the developmental origins of anxiety

Angst er ledsaget av et karakteristisk sett av atferdsmessige og fysiologiske responser inkludert unngåelse, årvåkenhet og opphisselse, som utviklet seg til å beskytte den enkelte fra fare. Disse angstrelaterte responsene har blitt beskrevet hos høyere dyr, og synes å være en del av en universell mekanisme hvor organismer tilpasser seg ugunstige forhold.en økende mengde data indikerer at menneskelig følsomhet for humørsykdommer som depresjon og angst kan bestemmes tidlig i livet. Disse dataene støtter oppfatningen om at tidlige utviklingsmekanismer kan sette en organismes livslange tendens til å uttrykke angst som svar på truende stimuli. Slike utviklingsmekanismer er under både genetisk og miljømessig kontroll. Studier av angstrelatert atferd hos aper og gnagere støtter den viktige rollen som gen-miljø-interaksjoner i angstens etiologi.i sin ikke-patologiske form kan angst deles inn i to kategorier: tilstandsangst, et mål på det umiddelbare eller akutte angstnivået; og egenskapsangst, som gjenspeiler den langsiktige tendensen til et individ til å vise økt angstrespons. I sin patologiske form, angst kan alvorlig forstyrre normalt liv, og har blitt klassifisert i seks lidelser beskrevet i Diagnostic And Statistical Manual Of The American Psychiatric Association1: generalisert angstlidelse, sosial fobi, enkel fobi, panikklidelse, posttraumatisk stresslidelse (PTSD) og OBSESSIV-KOMPULSIV LIDELSE (OCD). Sammen påvirker disse forstyrrelsene over 20% av befolkningen på et tidspunkt i livet, med en årlig estimert kostnad på 44 milliarder dollar i Usa alene2. Til tross for det brede spekteret av bekymringer som omfattes av disse seks lidelsene, deler alle sannsynligvis felles atferdsmessige og fysiologiske egenskaper. Denne hypotesen stammer hovedsakelig fra det faktum at de fleste angstlidelser reagerer på et lignende spekter av farmakologiske behandlinger (Tabell 1).

I denne gjennomgangen diskuterer vi bevisene som støtter ideen om at økt mottakelighet for uttrykk for angstrelatert atferd hos mennesker, primater og gnagere er et resultat av unormal utvikling. Vår gjennomgang fokuserer på nyere studier som fremhever det viktige samspillet mellom genetiske og tidlige miljøfaktorer i å modulere angstrelatert atferd.

Fysiologi av angst

Overdreven angst har blitt behandlet primært med legemidler som har beroligende egenskaper, inkludert alkohol, barbiturater, opiater, betablokkere og benzodiazepiner3. Av disse er benzodiazepiner de mest spesifikke og effektive, og er derfor mye brukt til å behandle både normal og patologisk angst. Benzodiazepiner øker styrken til den viktigste hemmende nevrotransmitteren I hjernen, GABA (γ-aminosmørsyre), ved å modulere FUNKSJONEN TIL GABAA-reseptorer4. På grunnlag AV EFFEKTIVITETEN AV GABA-forsterkende legemidler har det blitt foreslått at overdreven eksitatorisk nevrotransmisjon er et viktig fysiologisk kjennetegn for anxiety5. Imidlertid er den nøyaktige anatomiske plasseringen og naturen til denne hjernens hyperexcitability ikke kjent. Functional magnetic resonance imaging (fmri) studier av mennesker med angstlidelser har vist økt baseline aktivitet i cingulate cortex og parahippocampal gyrus6, og økt hjerneaktivitet som respons på angstprovoserende stimuli I AMYGDALA, parahippocampal gyrus og frontal cortex (omtalt I Ref. 7). I samsvar med bildedata er kirurgisk fjerning av deler av cingulate cortex en effektiv behandling for ildfast OCD8. Sammen indikerer disse studiene at forebrain kan være et sted for økt eksitatorisk nevrotransmisjon i angstlidelser. Studier av mus med genmodifiserte GABAA-reseptorer som spesifikt mangler benzodiazepinbindingsstedet, viste at GABAA-reseptorer som inneholder α 2-underenheten og som befinner seg i hippocampus, cortex og amygdala, primært er ansvarlige for de anxiolytiske effektene av disse legemidlene9 (Se Ref. 10 for en gjennomgang av dyremodeller av angst).i løpet av de siste to tiårene har en annen klasse medikamenter, selektive serotoninreopptakshemmere (Ssri), erstattet benzodiazepiner som førstelinjebehandling for angst, for det meste fordi de mangler de vanedannende egenskapene til benzodiazepiner11. Ssri, som fluoksetinhydroklorid (Prozac; Eli Lilly), sertralin (Zoloft; Pfizer), citalopram (Celexa; Forest Pharmaceuticals) og paroksetinhydroklorid (Paxil; GlaxoSmithKline), brukes nå effektivt til å behandle de fleste angstlidelser. De virker sannsynligvis ved å selektivt blokkere gjenopptaket av serotonin (5-HT) etter frigjøring fra nevroner, og dermed øke styrken av 5-HT nevrotransmisjon i hjernen12. Selv om de fysiologiske konsekvensene av denne økte styrken fortsatt ikke er godt forstått, viser funksjonelle bildestudier at SSRI-behandling kan dempe hjernens eksitabilitet13.

