Pmc

Schizofreni Er en kronisk hjernesykdom som primært er preget av vrangforestillinger, hallusinasjoner, vanskeligheter med å tenke og konsentrasjon og mangel på motivasjon. Lidelsen påvirker ca 1% AV DEN AMERIKANSKE befolkningen.1 den nøyaktige årsaken til schizofreni er ukjent, men noen etterforskere har antydet at det kan begynne i utero.2,3 Genetiske, miljømessige og sosiale faktorer har også vært involvert.4,5

Selv om det ikke finnes noen kur mot schizofreni, er 1 mange legemidler tilgjengelig for innledende og vedlikeholdsbehandling, med sikte på å kontrollere symptomer.6 Ifølge American Psychiatric Association er andre generasjons (atypiske) antipsykotika—med unntak av klozapin-de valgte midler for førstelinjebehandling av schizofreni.7 Klozapin anbefales ikke på grunn av risikoen for å forårsake agranulocytose eller anfall.2,8 alle de atypiske antipsykotiske stoffene gir sammenlignbar effekt.9,10 etter at pasientene har kommet seg etter sin akutte psykotiske episode, startes vedlikeholdsbehandling.11

De fleste pasienter med schizofreni (omtrent 80% til 90%) opplever tilbakefall i løpet av sykdommen.12 Gjennombruddspsykotiske episoder kan skyldes manglende overholdelse av vedlikeholdsbehandling, vedvarende stoffbruk, dårligere premorbid justering eller stressende livshendelser.13 Langtidsvirkende injiserbare antipsykotika brukes ofte for å forhindre tilbakefall.14 i tillegg har tilleggspsykososiale tiltak – inkludert familiepsykososial utdanning, sosial ferdighetstrening og kognitiv atferdsterapi-vist seg å forhindre tilbakefall og forbedre medisinering.7,15

Omtrent 10% til 30% av schizofrene pasienter er behandlingsresistente.7 den optimale behandlingen av disse pasientene kan kreve bytte til atypisk antipsykotisk klozapin eller forsterke aktuell behandling med andre tilnærminger.16,17 Augmentation behandlinger inkluderer bruk av elektrokonvulsiv terapi eller repeterende transcranial magnetisk stimulering.18,19

Tabell 1 viser de ledende skizofreni-behandlingene i Usa.6

Legemiddelutvikler	merke	Primær indikasjon	usa Lansering	Primær Patent Eller Eksklusivitet Utløp
Aripiprazole Otsuka	abilify	schizofreni hos voksne og ungdom (alder 13-17 år); agitasjon assosiert med schizofreni	2002	April 2015
	Abilify Maintena	Schizofreni hos voksne	2013	oktober 2024
aripiprazol lauroxil alkermes	aristada	aristada	aristada	«1» colspan=»1″>schizofreni hos voksne	2015	oktober 2033
Asenapin Organon/Merck	Saphris	Schizofreni hos voksne	oktober 2026
brexipiprazole otsuka/lundbeck	schizofreni hos voksne	2015	februar 2027
cariprazine allergan	Vraylar	Schizofreni	2016	Desember 2028
Clozapin novartis	clozaril	behandlingsresistent schizofreni; reduksjon i risiko for tilbakevendende suicidal atferd i schizofreni og schizoaffektiv lidelse	1989	Mange generiske
Iloperidon Vanda	fanapt	schizofreni hos voksne	2010	november 2016
lurasidon dainippon sumitomo	latuda	schizofreni hos barn. voksne	2011	juli 2018
Olanzapin Lilly	Zyprexa	schizofreni hos voksne og ungdom (alder 13-17 år); agitasjon forbundet med schizofreni	1996	oktober 2011	Olanzapin pamoate Lilly	Zyprexa relprevv	schizofreni hos voksne	2009	september 2018
paliperidon janssen	invega	schizofreni hos voksne og ungdom (alder 12-17 år)	2006	April 2012
Paliperidonpalmitat Janssen	Invega Sustenna	Invega Sustenna	«1»colspan=»1″>schizofreni hos voksne	2009	mai 2019
	invega trinza	schizofreni hos voksne etter å ha mottatt invega sustenna i fire måneder	2015	mai 2018
Kvetiapin AstraZeneca/Astellas	Seroquel	Schizofreni hos voksne og ungdom (alder 13-17 år)	1997	Mars 2012
	Seroquel xr	schizofreni hos voksne og ungdom (alder 13-17 år)	2007	November 2017
Risperidon janssen	Risperdal	Schizofreni hos voksne og ungdom (alder 13-17 år)	1994	juni 2008
juni 2008
colspan=»1″>Risperdal consta	schizofreni hos voksne	2003	2023
ziprasidon pfizer	geodon	schizofreni hos voksne; agitasjon assosiert med schizofreni	2001	Mars 2012

analytikere har identifisert fem udekkede behov i schizofrenimarkedet. De inkluderer:6

