den matematiske modellen I Alverhag Y Martin er et ikke-lineært dynamisk system bestående av fire grupperte delsystemer9. Delsystemene er romlige representasjoner av menneskekroppen, hvor hvert rom representerer et organ eller vev hvor en viktig prosess med masseutveksling utføres. Rommene er sammenkoblet gjennom blodstrømmen. Ved hjelp av en massebalanse i delene kvantifiserer hvert av delsystemene konsentrasjonen av ett løsemiddel (dvs.glukose, insulin, glukagon eller inkretiner). En detaljert forklaring av systemet og dets nomenklatur finner Du Utfyllende informasjon.
systemet er et sett med 28 Oder som består av ikke-lineære kontinuerlige funksjoner. Derfor følger det at løsningen av systemet(x (t)) eksisterer i et domene \(\mathbb {D}\) så lenge de opprinnelige forholdene er i \(\mathbb {D}\). Som en metodologisk tilnærming i dette arbeidet er løsningen av systemet representert fra en stat-romteori som vektoren:
hvor \(x(t)=(x_1(t), x_2(t), \ldots, x_{28}(t))\i \mathbb {d}\subsett \mathbb {r}^{28}\) er semidefined positiv , noe som betyr at den tilhører settet \(\mathbb {r}^{28}_{+}\). Bruke statsdefinisjonen I Eq. (1), er systemet definert som:
hvor vektorfeltet \(F(x(t);\pi , \eta ): \rightarrow \mathbb {r}^{28}\) bestemmer tidsutviklingen av x(t) som starter ved innledende tilstand (\(x_{0}\)) i initial time (\(t_{0})\), og \(\pi \in \pi \subsett \Mathbb {r}^{46}\) inneholder parametrene i funksjonene som representerer hemodynamiske prosesser, mens \(\eta \in \)h\(\Subsett \mathbb {r}^{67}\) inneholder parametrene i funksjonene som representerer Systemets Metabolske hastigheter. Parameterverdiene til systemet i Eq. (2) Finnes I Supplerende informasjon.
modellsimulering og initialisering
den matematiske modellen I Eq. (2) simulerer vellykket blodglukosedynamikken til en sunn menneskekropp etter intravenøs glukoseinfusjon og oral glukoseinntak9. For det ovennevnte vurderes en inngang til systemet som inneholder: (i) en kontinuerlig intravenøs glukoseinfusjonshastighet (\(r_{IVG}\)), som innføres i systemet som en insulinhastighet i mg\(\cdot\) (dL\(\cdot\) min.)\(^{-1}\), og (ii) et oralt glukoseinntak (\(ogc_{0}\)), som innføres i systemet i mg og det er koblet til gastrisk tømmingsprosess(se Tilleggsinformasjonen). Utgangen av systemet(y) betraktes som \(x_6=G_{PV}\) og \(x_{14}=i_{PV}\), hvis betydning gjelder henholdsvis glukose og insulinvaskulær konsentrasjon i perifert vev. Tidsutviklingen av y brukes til å sammenligne modellsimuleringen med kliniske data der glukose – og insulinkonsentrasjonene tas fra en blodprøve av pasientens underarm under en test. For alle simuleringene, modellen I Eq. (2) ble numerisk løst ved å bruke et variabelt trinn i funksjonen ode45 (Dormand-Prince)AV MATLAB18. Simuleringstiden ble definert som tidslengden for den kliniske studien.
for modellinitialisering ble basaltilstanden \(x^b\) og \(x_0\) beregnet ut fra konsentrasjonene av løsemidler i pasientens fastende tilstand. Tilstanden \(x^B\) bestemmes som gjennomsnittlig fastende glukose og insulinkonsentrasjon fra blodprøvene samlet over flere dager, dette er henholdsvis \(x_6^B\) og \(x_{14}^B\). Tilstanden \(x_0\) bestemmes som fastende glukose-og insulinkonsentrasjoner fra en blodprøve ved nulltid i den kliniske testen; dette er henholdsvis \(x_6(0)\) og \(x_{14}(0)\). Matematisk har den faste tilstanden en fysiologisk korrespondanse med systemets steady state (\(x^*\)) I Eq. (2), dette er:
da, siden interstitielle, arterielle og venøse konsentrasjoner er de samme ved steady-state, beregnes de perifere vaskulære dataene for \(x^B\) og \(x_0\) fra arterielle eller venøse data. De resterende 26 komponentene av \(x^B\) og \(x_0\) er oppnådd fra løsningen Av Eq. (3).
