Tenofoviralafenamidfumarat: Et Nytt Tenofovirprodrug for Behandling av Kronisk Hepatitt B-Infeksjon

Abstract

Tenofoviralafenamidfumarat (TAF), Et nytt prodrug av tenofovir og en potensiell etterfølger av tenofovirdisoproksilfumarat (TDF), har blitt godkjent I Usa Og Europa For Behandling Av Ungdom Og Voksne Med Kronisk Hepatitt B-Infeksjon. TAF er formulert for å levere den aktive metabolitten til målcellene mer effektivt enn TDF ved lavere doser, og dermed redusere systemisk eksponering for tenofovir. HOS pasienter med kronisk hepatitt b synes TAF å være like effektiv SOM TDF, med lavere ben-og nyretoksisitet. TAF har de potensielle fordelene at dosejustering ikke er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, og monitoreringen kan være mindre intens på grunn av den bedre sikkerhetsprofilen. Resultater fra 2 store, randomiserte, fase 3-studier etter 48 ukers behandling har vist AT TAF kan være et godt alternativ til TDF for behandling av kronisk hepatitt b. Om de kortsiktige fordelene observert i disse 48-ukers studiene vil oversette til forbedringer i bein-og nyrehelse hos pasienter som får langtidsbehandling, gjenstår å se.Kronisk hepatitt b (CHB) infeksjon er et alvorlig globalt helseproblem og en av hovedårsakene til kronisk leversykdom, cirrhose og hepatocellulært karsinom (HCC). Det er anslått at 250-350 millioner individer er positive til hepatitt b overflateantigen( HBsAg), noe som gir en verdensomspennende prevalens på 3,6%, med betydelig geografisk variabilitet .Personer som utvikler CHB har betydelig risiko for cirrhose, leverdekompensasjon og HCC, som påvirker 15% -40% av pasientene med CHB i fravær av effektiv behandling . Globalt ER HCC den tredje ledende årsaken til kreftdødsfall, og den høyeste sykdomsbyrden finnes i regioner der hepatitt B-virus (HBV) er endemisk . I 2013 var anslagsvis 686 000 dødsfall på GRUNN AV HBV-infeksjon og tilhørende komplikasjoner, noe som plasserer den blant de 20 beste årsakene til dødelighet over hele verden . Til tross for implementeringen AV HBV-vaksinasjonsprogrammer i mange land, er nye tilfeller AV HBV-infeksjon fortsatt vanlige, selv i områder med lav prevalens. Verdens Helseorganisasjon anslår at det er > 4 millioner akutte kliniske tilfeller av HBV-infeksjon over hele verden hvert år .