• Legemidler som forbedrer kognisjon

• Legemidler som behandler negative symptomer (som letargi, apati, og sosial tilbaketrekning)

• Legemidler som gir bedre muligheter for behandlingsresistente pasienter

• Legemidler med forbedrede sikkerhetsprofiler

• som øker compliance

med disse behovene i tankene, farmasøytiske selskaper arbeider for å utvikle flere nye schizofreni narkotika (tabell 2). Disse undersøkelsesbehandlingene er omtalt nedenfor.

/td>

Legemiddelutvikler	beskrivelse	Målrettet Indikasjon(er)	forventet prisstrategi	forventet usa. Startdato
Atypiske Antipsykotika
ALKS 3831 Alkermes	fastdosekombinasjon av mu-opioidreseptorantagonist (samidorfan) og atypisk antipsykotisk (olanzapin)	schizofreni (akutt eksaserbasjon eller stabil sykdom)	priset til premium til olanzapin (zyprexa, lilly)	tredje kvartal 2019
avn-211 Avineuro Pharmaceuticals	5-HT6 reseptor antagonist	Kognitive svekkelser forbundet med schizofreni	Ubestemt	undetermined
iti-007 intracellulære terapier	5-ht2a reseptorantagonist	akutt og rest schizofreni	priset Til Premium til for tiden markedsført orale antipsykotika	første halvdel av 2018
Lu AF35700 Lundbeck	D1, 5-HT2A og 5-HT6 reseptorantagonist	behandlingsresistent schizofreni	ubestemt	UBESTEMT
5-ht2a og sigma-2 reseptorantagonist	schizofreni	Priset TIL PREMIUM FOR TIDEN MARKEDSFØRT	2019
Rbp-7000 Indivior	risperidon Med Vedvarende frisetting	Schizofreni (akutt eller vedlikeholdsbehandling)	priset til premium til risperdal consta (janssen)	risperidonimplantat braeburn pharmaceuticals	«colspan=» 1″> seks måneder, ikke-biologisk nedbrytbar, stoff-eluerende stent	Schizofreni (vedlikeholdsbehandling)	Priset til 15% premie til årlig kostnad for behandling med Risperdal Consta	Andre kvartal 2018
Risperidon ISM Rovi Farmasøytiske Laboratorier	en gang månedlig im formulering basert på ism leveringssystem	schizofreni eller schizoaffektiv lidelse	priset til premium til risperdal consta	FJERDE KVARTAL 2019
Hyperammonemi Agent
Natriumbenzoat (NaBen) SyneuRx International (Taiwan) Corp.	D-amino acid oxidase inhibitor	Pediatric schizophrenia Refractory schizophrenia (in combination with clozapine) Adjunctive therapy for schizophrenia in adults	Undetermined	Undetermined

ALKS 3831 (Alkermes) er en fastdosekombinasjon av samidorfan, en mu-opioidreseptorantagonist og det atypiske antipsykotiske legemidlet olanzapin (generisk Zyprexa).6 kombinasjonsbehandlingen bruker virkningen av samidorfan til å redusere vektøkning og metabolske bivirkninger forbundet med olanzapin, samtidig som olanzapins antipsykotiske effekt opprettholdes.6

