-uttrykket i en skjelettmuskelbiopsi fra pasienter med hjertesvikt (hf) observert at dette uttrykket relaterer seg til funksjonell kapasitet i en human HF, og at en reduksjon I FNDC5-uttrykk kan redusere aerob ytelse hos HF-pasienter .Sirkulerende irisin er også funnet å være direkte assosiert med muskelmasse og østradiolnivåer og omvendt assosiert med alder hos middelaldrende kvinner. Det er også negativt korrelert med alder, insulin, kolesterol og adiponektinnivåer, samt intrahepatiske triglyseridinnhold hos overvektige voksne . Mens et annet papir antyder at i en populasjon av postmenopausale kvinner med BMI mellom 24 og 45, er irisinnivåene ikke korrelert med 24 h energiforbruk (EE); for en subpopulasjon MED EE større enn spådd, er irisinnivåer og EE imidlertid svært korrelative . I Likhet med fysisk aktivitet kan legemidler også øke irisinnivået og dermed påvirke lipidmetabolismen og forbedre risikoen blant dyslipidemiske og / eller fedmepersoner. Gitt nyere data, synes alt å indikere at mellom disse stoffene kan statiner ha en viktig rolle i denne forstand . I denne sammenheng Har Gouni-Berthold og samarbeidspartnere nylig beskrevet at simvastatin, et hypolipidemisk legemiddelmedlem av statinene, øker irisinkonsentrasjonene både in vivo som in vitro . Selv om det kan postuleres at denne økningen kan være gunstig, for eksempel ved å påvirke fettstoffskiftet og insulinresistens, vil det være nødvendig å avgjøre om irisinnivåer er et resultat av myocyttskader eller / og en mekanisme for statin-indusert cellulær stressbeskyttelse .en annen sykdom med endret energiforbruk og med høy forekomst av metabolsk ubalanse og unormal energi homeostase er også kronisk nyresykdom (CKD). Det ble observert at pasienter med CKD har lavere irisinnivåer i ro, uavhengig av lipoproteinkolesterolnivåer med høy tetthet. Mekanismen bak reduksjonen av irisin i CKD er ukjent, selv om det ser ut til at indoksylsulfat, som er et proteinbundet uremisk toksin, reduserer FNDC5-ekspresjon i skjelettmuskelceller og irisinnivå i cellekulturmediet . Forfatterne mener at disse resultatene viser god dokumentasjon på hvordan uremi kan påvirke irisinnivået. Selv om denne studien har noen begrensninger, foreslås det at irisin kan være et nytt terapeutisk middel for behandling av metabolske sykdommer hos CKD-pasienter.

5. Fremtidsutsikter

Når bö og kolleger beskrev irisin, ble det raskt sett sitt store terapeutiske potensial. Irisin ble sett på som mulig behandling for diabetes og kanskje også terapi for fedme. Videre ble det også ansett som en mulighet til å behandle pasienter med Alzheimers, Parkinsons og noen andre neurodegenerative sykdommer. Nye studier har imidlertid begynt å stille spørsmål ved de opprinnelige forventningene . Så, mens klare data har blitt rapportert hos gnagere, forblir den termogene effekten av irisin hos mennesker kontroversiell, og det er ikke klart om trening har innvirkning på irisinnivåer . Faktisk Har Raschke og kollegaer nylig beskrevet at VERKEN FNDC5-genet aktiveres ved sammentrekning hos mennesker, og heller ikke har effekt på» brite » differensiering av humane preadipocytter ; selv de foreslår at irisin-funksjonen for mus går tapt hos mennesker. Dermed virker det åpenbart at det er behov for ytterligere studier for å belyse dette feltet i dybden.Først vil flere studier være nødvendige for å bestemme hva den nøyaktige rollen til forskjellige former FOR FNDC5 / irisin er, og om det er en annen mekanisme for proteolyse som det allerede ble foreslått . På den annen side er det absolutt nødvendig å karakterisere reseptoren og signalveien, noe som vil gi en bedre forståelse av irisin-funksjonen. Akkurat som med andre hormoner synes det å være en toleranse eller motstand mekanisme for irisin . Så vil faktorene som bidrar til irisin toleranse og / eller motstand også bli definert. Tilsvarende mer omfattende studier, med forskjellige kohorter, vurderer genetiske variasjoner i irisin-genet og dets forhold til fedme og tilhørende komorbiditeter over hele levetiden, er ivrig ventet. Et annet viktig aspekt som vi må vurdere er at menneskelig FLAGGERMUS er nært knyttet til gnagerbeige fett, i stedet for klassisk FLAGGERMUS; så hvis vi ønsker å studere irisin-effekten i menneskelig FLAGGERMUS, ville en gnagermodell med beige fett være nødvendig . Intensiv forskningsinnsats er nødvendig for å bruke BAT som målorgan for behandling av metabolske sykdommer.til slutt, selv om nåværende og kommende forskning på irisin er veldig lovende, og i dag vet vi allerede så mye om det (Figur 2), er det fortsatt nødvendig å utdype seg i flere aspekter for å klargjøre sitt fulle potensial som et meningsfylt legemiddelmål i menneskelige sykdomstilstander.

Takk

forskningen som fører til disse resultatene har fått støtte Fra Eus Syvende Rammeprogram (Fp7 / 2007-2013)under Tilskuddsavtale nr. 281854-ObERStress European Research Council Project (ML) og nr. 245009-Neurofast-prosjektet (ML OG CD), Og Xunta De Galicia (ML: 10PXIB208164PR og 2012-CP070), Instituto De Salud Carlos III (ISCIII) (ML: PI12/01814), MINECO ble medfinansiert av FEDER-Programmet I EU (CD:BFU2011-29102). Ciber De Fisiopatolog Hryvnja de La Obesidad y Nutrició er et initiativ fra ISCIII. Finansiørene hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere eller utarbeide papiret.