For tiden er det 2 alternativer FOR behandling AV CHB: interferoner og orale antivirale midler. Av disse har behandling med orale antivirale midler vært mer vellykket for å oppnå opprettholdt viral suppresjon hos CHB-pasienter, en effekt forbundet med en reduksjon i langsiktige komplikasjoner . To orale antivirale midler, entecavir (etv) og tenofovirdisoproksilfumarat (tdf), er FOR TIDEN HBV-standarden på omsorg på GRUNN av deres høye antivirale styrke og minimal eller fraværende risiko for utvikling av resistente HBV-stammer. Hos naive hepatitt b e antigen (hbeag) – positive og HBeAg-negative pasienter med CHB, oppnår begge legemidlene høye virussuppresjonshastigheter, men hos de som tidligere ble behandlet med lamivudin, har ETV-terapi vært assosiert med utvikling av resistens og lave nivåer av opprettholdt virologisk suppresjon . Selv om begge legemidlene har en tilfredsstillende sikkerhetsprofil, har EN pågående langsiktig sikkerhetsstudie blitt forespurt AV US Food And Drug Administration (FDA) for ETV, og TDF-bruk er forbundet med nefrotoksisitet og reduksjon i benmineraltetthet (BMD) hos noen pasienter. Dermed er alternative terapier med høy antiviral styrke, en høy genetisk barriere mot motstand, og forbedret langsiktig sikkerhet og toleranse nødvendig for videre fremskritt i CHB-behandling. Tenofoviralafenamidfumarat (TAF) er et nytt stoff som nylig er godkjent av FDA og European Medicines Agency for dette formålet.TAF ER et fosfonamidatprodrug av tenofovir, en nukleotidanalog med begrenset oral biotilgjengelighet som hemmer hbv og humant immunsviktvirus type 1 (HIV-1) revers transkripsjon. TAF og TDF er begge prodrugs av tenofovir som deler den samme intracellulære aktive metabolitten (tenofovirdifosfat). TAF er mer stabil i plasma enn TDF, gir høyere intracellulære nivåer AV den aktive fosforylerte metabolitten TFV-DP til målceller (HBV-infiserte hepatocytter og HIV-infiserte lymfoide celler), og er forbundet med omtrent 90% lavere sirkulerende tenofovirnivåer i forhold til TDF ved terapeutisk aktive doser . TAF metabolisme er forskjellig FRA TDF og gir potensial for en bedre sikkerhetsprofil; det vil si færre bivirkninger på nyrefunksjon og BMD på grunn av lavere systemisk tenofovireksponering .

VIRKNINGSMEKANISME

Tenofoviralafenamid går inn i primære hepatocytter ved passiv diffusjon og ved DE hepatiske opptakstransportørene OATP1B1 og OATP1B3, og hydrolyseres deretter primært av karboksylesterase 1 for å danne tenofovir. Intracellulær tenofovir fosforyleres deretter til den farmakologisk aktive metabolitten TFV-DP. Denne metabolitten er en svak hemmer av pattedyrs DNA-polymeraser, inkludert mitokondrielt DNA-polymerase γ, og det har ikke vært tegn på mitokondriell toksisitet in vitro basert på flere analyser, inkludert mitokondrielt DNA-analyse .

TAF er en potent hemmer AV hbv-replikasjon, som viser in vitro-aktivitet som er sammenlignbar med TDF, med EN halvmaksimal effektiv konsentrasjon (EC50) verdi på 18 nM. TAF utviser også potent ANTI-HIV-aktivitet i lymfoide T-celler, primære humane mononukleære celler i perifert blod og makrofager, MED EC50-verdier fra 3 nM til 14 nM . In vitro HAR TAF vist utmerket ANTI-HBV-aktivitet mot ALLE LAM-resistente og etv-resistente rekombinanter og de fleste ADV-resistente rekombinanter, med gjennomsnittlige endringer i EC50-verdier av < 2,0 ganger sammenlignet med villtype .

TENOFOVIRALAFENAMIDFUMARAT hos HIV-PASIENTER

TAF ble først evaluert hos HIV-1-infiserte pasienter. Det har blitt koformulert med andre antiretrovirale midler for BEHANDLING AV HIV-sykdom, inkludert nye kombinasjoner med fast dose. I 2 kontrollerte, dobbeltblinde fase 3-studier ble 1744 pasienter randomisert (1:1) for å motta orale tabletter inneholdende 150 mg elvitegravir, 150 mg kobicistat, 200 mg emtricitabin og 10 mg TAF (E/C/F/TAF) eller 300 mg TDF (E/C/F/TDF). De 2 behandlingene viste tilsvarende effekt ved uke 48, men insidensen av nyre – og benbivirkninger var signifikant lavere hos pasienter som fikk E/C/F / TAF enn hos de som fikk det tdf-inneholdende regimet . Lignende reduksjoner i nyre-og benvirkninger etter 48 ukers behandling ble observert hos HIV-1–infiserte, behandlingserfarne pasienter randomisert til å motta enten f/TAF (n = 333) eller e/C/F/TAF (n = 959) behandling, sammenlignet med DE som fikk et tdf-inneholdende regime .