ALKS 3831 ble evaluert i en 12-ukers, fase 2, randomisert, dobbeltblind, aktivkontrollert, doseområde studie med 300 voksne med schizofreni. Alkermes rapporterte topplinjeresultater fra denne studien i januar 2015. ALKS 3831 oppnådde studiens primære effektendepunkt, noe som viste likeverdighet med olanzapin i TOTALSKÅR for REDUKSJON Fra BASELINE I PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale). ALKS 3831 møtte også studiens viktigste sekundære endepunkter, og viste en 37% lavere gjennomsnittlig vektøkning sammenlignet med olanzapin ved uke 12 i hele studiepopulasjonen (P = 0.006) og en 51% lavere gjennomsnittlig vektøkning sammenlignet med olanzapin ved uke 12 hos en undergruppe av pasienter som la vekt på olanzapin i løpet av en uke (P < 0,001).20

Basert på disse positive funnene har Alkermes flyttet ALKS 3831 inn i et fase 3 klinisk utviklingsprogram bestående av to studier: ENLIGHTEN-1 og ENLIGHTEN-2. I DEN første studien sammenlignes ALKS 3831 med olanzapin alene og placebo hos anslagsvis 390 pasienter med schizofreni. Det primære endepunktet er ENDRINGEN I PANSS-score etter fire ukers behandling. Studien startet i desember 2015 og har en forventet sluttdato i April 2018.21 den andre studien evaluerer vektøkning under behandling med ALKS 3831 sammenlignet med olanzapin hos voksne med schizofreni. Studien har to primære endepunkter: prosentvis endring fra baseline i kroppsvekt ved 24 uker og andelen pasienter med 10% eller større vektøkning på samme tidspunkt. Studien ble igangsatt i februar 2016, med en forventet sluttdato I Mars 2018.22

HVIS ALKS 3831 er godkjent AV Food And Drug Administration (FDA), forventes det å bli lansert I USA i tredje kvartal av 2019.6

AVN-211 (avineuro Pharmaceuticals) ER en oral, liten molec ule – antagonist av 5-hydroksytryptamin 6 (5-HT6) familien av serotoninreseptorer som har fått oppmerksomhet som en potensiell tilleggsbehandling for kognitive funksjonsnedsettelser forbundet med schizofreni. Det er ingen markedsførte legemidler med denne indikasjonen.6

I 2015 viste IMIDLERTID AVN-211 ikke statistisk signifikante resultater i en fase 2-pilotstudie, som evaluerte effekten AV AVN – 211 for å forsterke effekten av antipsykotiske legemidler hos 80 pasienter med schizofreni i ufullstendig remisjon som fikk stabil antipsykotisk behandling. AVN – 211 var ikke signifikant forskjellig fra placebo på studiens primære effektendepunkt.23

Som et legemiddeloppdagelses-og utviklingsselskap kan Avineuro mangle den salgs-og markedsføringskompetansen som kreves for en vellykket lansering av AVN-211. Derfor må selskapet kanskje tiltrekke seg en partner eller smi en lisensavtale for å maksimere stoffets kommersielle potensial. FOR TIDEN er fremtiden for AVN-211 fortsatt usikker.6

ITI-007 (Intracellulær Terapi) er en selektiv 5-HT2A-reseptorantagonist som er i fase 3 klinisk utvikling for behandling av pasienter med akutt eller gjenværende schizofreni.6 ved økte doser kan stoffet gi ytterligere fordeler, inkludert beskjeden dopaminreseptormodulasjon og beskjeden inhibering av serotonintransportører.24

en fase 3-studie av iti-007 hos schizofrenipasienter ble fullført i September 2015, med positive resultater. En gang daglig iti-007 60 mg møtte studiens primære endepunkt, og viste antipsykotisk effekt med statistisk signifikant overlegenhet over placebo ved uke 4 (studieendepunktet), målt ved endring fra baseline I PANSS totalskår (P = 0,022). VIDERE viste ITI-007 60 mg signifikant antipsykotisk effekt så tidlig som i uke 1, som ble opprettholdt gjennom hele studien.25

i en andre fase 3-studie med iti-007 hos schizofrenipasienter var imidlertid ikke legemidlet signifikant forskjellig fra placebo i sin effekt på det primære endepunktet (endringen fra BASELINE I PANSS-score), mens den aktive kontrollen, risperidon, skilte seg fra placebo. Intracellulær Terapi skyldte iti-007S dårlige visning på en uvanlig høy placebo responsrate (selv om denne responsen ikke påvirket risperidon).26

hvis ITI-007 får FDA-godkjenning, forventer analytikere at DEN vil bli lansert I USA i første halvdel av 2018.6

