Rebif

BIVIRKNINGER

følgende klinisk signifikante bivirkninger er nærmere omtalt i andre deler av merkingen:

• Infusjonsrelaterte reaksjoner
• Alvorlige mukokutane reaksjoner
• Hepatitt B-reaktivering med fulminant hepatitt
• Progressiv multifokal leukoencefalopati
• Tumorlysesyndrom
• Infeksjoner
• Kardiovaskulære bivirkninger
• Nyretoksisitet
• Tarmobstruksjon og perforasjon

Kliniske Studier lymfoide maligniteter

fordi kliniske studier utføres under svært varierende forhold, kan ikke bivirkningsrater observert I kliniske studier av et legemiddel sammenlignes Direkte rater i kliniske studier av et annet legemiddel og kan ikke gjenspeile rater observert i klinisk praksis.

dataene beskrevet nedenfor reflekterer eksponering for rituksimab hos 2783 pasienter, med eksponeringer fra en enkelt infusjon opp til 2 år. Rituksimab ble studert i både enarmede og kontrollerte studier (n=356 og n=2427). Populasjonen inkluderte 1180 pasienter med lav grad eller follikulært lymfom, 927 pasienter MED DLBCL og 676 pasienter med KLL. DE FLESTE NHL-pasienter fikk rituksimab som en infusjon på 375 mg / m2 per infusjon, gitt som monoterapi ukentlig i opptil 8 doser, i kombinasjon med kjemoterapi i opptil 8 doser, eller etter kjemoterapi i opptil 16 doser. KLL-pasienter fikk rituksimab 375 mg / m2 som en innledende infusjon etterfulgt av 500 mg / m2 i opptil 5 doser, i kombinasjon med fludarabin og cyklofosfamid. Syttien prosent av KLL-pasientene fikk 6 sykluser og 90% fikk minst 3 sykluser med rituksimabbasert behandling.

de vanligste bivirkningene av rituksimab (insidens ≥25%) observert i kliniske studier med PASIENTER MED NHL var infusjonsrelaterte reaksjoner, feber, lymfopeni, frysninger, infeksjon og asteni.

de vanligste bivirkningene av rituksimab (forekomst av ≥25%) observert i kliniske studier med pasienter MED KLL var: infusjonsrelaterte reaksjoner og nøytropeni.

Infusjonsrelaterte Reaksjoner

hos de fleste pasienter med NHL oppstod infusjonsrelaterte reaksjoner som feber, frysninger/stivhet, kvalme, kløe, angioødem, hypotensjon, hodepine, bronkospasme, urtikaria, utslett, oppkast, myalgi, svimmelhet eller hypertensjon under den første rituksimabinfusjonen. Infusjonsrelaterte reaksjoner forekom vanligvis innen 30 til 120 minutter etter oppstart av den første infusjonen, og gikk over med langsom eller avbrutt infusjon av rituksimab og med støttebehandling(difenhydramin, acetaminofen og intravenøs saltvann). Insidensen av infusjonsrelaterte reaksjoner var høyest under den første infusjonen (77%) og ble redusert ved hver påfølgende infusjon . Hos pasienter med tidligere ubehandlet follikulær NHL eller TIDLIGERE ubehandlet DLBCL, som ikke opplevde En grad 3 eller 4 infusjonsrelatert reaksjon I Syklus 1 og som fikk en 90-minutters infusjon av rituksimab Ved Syklus 2, var insidensen Av grad 3-4 infusjonsrelaterte reaksjoner på dagen eller dagen etter infusjonen 1,1% (95% KI ). For Syklus 2-8 var insidensen Av Grad 3-4 infusjonsrelaterte reaksjoner dagen eller dagen etter 90 minutters infusjon 2.8% (95% KI ) .

Infeksjoner

Alvorlige infeksjoner (NCI CTCAE Grad 3 eller 4), inkludert sepsis, forekom hos mindre enn 5% av PASIENTENE MED NHL i enarmede studier. Den totale forekomsten av infeksjoner var 31% (bakteriell 19%, viral 10%, ukjent 6% og sopp 1%).

i randomiserte, kontrollerte studier hvor rituksimab ble administrert etter kjemoterapi for behandling av follikulær ELLER lavgradig NHL, var infeksjonsraten høyere blant pasienter som fikk rituksimab. Hos diffuse pasienter med stort b-celle lymfom forekom virusinfeksjoner hyppigere hos dem som fikk rituksimab.