Metabolske frekvenser av modellen
delsystemene beskrevet I Tilleggsinformasjonen er koblet sammen av funksjonene som representerer metabolske frekvenser av glukose, insulin, glukagon og inkretiner. Disse metabolske ratene er matematisk modellert som konstante eller lineære funksjoner av masseakkumuleringen i romene; eller multiplikative funksjoner av metabolsk basal rate. Spesielt er metabolske priser i glukose og glukagon delsystemer multiplikative funksjoner med følgende generelle form:
hvor \(r^B\) representerer basalverdien av metabolisk hastighet r, og hver M er den isolerte effekten av den normaliserte konsentrasjonen av glukose (\(M^G\)), insulin (\(M^I\)) og glukagon (\(m^{\gamma }\)) av normalisert metabolisk hastighet (\(r^n=R/R^b\)). Ovennevnte innebærer at \(M^G=m^i=M^ \ Gamma =1\) når glukose, insulin og glukagon er basale, derfor \(r=r^B\). Å representere de karakteristiske sigmoidale ikke-lineariteter av biologiske datakorrelasjoner, unntatt de isolerte effektene som er tilstander av systemet I Eq. (2) (dvs. \(m_{hgp}^i\) og \(m_{hgu}^i\)), alle de isolerte effektene er hyperbolske tangentfunksjoner av noen normaliserte del av staten, dette er:
hvor \(x^N_i=x_i/x_i^b\) for \(i\i {\{1, 2, \ldots 28\}}\), og \(\eta _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots ,\eta _{j_4} \i h\) med \(j_1, j_2 \ldots j_4 \i \mathbb {n} \le 67\) er dimensjonsløse parametere. En liste som inneholder de nominelle verdiene for parametrene \(\eta \) finnes I Tilleggsinformasjonen. Ved hjelp av disse verdiene, systemet I Eq. (2) simulerer blodglukosedynamikken etter en intravenøs glukoseinfusjon eller et oralt glukoseinntak i en sunn menneskekropp9. For matematisk modellering AV blodglukosedynamikken TIL T2DM må patofysiologien TIL T2DM emuleres ved å modifisere verdien av parametrene til funksjonene som representerer de metabolske hastighetene som er ansvarlige for den karakteristiske hyperglykemien. Ovennevnte vil bli beskrevet i «Kurvetilpasning».
Kurvetilpasning
i flere tiår har ulike studier identifisert metabolske problemer forbundet MED utviklingen AV T2DM hos friske mennesker19, 20. Det har blitt funnet at disse problemene er relatert til metabolismen av fett og karbohydrater19,20. Metabolismen av sistnevnte er gjenstand for studier i dette arbeidet.
Hovedsakelig er patofysiologien TIL T2DM preget av19: (i) insulinresistens, definert som nedsatt effekt av insulin på glukoseopptaket i perifert vev, (ii) overdreven hepatisk glukoseproduksjon på grunn av akselerert glukoneogenese, og (iii) \(\beta\)- celledysfunksjon, representert ved nedsatt pankreatisk insulinfrigivelse. Deretter er de matematiske funksjonene til systemet I Eq. (2) modellering av de nevnte metabolske hastighetene er: effekten av insulin i perifert glukoseopptak(dvs. \(m_{PGU}^i\)), effekten av glukose, insulin og glukagon på hepatisk glukoseproduksjon (dvs.,\ (M_{HGP}^{G}\),\(m_{hgp}^{I_ {\infty}}\) og\(m_{hgp}^{\Gamma _0}\), henholdsvis) og pankreatisk insulinfrigivelse(dvs. \(r_ {PIR}\)). Siden en liten variasjon i parametrene for de etter nevnte metabolske priser resulterer i en variasjon av løsningsmiddelkonsentrasjonene i modellen, vil terminologien til sensitivitetsanalysen fra Khalil i de følgende avsnittene bli adoptert 21. Derfor vil ovennevnte metabolske priser bli kalt sensitive metabolske priser.
i det følgende ble de sensitive metabolske hastighetene valgt for å passe til kliniske data fra t2dm-pasienter. Eksplisitt støttes tilpasningen av \(r_{PIR}\) av flere kliniske tester hvor en reduksjon av den første fasen av pankreatisk insulinfrigivelse hos pasienter MED T2DM er utstilt 22, 23, 24. Ovennevnte er i samsvar med det tidlige forslaget om å indusere en delvis svekkelse av insulinfrigjøringen fra labil-kompartmentet, for å redusere den første fasen av insulinfrigjøringen hos t2dm-pasienter25. På grunn av det ovennevnte ble funksjonene som representerer den første fasen av insulinfrigivelse (X og \(p_\infty\)), og tidsvariasjonen av mengden labilt insulin klar til å bli frigjort, studert ved en følsomhetsanalyse som I Khalil21 for å velge parametrene som viser et stort bidrag til følsomheten på løsningen \(x (t;\eta, \pi _0)\). De valgte parametrene ble identifisert fra kliniske data FRA t2dm-pasienter. Resten av parametrene forblir uendret.