KLINISKE STUDIER VED KRONISK HEPATITT B

Tidligfasestudier

i en fase 1b-studie ble 51 ikke-kirrhotiske behandlingsnaive pasienter med CHB-infeksjon randomisert (1:1:1:1:1) for å få forskjellige doser TAF (8, 25, 40 eller 120 mg) eller TDF 300 mg i 28 dager og vurdert for sikkerhet, antiviral respons og farmakokinetikk, med en oppfølging uten behandling på 4 uker . Gruppene var generelt godt tilpasset (67% menn, 57% Asiatiske, 53% hbeag-negative, gjennomsnittlig HBV DNA ca. 6,0 log10 IE / mL) og HADDE HBV-genotyper som reflekterte den generelle populasjonen. Ingen av deltakerne opplevde alvorlige eller alvorlige (grad 3/4) bivirkninger. På TVERS AV TAF-gruppene ble lignende gjennomsnittlige endringer i serum HBV DNA funnet i uke 4 av studien (-2,81, -2,55, -2,19 og -2.76 log10 IE/mL for henholdsvis 8-, 25-, 40-og 120 mg-gruppene), og disse var også sammenlignbare MED TDF-kontrollverdiene (-2,68 log10 IE / mL). Kinetikken av viral nedgang var også lik på tvers av gruppene. Farmakokinetikken TIL TAF var lineær og proporsjonal med dosen; doser ≤25 mg var forbundet med ≥92% reduksjon i gjennomsnittlig tenofovirområde under kurven i forhold til TDF 300 mg . Basert på OMFANGET AV HBV DNA nedgang, systemisk tenofovir eksponering, og sikkerhetsprofil av stoffet sett i denne studien, en 25 mg taf dose ble valgt for bruk i 2 fase 3 studier.

Fase 3-Studier

DET kliniske utviklingsprogrammet FOR TAF for CHB inkluderer 2 pågående fase 3-studier med HBEAG-negative og HBeAg-positive CHB-pasienter. De 2 studiene har lignende design. Pasientene ble randomisert (2: 1) til å motta orale doser AV taf 25 mg en gang daglig ELLER TDF 300 mg i 3 år, og ble invitert til å delta i en åpen fase med TAF opp til år 8 .

Studie med HBeAg-Negative Pasienter med CHB

det er en pågående randomisert, dobbeltblind fase 3-noninferiority-studie som inkluderte pasienter med HBeAg-negativ CHB. Totalt ble 426 pasienter stratifisert etter hbv DNA-konsentrasjon i plasma og tidligere behandlingsstatus randomisert (2: 1) til å motta orale doser AV taf 25 mg (n = 285) en gang daglig eller TDF 300 mg (n = 141). Kvalifiserte pasienter var minst 18 år og hadde HBV DNA-nivåer i plasma >20 000 IE/mL, serum alaninaminotransferase (ALAT) nivåer >60 E/L hos menn eller >38 E/L hos kvinner, og estimert kreatinin clearance av ≥50 ml/minutt (cockcroft-GAULT metode) .

det primære endepunktet AV taf noninferiority til TDF var basert på prosentandelen av pasienter med plasma HBV DNA <29 IE/mL ved uke 48, som ble oppnådd hos 94% av pasientene I taf-armen og 93% i TDF-armen (forskjell i prosenter justert ved baseline stratum var 1,8%; 95% konfidensintervall, -3,6% til 7,2%). Videre var prosentandelen av pasienter med HBV DNA <29 IE/mL ved uke 48 ikke statistisk forskjellig mellom TAF-og TDF-behandling på tvers av alle de viktigste undergruppeevalueringene, inkludert alder (<50 år mot ≥50 år), kjønn, rase (Asiatisk vs ikke-Asiatisk), baseline HBV DNA-nivå (<7 log10 ie/ml vs ≥7 log10 ie/ml), behandlingsstatus (behandlingserfarne kontra behandlingsnaive), REGION (øst-ASIA, europa, nord-amerika, andre), hbv genotype eller baseline alat-nivå (≤ vs > øvre normalgrense i henhold til det sentrale laboratoriets normale område, definert SOM ALT ≤43 U/L for menn og ≤34 U/L for kvinner i alderen <69 år og ≤35 U/L for menn og ≤32 U/L for kvinner i alderen ≥69 år).

