sensitivitet for Adferdsaktivering er assosiert med tilgjengelighet av cerebrale μ-opioidreseptorer

Abstrakt

teorien om forsterkningsfølsomhet foreslår at adferdsaktiverings-og inhiberingssystemer (henholdsvis bas og BIS) veileder tilnærming og unngåelsesadferd i potensielt givende og straffende situasjoner. Deres baseline aktivitet forklarer antagelig individuelle forskjeller i atferdsmessige disposisjoner når en person møter signaler om belønning og skade. Likevel har nevrokjemiske baser AV BAS og BIS vært dårlig forstått. Her brukte vi in vivo positronemisjonstomografi med en µ-opioidreseptor (MOR) spesifikk ligandkarfentanil for å teste om individuelle forskjeller i MOR tilgjengelighet ville være forbundet med BAS eller BIS. Vi skannet 49 friske personer og målte DERES bas-og BIS-sensitiviteter ved HJELP AV bis / BAS-skalaene. Bas men ikke bis følsomhet var positivt forbundet MED MOR tilgjengelighet i frontal cortex, amygdala, ventral striatum, hjernestamme, cingulate cortex og insula. Sterkeste assosiasjoner ble observert FOR BAS subscale ‘Moro Søker’. Våre resultater tyder på at endogent opioidsystem ligger til grunn FOR BAS, og at forskjeller I MOR tilgjengelighet kan forklare inter-individuelle forskjeller i belønningssøkende oppførsel.

Innledning

forsterkningsfølsomhetsteorien (RST) foreslår at to nevrofysiologisk separerbare systemer styrer menneskelig atferd under potensielt gunstige og skadelige møter (Gray, 1970 ; Gray, 1987). Behavioral activation / approach system (bas) er et appetittvekkende motivasjonssystem som aktiveres av belønningsforbruk og betingede signaler om belønning eller ikke-straff, som utløser tilnærmingsadferd. Behavioral inhibition system (bis), derimot, er et aversivt motivasjonssystem aktivert av signaler om straff, tap av belønning, nyhet eller usikkerhet, og det hemmer atferd som kan føre til negative utfall. (Pickering And Gray, 1999) Relative aktiviteter i disse systemene forklarer antagelig om enkeltpersoner nærmer seg potensielt givende mål eller om de hemmer eller trekker tilbake deres oppførsel på grunn av de tilknyttede risikoene ( Gray, 1970). Tidligere studier har vist at sensitiviteten (dvs. baseline aktivitet) av disse systemene påvirker i stor grad individers atferdstendenser: Personer med høy bas-følsomhet søker ivrig belønning, er sosialt utgående og åpne for nye erfaringer, mens lav bas-følsomhet er forbundet med introversjon og depresjon( Carver And White, 1994; Heubeck et al . , 1998; Kasch et al. , 2002; Caseras et al. , 2003 ). På den annen side er høy bis-følsomhet forbundet med angst og unngåelsesadferd, og personer med høy bis-følsomhet unngår ofte angstprovoserende situasjoner (Carver And White, 1994). RST postulerer separerbare, men interagerende nevroanatomiske systemer som ligger til grunn FOR BAS og BIS (Gray, 1987; Pickering Og Gray, 1999). Hjernens dopaminerge belønningskretser, inkludert ventral tegmental-området, ventral striatum og deres fremskrivninger til prefrontal cortex, har blitt foreslått å subservere BAS (Gray, 1987 ; Pickering Og Gray, 1999 ; Depue og Collins, 1999 ). En stor del av fmri-studier støtter dette forslaget ved å vise AT bas-følsomhet-målt med selvrapporter-er positivt forbundet med belønnings-cue-utløste hemodynamiske responser i belønningskretser ( Beaver et al. , 2006; Hahn et al. , 2009; Simon et al. , 2010; Costumero et al. , 2013 ). Det viktigste anatomiske substratet TIL BIS er septo-hippocampal-systemet, bestående av hippocampus riktig, dentate gyrus, entorhinal cortex, subicular området og posterior Cingulate cortex ( Gray and McNaughton, 2000 ). Også amygdala og prefrontale og cingulate cortices har vært involvert I BIS funksjon ( Gray, 1987 ; Gray Og McNaughton, 2000). Til tross for disse fremskrittene i å forstå de funksjonelle hjernemekanismer forbundet MED BAS og BIS, er de nevrokjemiske mekanismene som betjener dem fortsatt uklare. Mens dopaminerg nevrotransmisjon ofte er knyttet TIL Bas ( Gray, 1987 ; Pickering Og Gray, 1999), funn fra både dyreforskning og humane molekylære neuroimaging studier tyder på at det endogene opioidsystemet, og spesielt µ-opioidreseptorer (MORs), kan være en annen viktig nevrokjemisk vei som støtter BAS-funksjoner. Hos dyr modulerer det opioidergiske systemet tilnærmingsadferd og belønningsfunksjoner (Van Ree et al. , 2000; Papaleo et al. , 2007), som begge er viktige funksjoner I BAS. Human positron emission tomography (PET) studier tyder også på at individuelle forskjeller I BAS-drevet oppførsel er knyttet TIL MOR-systemet, DA MOR tilgjengelighet er knyttet til egenskapen impulsivitet (Love Et al. , 2009 ). Videre kan høy bas følsomhet predisponere individer for å utvikle avhengighet ( Johnson Et al. , 2003) og i sin tur både alkohol (Heinz et al. , 2005; Weerts et al. , 2011) og kokain (Zubieta et al. , 1996; Gorelick et al. , 2005) avhengigheter er knyttet til okt MOR tilgjengelighet i belonningskretser. ENDELIG ER MOR tilgjengelighet også knyttet til nærhet av mellommenneskelige forhold (Nummenmaa et al. , 2015), som passer med den tidligere etablerte foreningen MELLOM BAS og prosocialitet ( Carver And White, 1994; Heubeck et al. , 1998; Caseras et al. , 2003 ).