Statisk og dynamisk tilpasningsmetode
for å løse parametermonteringsproblemet kreves to ting:
-
et sett med kliniske data hos t2dm-pasienter.
-
en matematisk metode for å tilpasse slike data til funksjonen som representerer sensitive metabolske priser.
settet med kliniske data som ble brukt for den isolerte effekttilpasningen ble hentet fra utvalgte kliniske tester av t2dm-pasienter. Betingelsene for hver av de utvalgte artiklene er i samsvar med de som opprinnelig ble vurdert for matematisk modellering I Ref.10. Disse forholdene er utarbeidet I Tabell 1. I de utvalgte artiklene ble de kliniske dataene tatt fra et sett \(n_p\) av individ uten annen signifikant medisinsk historie ENN T2DM. Likevel, for kurver montering, brukte vi den rapporterte middelverdien av vev / organ respons på lokale endringer i løselig konsentrasjon av \(n_p\) fag. Opprinnelig, for å matematisk modellere metabolisk hastighet \(r_{PIR}\), oppnådde Grodsky data fra en gradert glukose trinnrespons med den isolerte perfuserte bukspyttkjertelen i rotter25. Siden det er umulig å oppnå disse dataene fra mennesker, ble de valgte parametrene for denne metabolske hastigheten identifisert ved hjelp av kliniske data fra en input–output tilnærming av systemet, I Eq. (2). Dataene ble tatt fra en Ogtt I DeFronzo et al.26, hvor plasmaglukose og insulinrespons på oralt inntak ble målt hos ni T2DM-pasienter etter forbruk av 1 g/kg-kroppsvekt av oral glukose.
den matematiske metoden som brukes til å tilpasse funksjonene til kliniske data er minste kvadraters (lsm). GENERELT ligger LSM at følgende forhold oppfylles27:
hvor z, og \(\bar{y}\) er vektorer som inneholder n observasjoner, og \(\theta \i \mathbb {R}^{p \ganger 1}\) er en vektor av p ukjente parametere av sensitiv metabolisk hastighet. For å estimere \(\theta \) beregnes n-verdiene for g for alle z. Deretter er\(\hat {\theta}\) estimeringen av vektoren av parametere som svarer til \(\theta\) som minimerer restsummen av kvadrater av en objektiv funksjon\(Q (\theta)\) over noen gjennomførbare vektoren av parametere \(\theta \ ge 0 \delsett \Theta \). De isolerte effektene av de sensitive metabolske hastighetene ble tilpasset kliniske data ved en statisk tilnærming AV LSM. Etter det ble en dynamisk tilnærming TIL LMS brukt til å identifisere parametrene til\ (r_{PIR}\) – funksjonen. I det følgende vil begge tilnærmingene bli beskrevet.
i den statiske tilnærmingen, de ukjente parametrene Fra Eq. (5) er gruppert som \(\theta =^T\). Vektoren \(\hat{\theta }\) er estimert med en iterativ prosess ved hjelp av følgende objektiv funksjon:
hvor \(y_k\) er kliniske data av gjennomsnittet av normalisert metabolic rate i t2dm pasienter respekterer sin basal verdi i ref.9, og \(z_k\) er de kliniske dataene for gjennomsnittet av den normaliserte løsningskonsentrasjonen tatt fra underarmen. Minimering av objektiv funksjon I Eq. (7) ble numerisk løst med funksjonen lsqcurvefit av optimaliseringsverktøykassen TIL MATLAB18. Den iterative algoritmen som ble brukt til å finne \(\hat{\theta }\) var’ trust-region reflective ‘ foreslått I Li28. Etter montering, (\(z_k\),\(y_k\)) er grafisk sammenlignet med de monterte isolerte effekter funksjoner. Da ble verdiene av parametrene i \(\theta \) erstattet av verdiene i \(\hat{\theta }\).