når det Gjelder biokjemisk respons, oppnådde en konsekvent høyere prosentandel av pasientene ALAT-normalisering etter sentrale laboratoriekriterier over 48 uker i TAF-gruppen sammenlignet med tdf-gruppen (henholdsvis 83,1% vs 75,2%; P = .076) . Når pasienter ble evaluert ved Bruk Av Kriteriene American Association For The Study Of Liver Diseases (Aasld) (ULN ≤30 U/L for menn og ≤19 U/l for kvinner) (ALAT-nivåer) (2), var prosentandelen med normalisert ALAT ved uke 48 signifikant høyere i TAF-gruppen (49,6%) enn hos DE som fikk TDF (31,9%) (P < .001). Data vedrørende effekt og sikkerhet AV TAF vs TDF hos HBeAg-negative og-positive pasienter er oppsummert I Tabell 1.

Ingen av pasientene i noen av behandlingsgruppene opplevde HBsAg-tap innen uke 48. Studien pågår og virologiske responsresultater er opprettholdt ved uke 72.

Studie med HBeAg-Positive Pasienter med CHB

det er en pågående fase 3, randomisert, dobbeltblind, noninferiority, internasjonal multisenterstudie i HBeAg-positiv CHB. Totalt ble 873 pasienter randomisert (2: 1) til å motta enten 25 mg TAF (n = 581) eller 300 mg TDF (n = 292). Randomisering ble stratifisert ved hbv DNA-NIVÅ i plasma (<8 log10 IE/mL vs ≥8 log10 IE/mL) og oral antiviral behandlingsstatus (behandlingsnaiv vs behandlingserfaring) ved screening .

det primære endepunktet, HBV DNA-nivå< 29 IE / mL ved uke 48, ble oppnådd hos 371 (64%) pasienter som fikk TAF og 195 (67%) pasienter som fikk TDF (justert forskjell, -3,6%; 95% KI, -9,8 til 2,6; P = .25), som viste noninferiority mellom de 2 behandlingene . I tillegg viste prosentandelen av pasienter som fikk TAF eller TDF med HBV DNA <29 IE/mL ingen signifikante forskjeller i alle de viktigste undergruppeevalueringene, inkludert alder (<50 år mot ≥50 år), kjønn, rase (Asiatisk vs ikke-Asiatisk), baseline HBV DNA-nivå (<8 LOG10 IE/ml VS ≥8 log10 ie/ml), behandlingsstatus (behandlingserfaret vs behandlingsnaiv), region (øst-asia, EUROPA, nord-amerika, andre), hbv genotype eller baseline alat-nivå (≤uln vs >uln i henhold til det sentrale laboratoriet normalt område). På samme måte som det som skjedde i den hbeag-negative studien, oppnådde en høyere prosentandel av pasientene ALAT-normalisering ved uke 48 i TAF-gruppen enn I TDF-gruppen i henhold til de sentrale laboratoriekriteriene (71,5% vs 66,8%; P = .18) og AASLD-kriteriene (ULN ≤30 U / L for menn og ≤19 U / L for kvinner: TAF 44.9%, TDF 36.2%; P = .014) . Pasienter med forhøyet ALAT ved uke 48 hadde en høyere forekomst av overvekt (45% vs 29%; P <.001), hypertensjon (15% vs 10%; P = .007), dyslipidemi (11% vs 6%; P = .003), og diabetes (8% vs 5%; P = .062) sammenlignet med de med normal ALT. I en multivariat analyse, TAF behandling (odds ratio , 0,60; 95% KI,.44–.82; P = .002) og virologisk suppresjon (OR, 0,33; 95% KI, .22–.49; P <.001) var assosiert med en lavere sannsynlighet FOR ALAT-økning ved uke 48. Ytterligere uavhengige prediktorer for ALAT-forhøyelse inkluderte kvinnelig kjønn, høyere kroppsmasseindeks, diabetes, cirrhose og lavere BASELINE ALAT, noe som tyder på at pasienter med metabolske risikofaktorer er mindre tilbøyelige til å normalisere ALAT, noe som kan oppstå på grunn av underliggende hepatisk steatose .