Cytopeni og Hypogammaglobulinemi

hos PASIENTER MED NHL som fikk rituksimab monoterapi, BLE nci-CTC grad 3 og 4 cytopeni rapportert hos 48% av pasientene. Disse inkluderte lymfopeni (40%), nøytropeni (6%), leukopeni (4%), anemi (3%) og trombocytopeni (2%). Median varighet av lymfopeni var 14 dager (variasjon, 1-588 dager) og nøytropeni var 13 dager (variasjon, 2-116 dager). En enkelt forekomst av forbigående aplastisk anemi (erytroaplasi) og to forekomster av hemolytisk anemi etter rituksimabbehandling forekom i enarmsstudiene.

i studier av monoterapi forekom rituksimabindusert b-celledeplesjon hos 70% til 80% av PASIENTENE MED NHL. Reduserte IgM-og IgG-serumnivåer forekom hos 14% av disse pasientene.

i kll-studier var frekvensen av forlenget nøytropeni og sen debut av nøytropeni høyere hos pasienter behandlet med rituksimab i kombinasjon med fludarabin og cyklofosfamid (R-FC) sammenlignet med PASIENTER behandlet med FC. Langvarig nøytropeni er Definert Som grad 3-4 nøytropeni som ikke har gått tilbake mellom 24 og 42 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Neutropeni etter sen debut er Definert Som nøytropeni grad 3-4 som starter minst 42 dager etter siste behandlingsdose.

hos pasienter med tidligere ubehandlet KLL var frekvensen av forlenget nøytropeni 8,5% for pasienter som fikk R-FC (n=402) og 5,8% for pasienter som fikk FC (n=398). Hos pasienter som ikke hadde langvarig nøytropeni, var frekvensen av sen nøytropeni 14,8% av 209 pasienter som fikk R-FC og 4.3% av 230 pasienter som fikk FC.

for pasienter med tidligere behandlet KLL var frekvensen av forlenget nøytropeni 24,8% for pasienter som fikk R-FC (n=274) og 19,1% for pasienter som fikk FC (n=274). Hos pasienter som ikke hadde langvarig nøytropeni, var frekvensen av sen nøytropeni 38,7% hos 160 pasienter som fikk R-FC og 13,6% av 147 pasienter som fikk FC.

Residiverende ELLER Refraktær, Lavgradig NHL

Bivirkninger presentert I Tabell 1 forekom hos 356 pasienter med residiverende eller refraktær, lavgradig ELLER follikulær, CD20-positiv, B-celle NHL behandlet i enarmede studier med rituksimab administrert som monoterapi . De fleste pasientene fikk rituksimab 375 mg/m2 ukentlig i 4 doser.

Table 1
Incidence of Adverse Reactions in ≥5% of Patients with Relapsed or Refractory, Low-Grade or Follicular NHL, Receiving Single-agent Rituximab (N=356)a,b

	All Grades (%)	Grade 3 and 4 (%)
Any Adverse Reactions	99	57
Body as a Whole	86	10
Fever	53	1
Chills	33	3
Infection	31	4
Asthenia	26	1
Headache	19	1
Abdominal Pain	14	1
Pain	12	1
Back Pain	10	1
Throat Irritation	9	0
Flushing	5	0
Heme and Lymphatic System	67	48
Lymphopenia	48	40
Neutropenia	14	6
Thrombocytopenia	12	2
Anemia	8	3
Skin and Appendages	44	2
Night Sweats	15	1
Rash	15	1
Pruritus	14	1
Urticaria	8	1
Respiratory System	38	4
Increased Cough	13	1
Rhinitis	12	1
Bronchospasm	8	1
Dyspnea	7	1
Sinusitis	6	0
Metabolic and Nutritional Disorders	38	3
Angioedema	11	1
Hyperglycemia	9	1
Peripheral Edema	8	0
LDH Increase	7	0
Digestive System	37	2
Nausea	23	1
Diarrhea	10	1
Vomiting	10	1
Nervous System	32	1
Dizziness	10	1
Anxiety	5	1
Musculoskeletal System	26	3
Myalgia	10	1
Arthralgia	10	1
Cardiovascular System	25	3
Hypotension	10	1
Hypertension	6	1
a Adverse reactions observed up to 12 months following rituximab. b Adverse reactions graded for severity by NCI-CTC criteria.

