Stephan Kemp, Ph. d.
VLCFA metabolisme
Adrenoleukodystrofi er preget av manglende evne til celler til å metabolisere/nedbryte VLCFA til kortkjedede fettsyrer. DETTE resulterer i forhøyede VLCFA nivåer i alle vev i kroppen. Nedbrytning AV VLCFA foregår utelukkende i peroksisomer. Enzymer som kreves FOR nedbrytning AV VLCFA er funksjonelle og tilstede inne i peroksisomene hos adrenoleukodystrofi-pasienter. Basert på studier som viser at ekspresjonen av normalt adrenoleukodystrofiprotein i pasientceller gjenopprettet VLCFA beta-oksidasjon (Shinnoh et al 1995) og redusert VLCFA til normale nivåer (Cartier et al 1995), har det lenge vært antatt at adrenoleukodystrofi-proteinet transporterer VLCFA over den peroksisomale membranen. Eksperimenter ved bruk av gjærceller og celler fra adrenoleukodystrofi-pasienter ga bevis på at adrenoleukodystrofi-proteinet faktisk transporterer VLCFA (SOM VLCFA-CoA) over den peroksisomale membranen (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).
en defekt i adrenoleukodystrofiproteinet har to store konsekvenser: 1) det svekker peroksisomal VLCFA beta-oksidasjon og 2) det øker VLCFA-CoA nivåer i cytosol av cellen. Disse forhøyede NIVÅENE AV VLCFA-CoA i cytosol er substrat for videre forlengelse til enda lengre fettsyrer AV ELOVL1, den humane C26-spesifikke forlengelsen(Ofman et al 2010; Kemp and Wanders 2010).
OPPRINNELSEN TIL VLCFA
da det ble klart at adrenoleukodystrofi pasienter har forhøyede NIVÅER AV VLCFA, en av de første terapeutiske forsøk var en diett begrenset I VLCFA. FOR å begrense VLCFA inntak var det nødvendig å begrense fet mat og ytre belegg av grønnsaker og frukt. Administrering AV VLCFA-begrenset diett til syv adrenoleukodystrofi-pasienter i 3 til 24 måneders perioder hadde imidlertid ingen effekt på VLCFA-NIVÅENE i plasma (van duyn et al 1984).forklaringen på ineffektiviteten til denne terapeutiske intervensjonen kom fra studier som viste at bare en liten del AV VLCFA som akkumuleres i adrenoleukodystrofi, er avledet fra dietten. Flertallet AV VLCFA skyldes endogen syntese gjennom forlengelse av langkjedede fettsyrer(Tsuji et al 1981).
over 90% av alle fettsyrer i menneskekroppen er langkjedede fettsyrer med en kjedelengde på 16-18 karbonatomer. Fettsyrer opptil 16 karbonatomer i lengde syntetiseres i cytosol av cellen av den multifunksjonelle proteinfettsyresyntasen (FAS), som benytter acetyl-CoA, malonyl-CoA og NADPH for å forlenge fettsyrer i to-karbon-trinn.forlengelsen av langkjedede fettsyrer til VLCFA foregår ved endoplasmisk membran med fire forskjellige enzymer; forlengelse av svært langkjedede fettsyrer (ELOVL), 3-ketoacyl-CoA reduktase (HSD17B12), 3-hydroksyacyl dehydratase (HACD) og trans-2,3,-enoyl-CoA reduktase (tecr).det første trinnet i denne reaksjonen katalyseres av enzymet referert til som» forlengelse av svært langkjedede fettsyrer » (ELOVL). Syv elongaser har blitt identifisert hos pattedyr og er betegnet ELOVL1-7. Interessant nok har bare et enkelt enzym blitt identifisert så langt for det påfølgende reaksjonstrinnet (Jakobsson et al 2006). Dette indikerer at substratspesifikiteten (om en mettet, enumettet eller flerumettet fettsyre kommer inn i enzymkomplekset) for forlengelsesreaksjonen er gitt AV ELOVL.SYNTESEN AV VLCFA (C24:0 Og C26:0) krever to AV ELOVL-enzymene. Først forlengelseskomplekset MED ELOVL6 forlenger C16:0 Til C20:0/C22:0 og deretter elovl1 forlenger disse fettsyrene videre Til C24: 0 og C26: 0 (Ofman et al 2010).demonstrasjonen at eksperimentell inhibering AV AKTIVITETEN TIL ELOVL1 i celler avledet fra adrenoleukodystrofi pasienter fører til lavere c26:0 syntese Og c26:0 nivåer har bedt om søket etter farmakologiske forbindelser som hemmer ELOVL1(Engelen et al 2012).
sist endret | 2019-03-13