Syttiåtte (14%) og 34 (12%) pasienter i HENHOLDSVIS taf-og TDF-gruppene opplevde hbeag-tap, og 58 (10,3%) og 23 (8,1%) pasienter opplevde serokonversjon mot anti-HBe ved uke 48. Bare 4 pasienter (0,7%) i TAF-gruppen og 1 (0,3%) i TDF-gruppen opplevde HBsAg-tap.

i en integrert analyse av de 2 studiene kvalifiserte 24 pasienter (2,8%) SOM fikk TAF og 14 (3,2%) SOM fikk TDF seg til studier av tenofovirresistens ved populasjonsbasert sekvensanalyse. INGEN HBV pol / RT aminosyresubstitusjoner assosiert med resistens mot tenofovir ble påvist i noen av behandlingsgruppene gjennom 48 ukers studie .

Sikkerhet

det viktigste funnet fra disse studiene var sikkerhetsprofilen til legemidlene, spesielt ben-og nyresikkerhet. Fra dette perspektivet viste de 2 registrasjonelle fase 3-studiene en overlegenhet AV TAF over TDF-behandling i henhold til nyre-og benparametere. Signifikante forskjeller mellom gruppene ble sett i laboratorieresultatene som reflekterer nyrefunksjon og BMD hos begge pasientgruppene ved uke 48 .

Nyresikkerhet

det var ingen tilfeller av proksimal renal tubulopati (inkludert Fanconi syndrom) eller nyresvikt i noen av behandlingsgruppene. Ingen av deltakerne opplevde en alvorlig nyrebivirkning eller en hendelse som førte til seponering av studiemedisinene i løpet av de første 48 ukene. Reduksjon i estimert glomerulær filtrasjonshastighet viste signifikante forskjeller MELLOM taf-og TDF-behandlede grupper i begge studiene: -0,6 mL / minutt vs -5,4 mL / minutt hos HBeAg-positive pasienter (P < .0001), -1,8 mL/minutt vs -4.8 mL / minutt hos HBeAg-negative pasienter (P = .004). De 2 behandlingsgruppene viste lignende gjennomsnittlige serumkreatininendringer hos HBeAg-positive pasienter (0,01 mg / dL I TAF-gruppen vs 0,03 mg/dL i TDF-gruppen; P = .02) og Hos HBeAg-negative pasienter (0,01 mg / dL vs 0,02 mg/dL; P = .32). En tilsvarende prosentandel av deltakerne i hver behandlingsgruppe hadde minst 1 registrert gradert proteinurihendelse med peilepinne under studien (TAF: 24,7% pasienter; TDF: 21,4% pasienter; P = .26), hvorav de fleste var grad 1 .

en signifikant forskjell mellom de 2 behandlingsgruppene ved uke 48 ble funnet i median prosentvise endringer fra baseline for en av de kvantitative markørene for proteinuri – urinprotein til kreatininratio (UPCR). MEDIAN UPCR prosentvis endring var 6,0 mg / g I TAF-gruppen og 16,5 mg / g I TDF-gruppen (P = .010). Selv om forskjellen ikke var statistisk signifikant, var median prosentvis endring fra baseline i urinalbumin til kreatinin-ratio lavere i TAF-gruppen enn I TDF-gruppen.