In these single-arm rituximab studies, bronchiolitis obliterans occurred during and up to 6 months after rituximab infusion.

TIDLIGERE Ubehandlet, Lavgradig ELLER Follikulær, NHL

I NHL-Studie 4 opplevde pasienter i r-CVP-armen en høyere forekomst av infusjonstoksisitet og nøytropeni sammenlignet med pasienter i CVP-armen. Følgende bivirkninger forekom hyppigere (≥5%) hos pasienter som fikk R-CVP sammenlignet med CVP alene: utslett (17% vs. 5%), hoste (15% vs. 6%), rødming (14% vs. 3%), rigor (10% vs. 2%), kløe (10% vs. 1%), nøytropeni (8% vs. 3%) og tetthet i brystet (7% vs. 1%) .

i NHL-Studie 5 var detaljert innsamling av sikkerhetsdata begrenset til alvorlige bivirkninger, Grad ≥2 infeksjoner Og grad ≥3 bivirkninger. Hos pasienter som fikk rituksimab som monoterapi etter rituksimab pluss kjemoterapi, ble infeksjoner rapportert hyppigere sammenlignet med observasjonsarmen (37% vs. 22%). Grad 3-4 bivirkninger med høyere insidens (≥2%) i rituksimabgruppen var infeksjoner (4% vs. 1%) og nøytropeni (4% vs. <1%).

I NHL-Studie 6 ble følgende bivirkninger rapportert hyppigere (≥5%) hos pasienter som fikk rituksimab etter CVP sammenlignet med pasienter som ikke fikk ytterligere behandling: fatigue (39% vs. 14%), anemi (35% vs. 20%), perifer sensorisk nevropati (30% vs. 18%), infeksjoner (19% vs. 9%), pulmonal toksisitet (18% vs. 10%), hepato-biliær toksisitet (17% vs. 7%)), utslett og / eller kløe (17% vs. 5%), artralgi (12% vs. 3%) OG VEKTØKNING (11% vs. 4%). Nøytropeni var den eneste Bivirkningen Av grad 3 eller 4 som forekom hyppigere (≥2%) i rituksimabgruppen sammenlignet med de som ikke fikk ytterligere behandling (4% vs. 1%) .

DLBCL

I NHL-Studier 7 (NCT00003150) og 8, ble følgende bivirkninger , uavhengig av alvorlighetsgrad, rapportert hyppigere (≥5%) hos pasienter i alderen 60 år som fikk R-CHOP sammenlignet med CHOP alene: feber (56% vs. 46%), lungesykdom (31% vs. 24%), hjertesykdom (29% vs. 21%) og frysninger (13%). vs. 4%). Detaljert innsamling av sikkerhetsdata i disse studiene var primært begrenset Til Grad 3 og 4 bivirkninger og alvorlige bivirkninger.I NHL-Studie 8 viste en gjennomgang av hjertetoksisitet at supraventrikulære arytmier eller takykardi utgjorde mesteparten av forskjellen i hjertesykdommer(4,5% FOR R-CHOP vs 1,0% FOR CHOP).

følgende Bivirkninger av Grad 3 eller 4 forekom hyppigere blant pasienter i r-CHOP-armen sammenlignet med DE i CHOP-armen: trombocytopeni (9% vs. 7%) og lungesykdom (6% vs. 3%). Andre Grad 3 eller 4 bivirkninger som forekom hyppigere hos pasienter som fikk R-CHOP var virusinfeksjon (NHL Studie 8), nøytropeni (NHL Studie 8 og 9 (NCT00064116)) og anemi (NHL Studie 9).

KLL

dataene nedenfor reflekterer eksponering for rituksimab i kombinasjon med fludarabin og cyklofosfamid hos 676 pasienter MED KLL I Kll Studie 1 (NCT00281918) Eller Kll Studie 2 (NCT00090051). Aldersgruppen var 30-83 år og 71% var menn. Detaljert innsamling av sikkerhetsdata i KLL Studie 1 var begrenset Til Grad 3 og 4 bivirkninger og alvorlige bivirkninger.