i den dynamiske tilnærmingen ble de valgte parametrene fra \(r_{PIR}\) gruppert som \(\theta = ^T\) med \(l_1, l_2, \ldots l_6 \ i \ mathbb {N} \ le 67\). Vektoren \(\hat{\theta }\) ble estimert med en iterativ prosess ved hjelp av følgende objektive funksjon:
hvor \(y_{1k}\) og\ (y_{2k}\) er de kliniske dataene som er oppnådd fra gjennomsnittet av glukose og insulinkonsentrasjoner, henholdsvis tatt på\ (z_k\) tid, vektene\ (w_1\) og\ (w_2\) er gjennomsnittet av basal glukose og insulinkonsentrasjoner, henholdsvis; og \(f_1=x_6 (z_k,\theta)\),\(f_2=x_{14} (z_k, \ theta)\) ble hentet fra modellsimuleringen. Ovennevnte kliniske data ble tatt Fra DeFronzo et al.26. LSM-problemet i Eq. (8) ble numerisk løst ved hjelp av funksjonen fmincon av optimaliseringsverktøykassen TIL MATLAB18 med den iterative algoritmen ‘interior-point’. Etter identifisering av parametrene for \(r_{PIR}\) ble verdiene i \(\theta\) (fra den statiske og dynamiske tilnærmingen) erstattet av \(\hat{\theta}\) for å etterligne patofysiologien TIL T2DM. I det følgende blir den resulterende modellen kalt T2DM-modellen.
Sammenligning AV t2dm-modellen med kliniske data
T2DM-modellen ble numerisk simulert for sammenligning med en klinisk test I T2DM hvor blodglukosedynamikken observeres etter forskjellige stimuli. Tatt i betraktning at ruten for glukoseinngang i kroppen spiller en viktig rolle total glukose homeostasis26, ble t2dm-modellen simulert for følgende test: (i) en programmert gradert intravenøs glukoseinfusjonstest (PGIGI) for å ta hensyn til den raske responsen av de intravenøse infusjonene, og (ii) en OGTT som tar hensyn til en dose på 50 g glukose (50 g-ogtt) og en dose på 75 g glukose (75 g-OGTT) for å ta hensyn til endringer i blodglukose på grunn av gastrisk tømming og effekten av inkretin.
de kliniske dataene som ble brukt til å sammenligne DMT2-modellen med en pgigi-test ble hentet Fra Carperntier et al.29. I denne testen ble glukosen administrert intravenøst hos totalt 7 personer MED DMT2(dvs. \(n_p = 7\)). Matematisk er dette at glukosen ble levert gjennom \(r_ {IVG}\) mens \(ogc_0 = 0\). Varigheten av testen var 270 min fordelt som følger: en basal prøvetakingstid ble vurdert var \(r_{IVG} = 0\) fra 0 til 30 min, etter dette ble trinnene for intravenøs glukoseinfusjon introdusert som \(r_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), og 8 mg (dL min)\(^{-1}\) i en periode på 40 min hver. Betingelsene for modellsimulering var \(G_{pv}^B=G_{pv} (0)=157,5\) mg dL\(^{-1}\), og \(i_ {PV}^B=i_{pv} (0)=13,02\) mU \(\hbox {l}^{-1}\).
de kliniske dataene som ble brukt til å sammenligne DMT2-modellen med EN OGTT ble hentet fra Firth et al.30, Og Mari et al.31. I denne testen ble 50 og 75 g oral glukose konsumert av henholdsvis 13 og 46 personer med DMT2 (dvs. \(n_p=13\) eller \(n_p = 46\)). Matematisk er dette at glukosen ble levert gjennom \(OGC_0\) mens \(r_{IVG}=0\). For ogtt var varigheten av simuleringen 180 min. Betingelsene for modellsimulering var \(OGC_0=\) 50 000 mg, \(G_{pv}^B=G_{pv} (0)=185\) mg dL\(^{-1}\), og \(i_{PV}^B=i_{PV}(0)=14\) mU l\(^{-1}\), for 50 g-OGTT. Videre var betingelsene for modellsimulering \(OGC_0=\) 75 000 mg, \(G_{pv}^B=G_{pv} (0)=176\) mg dL\ (^{-1}\) og \ (i_{pv}^B=i_{pv} (0)=11,2\) mU l \(^{-1}\), for 75 g-OGTT.
forskjellen mellom de kliniske dataene og modellsimuleringen ble kvantifisert med følgende statistiske uttrykk:
hvor \(S_e=\sum _{s=1}^n(x_6(t_s)-g(T_s))^2\), og g er glukosekonsentrasjonen tatt fra t2dm-pasientene på det tidspunktet \(t_s\). Alle kliniske tester var forskjellige fra de som ble brukt til parametermontering.