det finnes flere forskjellige typer Høyspentstyrte kalsiumkanaler (HVGCCs). De er strukturelt homologe blant varierende typer; de er alle like, men ikke strukturelt identiske. I laboratoriet er det mulig å skille dem fra hverandre ved å studere deres fysiologiske roller og / eller inhibering av spesifikke toksiner. Høyspenningsstyrte kalsiumkanaler inkluderer den nevrale n-type kanalen blokkert AV ω-conotoxin GVIA, r-type kanalen (R står For Resistent mot de andre blokkere og toksiner, unntatt SNX-482) involvert i dårlig definerte prosesser i hjernen, den nært beslektede p / Q-type kanalen blokkert av ω-agatoksiner, og de dihydropyridinfølsomme l-type kanalene som er ansvarlige for eksitasjons-kontraksjonskobling av skjelett -, glatt-og hjertemuskulatur og for hormonsekresjon i endokrine celler.
| Current type | 1,4-dihydropyridine sensitivity (DHP) | ω-conotoxin sensitivity (ω-CTX) | ω-agatoxin sensitivity (ω-AGA) |
| L-type | blocks | resistant | resistant |
| N-type | resistant | blocks | resistant |
| P/Q-type | resistant | resistant | blocks |
| R-type | resistant | resistant | resistant |
Referanse for tabellen finnes På Dunlap, Luebke and Turner (1995).
α1 underenhet
den α 1 underenhet pore (~190 kDa i molekylvekt) er den primære underenhet som er nødvendig for at kanalen skal fungere I HVGCC, og består av de karakteristiske fire homologe I-IV-domenene som inneholder seks transmembrane hryvnias hver. Den α 1-underenheten danner Ca2 + selektiv pore, som inneholder spenningsfølende maskiner og narkotika/toksinbindingssteder. Totalt ti α 1 underenheter som er identifisert hos mennesker: α 1 underenhet inneholder 4 homologe domener (merket I-IV), hver med 6 transmembrane helikser (S1–S6). Dette arrangementet er analogt med en homo-tetramer dannet av enkeltdomenunderenheter av spenningsstyrte kaliumkanaler (som også hver inneholder 6 TM-helikser). 4-domenearkitekturen (og flere viktige reguleringssteder, SOM EF hand og IQ-domenet ved C-terminus) deles også av spenningsstyrte natriumkanaler, som antas å være evolusjonært relatert Til VGCCs. Transmembrane helices fra 4 domener linje opp for å danne kanalen riktig; S5-og S6-helikser antas å lede den indre poreoverflaten, Mens S1 – 4-helikser har roller i gating og spenningsføling (Spesielt S4). VGCCs er utsatt for rask inaktivering, som antas å bestå av 2 komponenter: spenningsstyrt (VGI) og kalsiumstyrt (cgi). Disse skilles ved å bruke Enten Ba2+ eller Ca2+ som ladebærer i den eksterne opptaksløsningen (in vitro). Cgi-komponenten tilskrives bindingen Av Ca2 + – bindende signalprotein calmodulin (CaM) til minst 1-sted på kanalen, da Ca2+-null-kammutanter avskaffer CGI i l-type kanaler. Ikke alle kanaler har de samme regulatoriske egenskapene, og de spesifikke detaljene i disse mekanismene er fortsatt stort sett ukjente.