LU AF35700 (Lundbeck) er en antagonist av d1 -, 5-HT2A-og 5-HT6-reseptorene. Basert på den farmakologiske profilen forventes legemidlet å redusere forekomsten av bivirkninger forbundet med bruk av flere antipsykotika, inkludert ekstrapyramidale symptomer, forhøyede prolaktinnivåer, dysfori/anhedoni og deprimert humør.6,27

To doser LU AF35700 (10 mg og 20 mg) blir evaluert i en fase 3-studie med anslagsvis 964 voksne med behandlingsresistent schizofreni. Det primære endepunktet er endringen fra baseline til studieuke 10 i PANSS totalskår. Studien startet I Mars 2016, med en estimert sluttdato I Mai 2018.28, 29

MIN-101 (Minerva Neurosciences) er en førsteklasses 5-HT2A og sigma-2 reseptorantagonist. Disse reseptorene spiller en rolle i å regulere humør, søvn, kognisjon og angst. Ved å blokkere 5-HT2A-reseptorer antas MIN-101 å minimere hallusinasjoner, vrangforestillinger, agitasjon og tanke-og bevegelsesforstyrrelser forbundet med schizofreni. Videre modulerer antagonisme av sigma-2-reseptorer dopamin, en nevrotransmitter som har vært involvert i patofysiologien av schizofreni. Det øker også intracellulære kalsiumnivåer i hjerneneuroner, noe som kan resultere i forbedret minne.30

Positive resultater ble rapportert fra en 12-ukers fase 2b, prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallellgruppestudie som evaluerte MIN-101 versus placebo hos 244 pasienter med negative symptomer på schizofreni(dvs. forstyrrelser i normale følelser og atferd). Studien oppnådde sitt primære endepunkt, og viste en statistisk signifikant fordel MED MIN – 101 over placebo for å forbedre negative symptomer, målt ved PANSS. Effekten ble observert for både 32 mg og 64 mg doser PÅ HENHOLDSVIS MIN-101 (P ≤ 0,022 og p ≤ 0,003).31

Fase 3-testing av MIN-101 forventes å starte i 2017.32 Hvis legemidlet er godkjent, er forventet lanseringsdato 2019.6

RBP-7000 (Indivior) er en månedlig formulering med vedvarende frisetting av risperidon, en av de hyppigst foreskrevne atypiske antipsykotika for schizofreni.6 preparatet består av et system med to sprøyter hvor innholdet blandes umiddelbart før administrering. En sprøyte inneholder et leveringssystem( Atrigel), og den andre inneholder pulverisert risperidon.33 blandingen injiseres subkutant som en væske inn i pasientens mage, hvor den deretter stivner, noe som resulterer i forlenget frisetting av risperidon i en måned før den til slutt nedbrytes.34

I Mai 2015 rapporterte Indivior positive resultater fra en pivotal fase 3-studie med RBP-7000 (90 mg og 120 mg en gang per måned) hos pasienter med schizofreni. Studien møtte sitt primære endepunkt for å gi statistisk signifikante reduksjoner i symptomene på akutt schizofreni, som bestemt AV PANSS score, sammenlignet med placebo i løpet av åtte ukers behandlingsperiode. RBP-7000 møtte også det viktigste sekundære endepunktet med signifikante forbedringer i Clinical Global Impression–Severity scale sammenlignet med placebo i løpet av den åtte uker lange behandlingsperioden, som indikert ved endringen fra baseline til slutten av behandlingen.33

Indivior annonserte senere at det veide alternativene for sluttfasen av klinisk utvikling og kommersialisering AV RBP-7000. Disse alternativene inkluderte potensielle partnerskap, outlicensing eller direkte salg av produktet, og opprettholde eierskap av produktet.34,35

Analytikere forventer AT RBP-7000 vil bli lansert i usa i fjerde kvartal 2017, med en indikasjon på akutt og vedlikeholdsbehandling av pasienter med schizofreni. Det forventes imidlertid å møte sterk konkurranse fra generisk risperidon.6

