8 Embryonisk Opprinnelse Av Skjoldbrusk C-Celler: Et Uløst Problem
parafollicular cellene i skjoldbruskkjertelen har nevroendokrine egenskaper som deles av nevroendokrine celler i andre organer, for eksempel lungene, tarmen, prostata og binyrene. Ifølge vår nåværende forståelse stammer skjoldbrusk C-celler fra NC som ligner adrenerge kromaffinceller i binyremargen. Denne oppfatningen er primært basert på Funn På 1970–tallet Av Le Douarin og kolleger som bruker quail-chick chimeras var i stand til å spore spredning AV NCC til flere organer og vev (for en historisk oversikt, se Dupin, Creuzet, & Le Douarin (2006), som også omfatter CT-produserende celler av ultimobranchialkjertlene (Le Douarin & le lievre, 1970; polak Et Al., 1974). Det faktum AT MTC, en ondartet C-celle-avledet thyroid tumor, er forårsaket av germline mutasjoner I RET proto-oncogen (c-ret) som fortrinnsvis er uttrykt I NCC (Pachnis, Mankoo, & Costantini, 1993) og AT MTC sameksisterer med feokromocytom hos pasienter med multippel endokrin neoplasi type 2 (Moline & eng, 2011) er i samsvar med denne antakelsen. Imidlertid antyder indisier basert på en rekke observasjoner at pattedyrs skjoldbrusk C-celler kan ha en annen formodentlig endoderm opprinnelse som argumenterer mot det rådende konseptet OM AT MTC er en nevroektodermal tumor.den ultimobranchial opprinnelse parafollicular celler, opprinnelig foreslått fra lys mikroskopiske observasjoner i hunden skjoldbrusk (Godwin, 1937), ble først eksperimentelt dokumentert i 1967 ved den spesifikke opptak av fluorescerende amin i embryonale ultimobranchial celler og i de påfølgende stadier til den definitive skjoldbrusk C-celler (Pearse & Carvalheira, 1967). Det ble senere vist ved hjelp av samme merketeknikk som celler tilstede i den fjerde pharyngeal pouch hvorfra UB utvikler viste lignende aminforløperopptak og dekarboksylering (APUD) egenskaper (Pearse & Polak, 1971a). Basert på funn at SLIKE APUD-celler også ble oppdaget i mesenkymet som ligger mellom nevrale røret og epidermis og strekker seg inn i pharyngeal buene, ble det postulert at poseendodermen ble invadert av NCC på et tidlig stadium, det vil si før UB-knoppene av og migrerer, og at disse cellene var de ekte C-celleforløperne. Imidlertid, som vist i et medfølgende papir av de samme forfatterne, var aminopptaket ikke begrenset til den fremre posen, men mer bredt fordelt i foregut endoderm inkludert hele strupehodet, noe som tyder på at enteroendokrine celler generelt er nc-avledet (Pearse & Polak, 1971b). Senere har mange avstamningssporingsstudier diskvalifisert EN nc-opprinnelse av tarm endokrine celler og bevist at endoderm stamceller kan skille seg inn i både eksokrine og endokrine fenotyper (Mai & Kaestner, 2010). Selv om skjoldbrusk C-celler tilhører APUD-serien av nevroendokrine celler, er bruken av denne funksjonen som en markør for embryonisk opprinnelse tilsynelatende ikke holdbar.Lineage tracing ansette Wnt1CRE å stabilt spore embryonale NCC og deres avkom ved rekombinasjon Med En Rosa26 reporter genet er kjent for å trofast merke hele pharyngeal arch mesenchyme i mus embryoer (Jiang et al., 2000). Da Wnt1 er forbigående uttrykt i nevralplaten, dorsal nevralrøret OG migrerende NCC på alle aksiale nivåer, men ingen andre steder i embryoet (Echelard, Vassileva, & McMahon, 1994), er det sannsynlig at alle nc-avledede celler er preget av denne teknikken, noe som fremgår av den forventede fordeling i tillegg i kraniofacial mesenkym, hjerteutløpskanal, perifert nervesystem, binyremarg og melanocytter Av Huden (Jiang et al., 2000). Interessant, selv OM UB er omgitt av ectomesenchyme AV NC-opprinnelse, ble det ikke funnet noen celler som uttrykker reportergenet å infiltrere UB på noe stadium, og dessuten var Skjoldbrusk C-celler umerket (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). Dette funnet motsier dermed tidligere forestillinger OM NCC invaderende faryngeale posen og antyder at mus C-celler enten ikke ER NC-avledet eller tilhører en subpopulation som ikke deler de typiske stammen trekk VED NC.
Skjoldbrusk C-celler uttrykker Nkx2-1 (Katoh et al., 2000; Mansouri et al., 1998; Suzuki, Kobayashi, Katoh, Kohn, & Kawaoi, 1998) og Nkx2-1 regulerer CT-genuttrykk (Suzuki, Lavaroni, Et al., 1998; Suzuki, Katagiri, Ueda, & Tanaka, 2007). Dette bemerkelsesverdige slægtskapet med skjoldbruskfollikulære celler gjelder også for stamfarstadiet. Således er Nkx2-1 uttrykt I UB og Ingen c-celler er funnet I UB-rest i nkx2-1 knockout mus (Kimura et al., 1996). AT UB faktisk havner C-celle progenitors er dokumentert av differensiering AV CT-produserende C-celler I Pax8-null mus der median skjoldbrusk primordium allerede har regressed (Mansouri et al ., 1998). Faktisk er de fleste celler av gjenværende UB coexpress Nkx2-1 OG CT i denne mutanten (Mansouri et al., 1998). Interessant, nkx2 – 1 synes ikke å spille en rolle i dannelsen OG spirende AV UB, men er nødvendig for sin fusjon med skjoldbruskkjertelen og langsiktig overlevelse av Også C-celle forløpere bosatt der (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Nkx2-1+/− embryoer viser også en fusjonsfeil der de dårlig integrerte UB danner cystiske strukturer Der nkx2-1/kalsitonin-positive celler er rikelig (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Sammen indikerer dette at forplantningen Av C-cellelinjen er svært avhengig Av den transkripsjonelle aktiviteten Til Nkx2 – 1 antagelig i UB-epitelet.