Begrenset bevis knytter MORs også MED BIS. Først anxiolytiske effekter av opiater (Colasanti et al. , 2011) foreslår at aktivering av opioidergiske kretser kan dempe baseline BIS-aktivitet. For det andre har folk som vanligvis unngår skadelige situasjoner forhøyet MOR tilgjengelighet i frontal cortex (Tuominen et al. , 2012 ). Slik oppførsel er også vanlig hos personer med høy BIS (Carver And White, 1994), noe som tyder på AT BIS kan være forbundet med tonisk mor oppregulering. Til sammen viser tidligere studier at BAS påvirker kjøring for belønning og sosialitet—som begge er forbundet med MORs—mens begrenset bevis også tyder på en sammenheng MELLOM BIS og MORs. Imidlertid er den nøyaktige koblingen Mellom MORs og BAS (og potensielt BIS) fortsatt unnvikende. For å undersøke om baseline MOR tilgjengelighet er assosiert med bas og BIS sensitiviteter, brukte vi IN vivo PET med svært selektiv MOR agonist ligand carfentanil kombinert med atferdsmessige bas og BIS skalaer (Carver And White, 1994). Basert på deres gjensidige engasjement i belønning, antydet vi spesifikt AT BAS ville være positivt forbundet med cerebral MOR tilgjengelighet i hjernens belønningskretser.