| Type | spenning | α1 underenhet (gennavn) | Tilknyttede underenheter | Oftest funnet i |
| l-type kalsium kanal («langvarig» aka «dhp reseptor») | hva (høy spenning aktivert) | cav1.1 (cacna1s) cav1.2 (cacna1c) cav1.3 (cacna1d) cav1.4 (CACNA1F) |
α2δ, β, γ | Skeletal muscle, smooth muscle, bone (osteoblasts), ventricular myocytes** (responsible for prolonged action potential in cardiac cell; also termed DHP receptors), dendrites and dendritic spines of cortical neurones |
| P-type calcium channel («Purkinje») /Q-type calcium channel | HVA (high voltage activated) | Cav2.1 (CACNA1A) | α2δ, β, muligens γ | Purkinje nevroner i lillehjernen / Lillehjernen granule celler |
| N-type kalsium kanal («Nevrale»/»Ikke-L») | HVA (høy spenning aktivert) | Cav2.2 (CACNA1B) | α2δ/β1, β3, β4, muligens γ | Hele hjernen og perifere nervesystemet. |
| r-type kalsiumkanal («Rest») | mellomliggende spenning aktivert | Cav2.3 (CACNA1E) | α2δ, β, muligens γ | Lillehjernen granule cellene, andre nevroner |
| T-type kalsium kanal («Forbigående») | lav spenning aktivert | Cav3.1 (CACNA1G) Cav3.2 (CACNA1H) Cav3.3 (CACNA1I) |
nevroner, celler som har pacemaker aktivitet, bein (osteocytes) |
α2δ SubunitEdit
α2δ genet danner to underenhetene: α2 og δ (som er både produkt av samme gen). De er koblet til hverandre via en disulfidbinding og har en kombinert molekylvekt på 170 kDa. Α 2 er den ekstracellulære glykosylerte underenheten som samhandler mest med α 1. Den ③ subenheten har en enkelt transmembranregion med en kort intracellulær del, som tjener til å forankre proteinet i plasmamembranen. Det er 4 α2δ gener:
- CACNA2D1 (CACNA2D1),
- CACNA2D2 (CACNA2D2),
- (CACNA2D3),
- (CACNA2D4).
ko-uttrykk for α2δ øker uttrykksnivået for α 1-underenheten og forårsaker en økning i nåværende amplitude, raskere aktiverings-og inaktiveringskinetikk og et hyperpolariserende skifte i spenningsavhengigheten av inaktivering. Noen av disse effektene observeres i fravær av beta-underenheten, mens i andre tilfeller er koekspresjon av beta nødvendig.
gabapentinoider er bindingssiden For de α 2,2-1 og α2,2 underenheter. Denne legemiddelklassen inneholder to antikonvulsive stoffer, gabapentin (Neurontin) og pregabalin (Lyrica), som også finner bruk i behandling av kronisk nevropatisk smerte. Den α2δ underenhet er også et bindende sted for det sentrale depressive og anxiolytiske fenibut, i tillegg til tiltak mot andre mål.
β underenhet
den intracellulære β underenheten (55 kDa) er et intracellulært MAGUK-lignende protein (Membranassosiert Guanylatkinase) som inneholder et guanylatkinase (GK) – domene og ET sh3 (src homology 3) – domene. Guanylatkinase-domenet til β-underenheten binder seg til α 1-underenheten i-II cytoplasmisk sløyfe og regulerer HVGCC-aktivitet. Det er fire kjente gener for den β underenheten:
- CACNB1 (CACNB1),
- CACNB2 (CACNB2),
- CACNB3 (CACNB3),
- CACNB4 (CACNB4).
det er en hypotese at den cytosoliske β-underenheten har en viktig rolle i å stabilisere den endelige α 1-underenheten og levere den til cellemembranen ved sin evne til å maskere et endoplasmatisk retikulumretensjonssignal i α 1-underenheten. Den endoplasmatiske retensjonsbremsen finnes i i-II-sløyfen i α1-underenheten som blir maskert når β-underenheten binder seg. Derfor fungerer den β underenheten i utgangspunktet for å regulere den nåværende tettheten ved å kontrollere mengden av α 1 underenhet uttrykt ved cellemembranen.
i tillegg til denne trafficking-rollen har β-underenheten de ekstra viktige funksjonene for å regulere aktiverings-og inaktiveringskinetikken, og hyperpolarisere spenningsavhengigheten for aktivering av α 1-underenheten, slik at mer strøm passerer for mindre depolariseringer. Β-underenheten har effekter på kinetikken til hjerte a1C i Xenopus laevis-oocytter som er uttrykt samtidig med β. Den β-underenheten fungerer som en viktig modulator for kanalens elektrofysiologiske egenskaper.