Infusjonsrelaterte bivirkninger ble definert ved en av følgende bivirkninger som oppstod under eller innen 24 timer etter infusjonsstart: kvalme, pyreksi, frysninger, hypotensjon, oppkast og dyspnø.

I KLL Studie 1 forekom følgende Bivirkninger grad 3 og 4 hyppigere hos PASIENTER behandlet MED R-FC sammenlignet med PASIENTER behandlet MED FC: infusjonsrelaterte reaksjoner (9% i r-FC-armen), nøytropeni (30% vs. 19%), febril nøytropeni (9% vs. 6%), leukopeni (23% vs. 12%) og pancytopeni (3% vs. 1%).

I KLL Studie 2 forekom følgende Bivirkninger grad 3 eller 4 hyppigere hos PASIENTER behandlet MED R-FC sammenlignet med PASIENTER behandlet MED FC: infusjonsrelaterte reaksjoner (7% i r-FC-armen), nøytropeni (49% vs. 44%), febril nøytropeni (15% vs. 12%), trombocytopeni (11% vs. 9%), hypotensjon (2% vs. 0%) og hepatitt B (2% vs. <1%). Femti-ni prosent av R-FC-behandlede pasienter opplevde en infusjonsrelatert reaksjon av enhver alvorlighetsgrad.

Kliniske Studier Erfaring Med Granulomatose Med Polyangitt (GPA) (Wegeners Granulomatose) og Mikroskopisk Polyangitt (Mpa)

fordi kliniske studier utføres under svært varierende forhold, kan bivirkningsrater observert i kliniske studier av et legemiddel ikke direkte sammenlignes med priser i kliniske studier av et annet legemiddel og kan ikke gjenspeile priser observert i praksis.

Induksjonsbehandling Av Voksne Pasienter Med Aktiv Gpa/Mpa (Gpa/Mpa Studie 1)

dataene som presenteres nedenfor FRA Gpa/Mpa Studie 1 (NCT00104299) gjenspeiler opplevelsen hos 197 voksne pasienter med aktiv gpa og mpa behandlet med rituksimab eller cyklofosfamid i en enkelt kontrollert studie, som ble utført i to faser: en 6 måneders randomisert, dobbeltblind, dobbeltdukke, aktiv kontrollert remisjonsinduksjonsfase og en ytterligere 12 måned remisjon vedlikeholdsfase . I induksjonsfasen med 6 måneders remisjon ble 197 pasienter med GPA og MPA randomisert til enten rituksimab 375 mg / m2 en gang i uken i 4 uker pluss glukokortikoider, eller peroralt cyklofosfamid 2 mg/kg daglig (justert for nyrefunksjon, antall hvite blodlegemer og andre faktorer) pluss glukokortikoider for å indusere remisjon. Når remisjon ble oppnådd eller ved slutten av 6 måneders remisjon induksjonsperiode, fikk cyklofosfamidgruppen azatioprin for å opprettholde remisjon. Rituksimabgruppen fikk ikke ytterligere behandling for å opprettholde remisjon. Den primære analysen var ved slutten av 6 måneders remisjon induksjonsperiode og sikkerhetsresultatene for denne perioden er beskrevet nedenfor.

Bivirkninger presentert nedenfor I Tabell 2 var bivirkninger som forekom med en frekvens større enn eller lik 10% i rituksimabgruppen. Denne tabellen reflekterer erfaring hos 99 GPA-og mpa-pasienter behandlet med rituksimab, med totalt 47,6 pasientår med observasjon og 98 gpa-og MPA-pasienter behandlet med cyklofosfamid, med totalt 47,0 pasientår med observasjon. Infeksjon var den vanligste kategorien av rapporterte bivirkninger (47-62%) og er omtalt nedenfor.

Table 2
Incidence of All Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Rituximab-treated Patients with active GPA and MPA in the GPA/MPA Study 1 Up to Month 6*

Adverse Reaction	Rituximab N=99 n (%)	Cyclophosphamide N=98 n (%)
Nausea	18 (18%)	20 (20%)
Diarrhea	17 (17%)	12 (12%)
Headache	17 (17%)	19 (19%)
Muscle spasms	17 (17%)	15 (15%)
Anemia	16 (16%)	20 (20%)
Peripheral edema	16 (16%)	6 (6%)
Insomnia	14 (14%)	12 (12%)
Arthralgia	13 (13%)	9 (9%)
Cough	13 (13%)	11 (11%)
Fatigue	13 (13%)	21 (21%)
Increased ALT	13 (13%)	15 (15%)
Hypertension	12 (12%)	5 (5%)
Epistakse	11 (11%)	6 (6%)	Dyspnø	10 (10%)
leukopeni	10 (10%)	26 (27%)
utslett	10 (10%)		* studiedesign tillatt for crossover eller behandling av beste medisinsk utstyr.dømmekraft, og 13 pasienter i hver behandlingsgruppe fikk en annen behandling i løpet av 6 måneders studieperioden.