Materialer og metoder

Deltakere

studieprotokollen ble godkjent av etikkstyret I Sykehusdistriktet I Sørvest-Finland, og studien ble utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen. A priori effektanalyse basert på effektstørrelser i EN TIDLIGERE PET-studie om sammenhenger mellom personlighetstrekkvariabler og MOR tilgjengelighet ( Tuominen et al. , 2012) foreslo at utvalgsstørrelser som overstiger N = 45 ville ha effekt høyere enn 0,90 for å oppdage statistisk signifikante effekter ved r = 0,44. Følgelig studerte vi til sammen 50 friske voksne (20 kvinner, gjennomsnittlig ± SD alder 32 ± 6 år, område 19-58). Ett fag ble fjernet fra prøven fordi EN tidligere ikke-diagnostisert nevrologisk sykdom ble avslørt fra DERES MR-skanning. Eksklusjonskriterier var mangel på compliance, røyking, alkoholforbruk over åtte ukentlige doser, rusmisbruk bestemt av intervju og blodprøver, en historie med eller nåværende psykiatrisk eller nevrologisk sykdom, nåværende medisiner som påvirker sentralnervesystemet, samt standard PET og MR eksklusjonskriterier. Forsøkspersonene signerte etikkomiteens godkjente, informerte samtykkeskjemaer, og de ble kompensert for tid og reisekostnader. Disse dataene er opprinnelig samlet inn i kliniske studier SleevePET2 (NCT01373892), EXEBRAIN (NCT02615756) samt PLEASUREPET-prosjektet. Deler AV PET-dataene som ikke er relatert til denne studien, er tidligere publisert (Karlsson et al. , 2015a, b; A. Et al. , 2015; Tuominen et al. , 2015 ).

Spørreskjemaer

deltakerne fullførte bis / Bas-skalaene ( Carver And White, 1994 ) som måler individuelle forskjeller I følsomheten TIL BIS og BAS, noe som reflekterer affektive svar på forestående belønning og straff. Spørreskjemaet består av 20 Likert-skala spørsmål og har blitt psykometrisk validert for å gi stabile og pålitelige resultater (Carver And White, 1994 ) på tvers av ulike kulturer (Leone et al. , 2001 ). Spørreskjemaet består av en bis-skala og tre bas-delskalaer: Kjør, Belønningsrespons Og Fun Seeking. Alle underskalaene i spørreskjemaet har god intern konsistensavhengighet (0.66 … 0.76) (Carver And White, 1994 ). Da BIS-og bas-totalskårene ikke var korrelerte (r = -0,05), ble de begge brukt som kovariater i fullvolumregresjonsanalysene (se nedenfor). FORDI MOR-systemet er forbundet med både humør – og angstrelaterte prosesser ( Colasanti et al. , 2011 ; Lutz Og Kieffer, 2013) deltakerne fullførte Også Beck Depression Inventory (BDI) II (Beck et al. , 1988) Og State-Trait-Anxiety Inventory ( Stai) (Spielberger Et al. , 1983 ) spørreskjemaer for å utelukke at engstelige eller depressive symptomer kan forklare resultatene.

pet-bildebehandling og-analyse

Data ble samlet inn med Philips Ingenuity PET-MR og GE Healthcare Discovery TM 690 PET / CT-skannere i Turku PET-Senter. Radiotracer produksjon har blitt beskrevet tidligere ( Karlsson et al. ( 2015a). Etter en bolus med intravenøs radioligandinjeksjon (målrettet dose 250 MBq; gjennomsnittlig 251 MBq, SD = 11 MBq) ble radioaktivitet i hjernen målt med PET-kameraet i 51 min (med økende rammelengde: 1 × 3, 3 × 4, 6 × 6 min) med in-plane oppløsning på 3,75 mm. fagene lå i en liggende stilling gjennom studiene. Data ble korrigert for dødtid, forfall og målt fotondemping og dynamiske PET-skanninger ble rekonstruert med leverandørleverte standard MRAC-og MRP-metoder (Alenius og Ruotsalainen, 1997 ).