en viktig forskjell mellom virkningsmåtene for benzodiazepiner og Ssri er deres kinetikk i hjernen. Benzodiazepiner virker raskt, innen få minutter etter administrering, Mens Ssri-er virker mye langsommere. De terapeutiske effektene av Ssri blir først synlige mellom to og fire uker etter behandlingsstart. Dette langsomme terapeutiske utbruddet innebærer at den anxiolytiske effekten Av Ssri er avhengig av å indusere gradvise endringer i hjernestruktur eller funksjon14. I serotonerge nevroner bidrar langsom desensibilisering av auto-reseptorer til en gradvis økning i 5-HT nevrotransmisjon etter SSRI-behandling15. I forgrunnen endres uttrykksprofilen til flere molekylære markører gradvis under ssri-behandling. Nylig har spredning av nye nevroner i gnagerhippocampus vist seg å bidra til atferdseffekter Av SSRIs16,17. Slike plastendringer kan være mekanismen som disse stoffene motvirker overdreven spenning som er forbundet med angstlidelser.Individer ser Ut Til å ha et ganske konsistent nivå av egenskapsangst over deres levetid18, 19, 20, noe som indikerer at graden av engstelig oppførsel vedvarer over lange perioder og reflekterer grunnleggende forskjeller i hjernesammensetning eller ledninger. Slike forskjeller i hjernen til svært engstelige versus mindre engstelige individer har sannsynligvis utviklet seg som følge av forskjeller i både den genetiske sammensetningen av individer og miljøet de har opplevd i løpet av livet. Tvillingstudier bekrefter denne hypotesen. En analyse av forekomsten av angstlidelser hos MONOZYGOTISKE og DIZYGOTISKE tvillinger viste at omtrent 30-40% av variansen i forekomst mellom individer kan tilskrives genetisk variasjon21. Så størrelsen på det genetiske bidraget til angstlidelser er relativt moderat og mindre enn det for mer arvelige psykiatriske lidelser som skizofreni eller nevrologiske lidelser som Huntingtons sykdom22,23 (Fig . 1).