Infusjonsrelaterte reaksjoner I GPA/mpa Studie 1 ble definert som enhver bivirkning som oppstår innen 24 timer etter en infusjon og anses å være infusjonsrelatert av utprøverne. Blant de 99 pasientene som ble behandlet med rituksimab, opplevde 12% minst en infusjonsrelatert reaksjon, sammenlignet med 11% av de 98 pasientene i cyklofosfamidgruppen. Infusjonsrelaterte reaksjoner inkluderte cytokinfrigjøringssyndrom, rødme, irritasjon i halsen og tremor. I rituksimabgruppen var andelen pasienter som opplevde en infusjonsrelatert reaksjon 12%, 5%, 4% og 1% etter henholdsvis første, andre, tredje og fjerde infusjon. Pasientene ble forhåndsmedisinert med antihistamin og acetaminofen før hver infusjon med rituksimab, og fikk orale kortikosteroider som kan ha dempet eller maskert en infusjonsrelatert reaksjon, men det er ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å fastslå om premedisinering reduserer hyppigheten eller alvorlighetsgraden av infusjonsrelaterte reaksjoner.

Infeksjoner

I Gpa/Mpa Studie 1 opplevde 62% (61/99) av pasientene i rituksimabgruppen en infeksjon av enhver type sammenlignet med 47% (46/98) pasienter i cyklofosfamidgruppen Etter Måned 6. De vanligste infeksjonene i rituksimabgruppen var øvre luftveisinfeksjoner, urinveisinfeksjoner og herpes zoster.

forekomsten av alvorlige infeksjoner var 11% hos pasienter behandlet med rituksimab og 10% hos pasienter behandlet med cyklofosfamid, med en frekvens på henholdsvis ca. 25 og 28 per 100 pasientår. Den vanligste alvorlige infeksjonen var lungebetennelse.

Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi (Iga, IgG eller IgM under nedre normalgrense) er observert hos pasienter med gpa og MPA behandlet med rituksimab i GPA / Mpa Studie 1. Etter 6 måneder i rituksimabgruppen hadde 27%, 58% og 51% av pasientene med normale immunglobulinnivåer ved baseline henholdsvis lave iga -, IgG-og IgM-nivåer sammenlignet med 25%, 50% og 46% i cyklofosfamidgruppen.

Oppfølgingsbehandling Av Voksne Pasienter MED GPA / MPA Som Har Oppnådd Sykdomskontroll Med Induksjonsbehandling (Gpa/Mpa Studie 2)

I GPA / MPA Studie 2 (NCT00748644), en åpen, kontrollert, klinisk studie som evaluerte effekt og sikkerhet av ikke-AMERIKANSKE PASIENTER.- lisensiert rituksimab versus azatioprin som oppfølgingsbehandling hos voksne pasienter MED GPA, MPA eller NYREBEGRENSET ANCA-assosiert vaskulitt som hadde oppnådd sykdomskontroll etter induksjonsbehandling med cyklofosfamid, fikk totalt 57 gpa-og mpa-pasienter i sykdomsremisjon oppfølgingsbehandling med to 500 mg intravenøse infusjoner av ikke-usa-lisensiert rituksimab, separert med to uker På dag 1 Og dag 15, etterfulgt av en 500 mg intravenøs infusjon hver 6. måned i 18 måneder.

sikkerhetsprofilen var i samsvar med sikkerhetsprofilen for rituksimab i GPA og MPA.

Infusjonsrelaterte Reaksjoner

I Gpa/Mpa Studie 2 rapporterte 7/57 (12%) pasienter i rituksimab-gruppen som ikke var lisensiert I USA, infusjonsrelaterte reaksjoner. Forekomsten AV IRR-symptomer var høyest under eller etter den første infusjonen (9%) og ble redusert med påfølgende infusjoner (< 4%). En pasient hadde to alvorlige Irr, to Irr førte til en dosejustering, og Ingen Irr var alvorlige, fatale eller førte til seponering av studien.