for å korrigere for hodebevegelse ble dynamiske PET-bilder først justert bilde-til-bilde. Høyoppløselige anatomiske mr-bilder (1 mm 3-oppløsning) ble anskaffet Med Philips Ingenuity PET-MR-eller Philips Gyroscan Intera-skannere ved Hjelp Av t1-vektede sekvenser. De enkelte MR bildene ble coregistered til summering bilder beregnet fra realigned rammer. Occipital cortex ble avgrenset manuelt på MR-bilder med pmod 3.4-programvare (PMOD Technologies Ltd., Zü, Sveits) og brukes som referanseregion. Reseptorbinding ble uttrykt I form AV BPND , som er forholdet mellom spesifikk for ikke-forskyvbar binding i hjernen ved hjelp av occipital cortex som referanseområdet. BPND ble beregnet for hver voxel ved hjelp av forenklet referanse vev modell med referanse vev tid-aktivitet kurver som inngangsdata (Gunn et al . , 1997 ). Subjektiv parametrisk bpnd-bilder ble normalisert TIL MNI-rommet ved Hjelp Av T1-vektede MR-bilder, og glattet med en Gaussisk kjerne på 8 mm full bredde ved halv maksimum.

effektene AV bas-og BIS-score på MOR-tilgjengelighet ble vurdert I SPM12 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ) ved bruk av lineær regresjonsmodell med PET-kamera som kovariat. Statistisk terskel ble satt Til P < 0,05, fdr-korrigert på klyngenivå. Vi gjennomførte også en komplementær REGION av interesse (ROI) analyse for ti a priori anatomiske ROIs involvert i belønning og følelsesbehandling (anterior cingulate cortex, amygdala, dorsolateral prefrontal cortex, hippocampus, insula, nucleus accumbens, orbitofrontal cortex, pallidum, putamen og thalamus). FreeSurfer 5.3 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/) ble brukt til å segmentere EN MNI-malhjerne, og De FreeSurfer-genererte segmentene ble deretter kombinert for å generere ROI-masker. Deretter ble maskene brukt til å trekke ut voxelene i hver AVKASTNING i de normaliserte bpnd-bildene. Gjennomsnittlig ROI-wise BPND ble beregnet og deretter spådd MED bas-og BIS-score ved hjelp av lineær regresjon og trinnvise lineære regresjonsanalyser.

Resultater

fullvolumanalyse viste en positiv sammenheng MELLOM bas-følsomhet og carfentanil BPND i en stor klynge som strekker seg i begge hemisfærer fra frontallappen til parieto-occipital sulcus ( Figur 1 ). Signifikante foreninger ble også observert i insula, thalamus, amygdala, hjernestamme og temporal cortices. Ytterligere analyse viste at Bas subscale Fun Seeking hovedsakelig drev effekten, med statistisk signifikante foreninger i stort sett overlappende regioner med de som ble observert i analysen av totale bas-score. De andre delskalaene og BIS korrelerte ikke statistisk signifikant med MOR-tilgjengelighet i fullvolumanalyse. Resultatene forble stort sett uforandret når forsøkspersonenes alder, totalt intrakranielt volum (avledet FRA DARTELSEGMENTERTE t1-bilder), stai-eller BDI-skår ble inkludert som plagsomme kovariater.

fordi morbid fedme er assosiert med senket BMI (Karlsson et al. , 2015a, b) vi testet også om BMI ville forutsi MOR tilgjengelighet i dagens utvalg av ikke-overvektige personer (gjennomsnittlig BMI = 22.9). Denne analysen viste imidlertid ingen signifikante klynger. TILSVARENDE, inkludert BMI som en kovariat til hovedanalysen endret ikke resultatene.

Tabell 1 viser ROI-nivå-assosiasjoner mellom bis / BAS-skalaene og FLERE tilgjengelige plasser. carfentanil BPND var signifikant korrelert med bas totalskala i anterior cingulate cortex, amygdala, insula og orbitofrontal cortex ( Figur 2), og MED bas subscale Fun Seeking i amygdala ( Pearson korrelasjon r = 0,29, P = 0,04) og nucleus accumbens (r = 0,29, P = 0,04). Ingen signifikante negative korrelasjoner ble funnet mellom bpnd og BIS score. Trinnvise regresjonsanalyser viste AT BPND i amygdala dukket opp som den eneste prediktoren FOR BAS-score (β = 4.36; r2 = 0.09; P < 0.05).

(

).

.

,

,

–

.

., et al. . (

).

.

,

–

.

V.

., et al. . (

).

.