Gitt den kjente spesifisiteten av tenofovirnefrotoksisitet for de proksimale tubulære celler, ble endringer i tubulær proteinuri vurdert ved bruk av urinretinolbindende protein til kreatinin-ratio og β-2-mikroglobulin til kreatinin-ratio. Median prosentvise endringer fra baseline i disse parameterne var mindre I TAF-gruppen enn I TDF-gruppen (P <.001 for forskjeller mellom de 2 gruppene ved uke 48).

BENSIKKERHET

Reduksjon I BMD og mineraliseringsdefekter er sett hos pasienter behandlet MED TDF; bensikkerhet ble derfor vurdert i fase 3 TAF-studiene. Forekomsten av frakturhendelser var lav i begge studiene (TAF: 0,7% og TDF: 0,2%; P = .44). Seks av de 7 frakturene som ble registrert var assosiert med traumer, og alle frakturer ble ansett som ikke-relaterte til studiemedisinene. Det var en signifikant større PROSENTANDEL AV BMD-nedgangen hos TDF-behandlede pasienter enn hos DE som fikk TAF i hoften (-0,10% vs 1,72% hos HBeAg-positive pasienter, P < .0001; og -0,29% vs -2,16% hos HBeAg-negative pasienter, p <.0001) og på ryggraden (-0.42% vs -2,29% hos HBeAg-positive pasienter og -0,88% vs -2,51% hos HBeAg-negative pasienter). I tillegg hadde en lavere prosentandel AV TAF-pasienter en >3% reduksjon i hip BMD enn TDF-pasienter (henholdsvis 8,4% vs 26,7%). Tilsvarende hadde en lavere prosentandel av pasientene I TAF-gruppen en > 3% reduksjon i BMD i ryggraden sammenlignet med TDF-gruppen (henholdsvis 19,5% mot 38,1%). Ytterligere data i biomarkører av benomsetning (F .eks. C-type kollagensekvens) og bendannelse (f. eks. prokollagen type 1 n-terminalt propeptid og benspesifikk alkalisk fosfatase) tyder på mindre markerte systemiske effekter med TAF-behandling enn MED TDF.

studiene pågår og de vil sammenligne sikkerheten TIL TAF vs TDF i 3 år. Det er imidlertid fortsatt for tidlig å vurdere effekten av disse endringene på pasientens kliniske utfall; lengre oppfølging er nødvendig for å formulere kliniske anbefalinger. Hvis effekt-og sikkerhetsresultatene bekreftes med lengre behandling, VIL TAF være et førstelinjealternativ. I mellomtiden KAN TAF være spesielt nyttig i den aldrende befolkningen, hos pasienter med viktige komorbiditeter, og hos de med nedsatt nyrefunksjon eller under hemodialyse .Sammenlignet med andre antiretrovirale midler, har tdf administrasjon vært assosiert med lavere fastende direkte low-density lipoprotein (LDL) kolesterol nivåer og høyere fastende high-density lipoprotein (HDL) kolesterol, og denne effekten korrelerer generelt med tenofovir plasmanivåer . I samsvar med den lavere plasmakonsentrasjonen av tenofovir assosiert MED TAF, forble fastende lipidkonsentrasjoner relativt stabile gjennom uke 48 i TAF-gruppen, mens ADMINISTRERING AV tdf resulterte i forventet lipidsenkende effekt, med reduksjon fra baseline. Totalt sett var endringene i median total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og triglyseridverdier I TAF-gruppen ikke klinisk relevante.

oppsummert HAR TAF en gunstigere sikkerhetsprofil enn TDF: Laboratorieparametre i ben og nyrer var signifikant mindre markert med TAF-behandling enn de som ble sett MED TDF-behandling etter 48 uker.