Retensjon Av c-celler I UB-rest er også observert i embryoer med skjoldbrusk-UB-fusjonsfeil forårsaket av sletting av gener som ikke er spesifikt uttrykt i skjoldbruskkjertelen primordia, For eksempel Hoxa3 (Manley & Capecchi, 1998), Eya1 (Xu et al., 2002), Og Hes1 (Carre et al., 2011; Jørgen et al., 2013). Ingen c-celler oppdages i skjoldbruskkjertelen av musemutanter der UB mangler relatert til manglende dannelse av nedre pharyngeal buer og poser, for eksempel som observert etter sletting Av Tbx1 (Fagman et al., 2007). Alle disse studiene støtter ultimobranchial opprinnelse av skjoldbrusk c-celler.
foreløpig er Det ingen Rapporter Om C-celler i skjoldbruskkjertelen hos mus som mangler UB, noe som indikerer at skjoldbruskkjertelprogenitorer fra midtlinjens anlage ikke kan avvike mot C-cellelinjen. Imidlertid tyder to papirer på at den menneskelige skjoldbruskkjertelen kan ha denne plastisiteten. Først er skjoldbrusk C-celler ikke ablert hos pasienter Med DiGeorge syndrom (Pueblitz, Weinberg, & Albores-Saavedra, 1993) der IKKE bare thymus og parathyroid ikke utvikler seg, men OGSÅ UB antas å mangle på grunn av defekt utvikling av alle bakre pharyngeal buer og poser (Liao et al., 2004). Mer nylig ble ektopiske lingual thyroids plassert langt borte fra UBS opprinnelse funnet å inneholde C-celler (Abu-Khudir et al., 2010; Vandernoot, Sartelet, Abu-Khudir, Chanoine, & Deladoey, 2012). Selv om dette er en spennende mulighet, kan DET ikke utelukkes at UB ennå utviklet seg normalt og smeltet sammen med skjoldbruskkjertelen i disse situasjonene. For Eksempel Er DiGeorge-pasienter haploinsufficient AV TBX1, mens for å reprodusere lignende misdannelser hos mus, er homozygositet av det slettede genet nødvendig (Liao et al., 2004). Det er således mulig At DiGeorge fenotypen er mildere hos mennesker enn mus. Imidlertid er den omvendte plastisitet DER UB vedta trekk typisk for follikulær primordium tydelig, For eksempel, Pax8 er ektopisk uttrykt I UB I Eya1 – / – embryoer, som kan forklare tilstedeværelsen av kolloid I UB rest (Xu et al., 2002). At UB kan bidra til Både C-celler og follikulære celler i den menneskelige skjoldbruskkjertelen har tidligere blitt fremhevet (Williams, Toyn, & Harach, 1989), selv om det bør bemerkes at follikler generert AV UB epitelet er ultrastrukturelt skilt og sannsynligvis funksjonelt forskjellig fra follikler avledet fra midtlinjen anlage minst i gnagere (Neve & Wollman, 1971; wollman & hilfer, 1978; wollman & neve, 1971).Skjoldbrusk C-celler deler mange funksjoner i enteroendokrine celler som de er både nevronale og epiteliale, sistnevnte fremgår av uttrykket Av E-cadherin (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). I likhet med nevroner krever neuroendokrine celler den transkripsjonelle aktiviteten Til Mash1 for å skille seg i nevronretning (Mai & Kaestner, 2010). I skjoldbruskutvikling er Mash1 uttrykt Fra E11.5 videre I et økende antall UB-celler, mens tegn på neuronal differensiering sammenfaller med utbruddet AV CT-uttrykk når cellene allerede har infiltrert skjoldbruskkjertelen(Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Interessant, I Mash1-null mutant mus, UTVIKLER UB tilsynelatende normalt til tidspunktet for fusjon med midtlinjen skjoldbruskkjertelen der UB regres helt av apoptose og C-celler mangler i den modne skjoldbruskkjertelen (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Dette indikerer at Mash1 ikke bare er nødvendig For At C-celler skal skaffe seg en nevronfenotype, men fungerer også som en overlevelsesfaktor for Både C – celleforløpere og UB-epitelet.
RET uttrykkes ikke bare I NC invaderende pharyngeal buene, men også i bakre pharyngeal endoderm (Pachnis et al., 1993). I en musemodell AV MEN2A induserer mutant RET BÅDE MTC og papillær skjoldbruskkreft (PTC) kjent for å oppstå fra skjoldbruskfollikulære epitelceller (Reynolds et al., 2001). RET-mutasjon kan også gi OPPHAV TIL PTC hos MTC-pasienter (Melillo et al., 2004). Selv om disse observasjonene kan være tilfeldige, foreslår de et mer nært forhold Mellom C-celler og endoderm / endoderm-avledet follikulær avstamning enn det som kan forventes hvis c-celleforløpere bare var AV NC-opprinnelse.i sammendraget er den embryonale opprinnelsen til skjoldbrusk C-celler, enten DET er NC eller endoderm eller kanskje begge, fortsatt en kontrovers. Problemet kan bare løses ved avstamning sporing av foregut endoderm progenitors å utelukke eller verifisere at mus C-celle forløpere og epitelceller AV UB er identiske.