,

,

–

. div > ., et al. . (

). Individuelle forskjeller i belønningsdrift forutsier nevrale responser på bilder av mat .

,

,

–

. / div > (

).

.

,

,

–

.

Robinson (

).

.

,

,

–

.

M. l. (

). Affektiv nevrovitenskap av glede: Belønning hos mennesker og dyr .

,

,

–

. div >

(

).

.

,

,

–

.

Hvit (

).

.

,

,

>(

).

.

,

,

–

. >

(

).

.

,

,

–

. div >

(

).

.

,

,

–

. j. c ., et al. . (

).

.

,

,

. > T. W. (

). Forsone serotonins rolle i atferdshemming og aversjon: akutt tryptofanutarmning avskaffer straff-indusert inhibering hos mennesker .

,

,

–

. (

).

.

,

,

–

. Collins (

).

.

,

,

–

.

> ., et al. . (

).

.

,

,

–

. Felter Margolis (

).

.

,

,

–

. / div > (

).

.

,

,

–

. div > ., et al. . (

).

.

,

,

–

.

. (

)

. 2. utgave .

:

.

–

. S. p.

v. j. (

).

.

,

,

–

. ., et al. . (

).

.

,

,

–

.

., et al. . (

). Neural respons for å belønne futuristisk er modulert av Greys impulsivitet .

,

,

–

. V. S.

., et al. . (

).

.

,

,

–

. div>., et al. . (

). Korrelasjon av stabile økninger i striatal mu-opioidreseptortilgjengelighet hos avgiftede alkoholikere med alkoholbehov: en positronutslippstomografi-studie ved bruk av karbon 11-merket carfentanil .

,

,

–

. / div> (

). en annen titt På Carver And Whites (1994) bis/BAS scales .

,

,

div > ., et al. . (

).

.

,

,

–

. S. L. Turner Iwata (

).

.

,

,

–

. / div > ., et al. . (

).

.

,

,

–

.

., et al. . (

).

.

,

,

–

. Arnow

div>

(

).

.

,

,

–

. (

). undersøkelsen av forholdet mellom behavioral approach system (BAS) følsomhet og sosial interaksjon angst .

,

,

–

. I. (

).

.

,

,

/ div>., et al. . (

).

.

,

,

–

. Burbach

/ div > ., et al. . (

).

.

,

,

–

. Zubieta

(

).

.

,

,

–

.

B. l. (

).

.

,

,

> ., et al. . (

).

.

,

,

div > (

). Endocannabinoid hedonisk hotspot for sensorisk nytelse: Anandamid I Nucleus Accumbens Shell Forbedrer ‘Smak’ av En Søt Belønning .

,

,

–

. > ., et al. . (

).

.

,

,

–

.

A. C., et al. . (

).

.

,

,

–

. div > ., et al. . (

).

.

,

,

–

. div>

(

).

.

,

,

–

. (

). Opioidsted i nucleus accumbens shell medierer spising og hedonisk «smak» for mat: kart basert på mikroinjeksjon Fos plumes .

,

,

–

. M. j. k. (

).

.

,

,

–

.

. (

)

. 2. utgave .

:

: s.

–

. > ., et al. . (

).

.

,

,

–

. ., et al. . (

).

.

,

,

div > ., et al. . (

).

.

,

–

. > ., et al. . (

). Neural belønning behandling er modulert av tilnærming-og unngåelse-relaterte personlighetstrekk .

,

,

–

. ., et al. . (

)

.

:

. J.

., et al. . (

).

.

,

,

–

. Keltikangas-Jä

., et al. . (

). Kartlegging av nevrotransmitternettverk MED PET: eksemplet på serotonin-og opioidsystemene .

,

,

–

. div > ., et al. . (

).

.

,

,

–

.

., et al. . (

).

.

,

,

–

. div > ., et al. . (

).

.

,

,

–

.

., et al. . (

).

.

,

,

., et al. . (

).

.

,

,

–

.

., et al. . (

).

.

,

,

–

.