Infeksjoner

I Gpa / Mpa Studie 2, 30/57 (53%) pasienter i ikke-USA- lisensiert rituksimab-arm og 33/58 (57%) i azatioprin-armen rapporterte infeksjoner. Forekomsten av alle gradsinfeksjoner var lik mellom armene. Forekomsten av alvorlige infeksjoner var lik i begge armene (12%). Den hyppigst rapporterte alvorlige infeksjonen i gruppen var mild eller moderat bronkitt.

Langtidsstudie Med Rituksimab Hos Pasienter MED GPA/MPA (Gpa/Mpa Studie 3)

i en langtidsstudie med observasjonssikkerhet (NCT01613599) fikk 97 pasienter med Gpa eller MPA behandling med rituksimab (gjennomsnittlig 8 infusjoner ) i opptil 4 år, i henhold til legens standard praksis og skjønn. Flertallet av pasientene fikk doser fra 500 mg til 1000 mg, omtrent hver 6. måned. Sikkerhetsprofilen var i samsvar med sikkerhetsprofilen for rituksimab i GPA og MPA.

Immunogenisitet

som med alle terapeutiske proteiner, er det et potensial for immunogenisitet. Påvisning av antistoffdannelse er svært avhengig av sensitiviteten og spesifisiteten til analysen. I tillegg kan den observerte forekomsten av antistoffpositivitet (inkludert nøytraliserende antistoff) i en analyse påvirkes av flere faktorer, inkludert analysemetodikk, prøvehåndtering, tidspunkt for prøveinnsamling, samtidig medisinering og underliggende sykdom. Av disse grunner kan sammenligning av forekomsten av antistoffer i studiene beskrevet nedenfor med forekomsten av antistoffer i andre studier eller med andre rituksimab-produkter være misvisende.

ved BRUK AV EN ELISA-analyse ble anti-rituksimab antistoff påvist hos 4 av 356 (1,1%) pasienter med lavgradig ELLER follikulær NHL som fikk rituksimab som monoterapi. Tre av de fire pasientene hadde en objektiv klinisk respons.

totalt 23/99 (23%) rituksimabbehandlede voksne pasienter med GPA og MPA utviklet anti-rituksimabantistoffer innen 18 måneder I GPA/Mpa Studie 1. Den kliniske relevansen av anti-rituksimab antistoffdannelse hos rituksimabbehandlede voksne pasienter er uklar.

Erfaring etter Markedsføring

følgende bivirkninger er identifisert ved bruk av rituksimab etter godkjenning. Fordi disse reaksjonene rapporteres frivillig fra en populasjon av usikker størrelse, er det ikke alltid mulig å estimere frekvensen på en pålitelig måte eller etablere en årsakssammenheng med legemiddeleksponering.

• Hematologisk: prolonged pancytopenia, marrow hypoplasia, Grade 3-4 prolonged or late-onset neutropenia, hyperviscosity syndrome in Waldenstrom’s macroglobulinemia, prolonged hypogammaglobulinemia .
• Cardiac: fatal cardiac failure.
• Immune/Autoimmune Events: uveitis, optic neuritis, systemic vasculitis, pleuritis, lupus-like syndrome, serum sickness, polyarticular arthritis, and vasculitis with rash.
• Infection: virusinfeksjoner, inkludert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), økning i fatale infeksjoner I HIV-assosiert lymfom og en rapportert økt forekomst av Grad 3 og 4 infeksjoner .
• Neoplasi: sykdomsprogresjon Av Kaposi sarkom.
• Hud: alvorlige mukokutane reaksjoner, pyoderma gangrenosum(inkludert genital presentasjon).
• Gastrointestinal: tarmobstruksjon og perforasjon.
• Lunge: fatale bronkiolitt obliterans og dødelig interstitiell lungesykdom.
• Nervesystemet: Posterior Reversibel Encefalopati Syndrom (PRES) / Reversibel Posterior Leukoencefalopati Syndrom (RPLS).

Les HELE fda-preparatomtalen for Rebif (Interferon beta-1a)