DOSEJUSTERING

TAF dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter i alderen ≥65, pasienter med nedsatt leverfunksjon, pasienter med nedsatt nyrefunksjon og estimert kreatininclearance (CrCl) ≥15 mL/minutt, eller pasienter som får Hemodialyse med CrCl <15 mL/minutt. TAF bør administreres etter fullført hemodialyse hos pasienter som gjennomgår denne behandlingen. Ingen doseringsanbefalinger kan gis for Pasienter med CrCl <15 mL / minutt som ikke får hemodialyse.

sikkerhet og effekt AV TAF har ennå ikke blitt fastslått hos HBV-infiserte pasienter med dekompensert leversykdom eller Child-pugh score > 9 (Child – Pugh Klasse C), eller hos barn < 12 år.

KOSTNADER

kostnaden for stoffet kan tas i betraktning når etv og TDF blir generikk. TAF i Usa har blitt godkjent med en lignende pris SOM TDF. I Europa er det fortsatt ingen pris. De FLESTE HBV-infiserte pasienter krever livslang behandling, og derfor vil kostnaden for medisiner være et viktig problem.

oppsummert ER TAF et nytt legemiddel godkjent for behandling av voksne og ungdom med kronisk hepatitt b. effekten av TAF er lik DEN FOR TDF, OG TAF er assosiert med en bedre nyre-og ben sikkerhetsprofil. Samlet støtter alle disse dataene bruk AV TAF for pasienter som erstatning FOR TDF. Det er imidlertid behov for lengre oppfølgingsresultater på sikkerhet.

Notater

Supplement sponsing. Dette arbeidet er en del av et supplement sponset Av Hepatitt Research Center Ved National Taiwan University Hospital.

Potensielle interessekonflikter. M. B., M. R.-B. og R. E. har mottatt tilskudd Fra Gilead. Alle forfattere har sendt INN ICMJE-Skjema for Avsløring Av Potensielle Interessekonflikter. Konflikter som redaktørene anser som relevante for innholdet i manuskriptet, har blitt avslørt.

div>,

. Estimater av verdensomspennende forekomst av kronisk hepatitt b-virusinfeksjon: en systematisert gjennomgang av data publisert mellom 1965 og 2013.

;

:

–

.

et al.

.

;

:

–

.

div>,

,

;

.

.

;

:

–

.

et al.

.

;

:

–

.

Et al. Regresjon av cirrhose under behandling med tenofovirdisoproksilfumarat for kronisk hepatitt b: en 5-årig åpen oppfølgingsstudie.

;

:

–

.

Et al.

.

;

:

–

.

,

.

. 2011 ;

:

–

. div > skinner

.

.

;

:

–

.

ET al. ;

.

.

;

:

–

.

Et al. Effekt og sikkerhet av tenofoviralafenamid versus tenofovirdisoproksilfumarat gitt som fastdosekombinasjoner som inneholder emtricitabin som bein i ryggen for behandling AV HIV-1-infeksjon hos virologisk supprimerte voksne: en randomisert, dobbeltblind, aktiv kontrollert fase 3-studie.

;

:

–

.

et al. ;

. Bytte fra tenofovirdisoproksilfumarat til tenofoviralafenamid i antiretrovirale regimer for virologisk supprimerte voksne med HIV-1-infeksjon: en randomisert, aktivkontrollert, multisenter, åpen fase 3, non-inferiority studie. 2016 ;

:

–

.

et al. Tjueåtte dagers sikkerhet, antiviral aktivitet og farmakokinetikk av tenofoviralafenamid for behandling av kronisk hepatitt b-infeksjon.

;

:

–

. div > chuang

,

.

. 2016 ;

:

–

.

HLY ,

,

,

.

. 2016 ;

:

–

.

,

.

.

;

:

. div >

div>,

,

.

.

;

:

.

div>,

,

.

.

;

:

.

et al. Sammenligning av markører for benomsetning viser mindre endringer hos CHB-pasienter som får tenofovir alfenamid (TAF) sammenlignet med tenofovirdisoproksilfumarat (TDF).

:

.