inntil ganske nylig var det antatt at samspillet mellom en svært konservert 18-aminosyreregion på ③1-underenheten intracellulær linker mellom domener i og II (Alfa-Interaksjonsdomenet, AID) og en region på gk-domenet til β-Underenheten (Alfa-Interaksjonsdomenet Bindende Lomme) var ansvarlig for de regulatoriske effektene til β-underenheten. Nylig har det blitt oppdaget AT sh3-domenet til β-underenheten også gir ekstra regulatoriske effekter på kanalfunksjonen, noe som åpner muligheten for at β-underenheten har flere regulatoriske interaksjoner med chennais underenhet pore. VIDERE ser DET ikke ut til AT hjelpesekvensen inneholder et endoplasmatisk retikulumretensjonssignal, og DETTE kan befinne seg i andre regioner av underenheten linker I–II α 1.
hryvnias Underenhet
hryvnias underenhet er kjent for å være assosiert MED SKJELETTMUSKULATUR VGCC-komplekser, men bevisene er ufullstendige med hensyn til andre undertyper av kalsiumkanal. Den γ 1-underenheten glykoprotein (33 kDa) består av fire transmembranspennings helikser. Γ 1-underenheten påvirker ikke trafficking, og for det meste er det ikke nødvendig å regulere kanalkomplekset. Γ 2, γ3, γ4 og γ8 er imidlertid også forbundet med ampa glutamatreseptorer.
det er 8 gener for gamma-underenheter:
- γ1 (CACNG1),
- γ2 (CACNG2),
- γ3 (CACNG3),
- γ4 (CACNG4),
- (CACNG5),
- (CACNG6),
- (CACNG7) og
- (CACNG8).
muskelfysiologiedit
når en glatt muskelcelle depolariseres, forårsaker den åpning av spenningsstyrte (L-type) kalsiumkanaler. Depolarisering kan oppstå ved strekking av cellen, agonistbindende Sin g-proteinkoblede reseptor (GPCR) eller stimulering av det autonome nervesystemet. Åpning av l-type kalsiumkanal forårsaker tilstrømning av ekstracellulær Ca2+, som deretter binder calmodulin. Det aktiverte calmodulinmolekylet aktiverer myosin light-chain kinase (MLCK), som fosforylerer myosinet i tykke filamenter. Fosforylert myosin er i stand til å danne crossbridges med actin tynne filamenter, og glatt muskel fiber (dvs. celle) kontrakter via glidende filament mekanisme. (Se referanse for en illustrasjon av signalkaskade som involverer L-type kalsiumkanaler i glatt muskel).
L-type kalsiumkanaler er også beriket i t-tubuli av striated muskelceller, dvs. skjelett og hjerte myofibre. Når disse cellene depolariseres, åpner L-type kalsiumkanaler som i glatt muskel. I skjelettmuskulatur, selve åpningen av kanalen, som er mekanisk inngjerdet til en kalsium-release kanal (aka ryanodine reseptor, ELLER RYR) i sarcoplasmic retikulum (SR), forårsaker åpning AV RYR. I hjertemuskelen tillater åpning Av L-type kalsiumkanal tilstrømning av kalsium inn i cellen. Kalsium binder seg til kalsiumutløsningskanaler (ryrs) I SR, åpner dem; dette fenomenet kalles «kalsiumindusert kalsiumfrigivelse», eller CICR. Men RYRs åpnes, enten gjennom mekanisk-gating eller CICR, ca2 + frigjøres Fra SR og er i stand til å binde seg til troponin C på aktinfilamenter. Musklene deretter kontrakt gjennom glidende filament mekanisme, forårsaker forkorting av sarkomerer og muskel sammentrekning.
endringer i uttrykk under utviklingenrediger
Tidlig i utviklingen er det en høy mengde uttrykk for T-type kalsiumkanaler. Under modning av nervesystemet blir uttrykket Av n-eller L-type strømmer mer fremtredende. Som et resultat uttrykker modne nevroner flere kalsiumkanaler som bare vil bli aktivert når cellen er signifikant depolarisert. De forskjellige uttrykksnivåene for lavspentaktiverte (LVA) og høyspentaktiverte (HVA) kanaler kan også spille en viktig rolle i nevrondifferensiering. I utviklingen Av Xenopus spinal nevroner LVA kalsiumkanaler bære en spontan kalsium forbigående som kan være nødvendig for nevron å vedta En GABAergic fenotype samt prosess utvekst.