Braeburn Pharmaceuticals utvikler en implanterbar seks måneders formulering av risperidon, som den kjøpte Fra Endo Pharmaceuticals. Det ikke-biologisk nedbrytbare, medikamenteluerende implantatet er designet for å levere risperidon til vedlikeholdsbehandling av schizofrenipasienter.6,36

en 48-ukers, fase 3, åpen studie evaluerte sikkerhet og toleranse av risperidonimplantater som vedlikeholdsbehandling hos 145 voksne (18 til 70 år) med schizofreni. Studiens primære utfallsmål er antall deltakere med behandlingsrelaterte bivirkninger. Studien startet i April 2016 og forventes fullført i November 2017.37

Per desember 2016 har ingen effektdata for risperidonimplantatet blitt publisert. Hvis produktet er godkjent, forventer analytikere en 2018-lansering.6

Risperidon utvikles også i form av IN situ mikropartikler (ISM) av et spansk selskap, Rovi Pharmaceutical Laboratories. Risperidon ISM består av to sprøyter – en som inneholder en polymer og virkestoffet i fast form, og den andre som inneholder oppløsningsvæsken som trengs for rekonstituering – for en gang månedlig intramuskulær administrasjon.38

Rovi fullførte en fase 2 farmakokinetikk og tolerabilitetsstudie av risperidon ISM hos schizofrenipasienter I Mars 2015 39 og presenterte resultatene til Den 24. Europeiske Kongressen For Psykiatri I Mars 2016.40 Kort tid etter sendte Rovi PRISMA-2-dataene, sammen MED funn fra tidligere studier, TIL FDA for å be om veiledning om utformingen av en fase 3-studie av risperidon ISM. Selskapet forutslo at rekruttering til en slik studie ville være i gang innen tredje kvartal 2016.40

hvis godkjent, forventes risperidon ISM å bli lansert i usa i fjerde kvartal 2019 for behandling av pasienter med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse.6

NaBen (natriumbenzoat, SyneuRx International Corp.) er En d-aminosyreoksidasehemmer under klinisk utvikling som en schizofrenibehandling.6 det ble gitt foreldreløs legemiddelstatus for behandling av schizofreni-pasienter med refraktær sykdom i kombinasjon med klozapin i desember 2011 og for behandling av schizofreni hos pediatriske pasienter i juli 2012.41 I desember 2014 vant NaBen også en gjennombruddsterapi-betegnelse som en tilleggsbehandling for schizofreni hos voksne.42

En fase 2, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble utført I Taiwan for å bestemme klinisk og kognitiv effekt av tilleggsbehandling med natriumbenzoat hos pasienter med schizofreni som hadde vært stabilisert med antipsykotiske medisiner i minst tre måneder. Femtito pasienter fikk seks ukers tilleggsbehandling med 1 g daglig natriumbenzoat eller placebo. Natriumbenzoat var assosiert med en 21% forbedring I PANSS totalskår sammenlignet med placebo. Signifikant større forbedringer ble også observert I Skalaer for Vurdering Av Negative Symptomer-20 elementer, Global Vurdering Av Funksjon, Livskvalitet Skala, Og Klinisk Globalt Inntrykk hos pasienter som får add-on natriumbenzoat behandling sammenlignet med placebobehandling.43

SyneuRx arkiverte en foreslått fase 2b / 3 studie av natriumbenzoat med National Institutes Of Health i September 2014, men fra desember 2016 har ingen fag blitt rekruttert. Multisenter, prospektiv, randomisert, placebokontrollert, sekvensiell parallell sammenligningsdesignstudie forventes å registrere anslagsvis 240 voksne med schizofreni. Studien vil bestå av en 19-ukers dobbeltblind fase etterfulgt av en 26-ukers åpen forlengelsesfase.44

i sammendraget utvikles flere produkter for å møte de betydelige udekkede behovene som eksisterer i schizofrenimarkedet. For eksempel er tre potensielle behandlinger-ITI-007 (Intracellulær Terapi), MIN-101 (Minerva Neurosciences) og NaBen (SyneuRx)-rettet mot å håndtere de negative symptomene på sykdommen. I tillegg er AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) i sen fase utvikling som behandling for kognisjonsforstyrrelser forbundet med schizofreni, Og Lu AF35700 (Lundbeck) adresserer behandlingsresistens hos schizofrenipasienter. Til slutt forventes tre formuleringer av risperidon—risperidonimplantat (Braeburn Pharmaceuticals), risperidon ISM (Rovi) og RBP-7000 (Indivior)—å gi forbedrede sikkerhetsprofiler.6