fordi det er svært vanskelig å kontrollere for forskjeller i et individs miljø, er det problematisk å estimere virkningen av miljøfaktorer på forekomsten av et fenotypisk trekk. Men ved å anta at tvillinger oppvokst sammen er utsatt for betydelig lignende familiære miljøfaktorer, har estimater av påvirkning av felles miljøer på forekomsten av angstlidelser blitt beregnet21. Overraskende er disse estimatene lave, og utgjør bare ca 5% av variasjonen i forekomsten av angstlidelser. Det tilsynelatende mindre bidraget fra felles miljø kan skyldes tvillinger som opplever felles miljøer annerledes. I tillegg vil både delte og individuelle spesifikke erfaringer sannsynligvis bli modifisert av eller avhengig av genetiske faktorer (gene–environment interaction) eller å være produktet av genetiske faktorer (gene–environment correlation). Gene-miljø interaksjoner og korrelasjoner er trolig spesielt viktig i sykdommer med beskjedne genetiske komponenter, slik som angstlidelser.Bare et lite antall genetiske variasjoner har vært knyttet til økt angst hos mennesker. I flere studier var det en liten, men signifikant økning i angst hos både spedbarn og voksne som bærer en variant av 5-HT-transportøren ( 5-HTT ) gen24,25,26 (omtalt I Ref. 27). 5-HTT-genpromotoren inneholder en enkel repetisjonssekvens — omtrent 32% av Den Kaukasiske befolkningen bærer to korte (s) alleler (14 repetisjoner), 49% bærer en kort og en lang (l) allel (16 repetisjoner), og 19% bærer to lange alleler 24. Homozygote s / s-individer har redusert cellulær 5-HTT-aktivitet,og skårer høyere FOR NEVROTISME og lavere for AGREEABLENESS på et personlighets spørreskjema enn s/l eller l/l individ24,25. Lignende økninger i angstrelaterte tiltak har også blitt dokumentert for spedbarn som bærer s / s-kombinasjonen26. Disse dataene indikerer at DENNE POLYMORFISMEN har en viktig innvirkning på tidlige utviklingshendelser. Til tross for den lille samlede effekten (det anslås at polymorfismen står for mindre enn 4% av variansen i dette trait24), viste nyere fmri-studier at s / s-allelkombinasjonen er forbundet med økt aktivitet av amygdala under observasjon av fryktelige ansikts28. Dette funnet indikerer at 5-HTT påvirker angstrelatert atferd ved å modulere spenningen i spesifikke fryktskretser i hjernen.

disse resultatene synes å være i strid med den terapeutiske effekten Av Ssri, som blokkerer 5-HTT-aktivitet. Forbindelsen mellom genetisk svekkelse av 5-HTT-funksjon og økt angst støttes imidlertid av studier av 5-HTT-knockout-mus, som viser økning i angstrelatert atferd29. Intriguingly kan denne fenotypen etterlignes, i hvert fall delvis, ved farmakologisk blokkering av 5-HTT-funksjon i løpet av de to første ukene av livet. Dette indikerer at modulering av 5-HTT-funksjon under utvikling kan ha motsatt effekt på angstrelatert atferd til modulering under adulthood30.PTSD ER et eksempel på en angstlidelse der miljørisikofaktorer synes å være modulert av genetiske faktorer. PTSD utvikler seg i ca 15% av individer som opplever eller opplever alvorlige traumer som voldtekt, mord eller militær kamp. Det er preget av tilbakevendende og påtrengende minner om den traumatiske hendelsen som fremkaller intens frykt og alvorlig forstyrrer normalt liv. En av de mest konsistente funnene i studien AV PTSD er en tendens til at volumet av hippocampus — en struktur i hjernens mediale temporale lobe som kreves for assosiativt minne-reduseres 31. Hippocampus er lett skadet av stresshormoner32, 33, og flere forskere har foreslått at den reduserte størrelsen på denne hjernegruppen hos PTSD-pasienter er en direkte konsekvens av den kroniske tilstanden av stress som er indusert av traumer34,35.

men nyere bildebehandling studier av tvillinger uharmoniske FOR PTSD indikerer at denne hypotesen er feil36. Disse forskerne foreslår at redusert hippocampalvolum er en eksisterende tilstand som bestemmer følsomhet for PTSD. De studerte 40 par monozygotiske tvillinger-en tvilling hadde opplevd kamp I Vietnam, mens den andre hadde bodd hjemme. Av de med kamperfaring utviklet 42% PTSD. Mri av tvillingenes hjerner viste at hippocampalvolumet ikke var signifikant forskjellig mellom de som utviklet PTSD og deres hjemmeværende søsken, og støttet påstanden om at reduksjonen i hippocampalvolumet assosiert med PTSD ikke er en konsekvens av den traumatiske hendelsen eller den påfølgende lidelsen. Mest interessant var imidlertid den signifikante inverse korrelasjonen mellom hippocampalvolum og sannsynligheten for å utvikle PTSD etter kampeksponering. Denne korrelasjonen kan forklare hvorfor bare noen individer som opplever traumer fortsetter å utvikle PTSD, og indikerer at en liten hippocampus øker individets følsomhet for miljøstress (Fig. 2).

et viktig spørsmål igjen ubesvart av disse tvillingstudiene er om mellom-tvillingforskjellen i hippocampalvolum har en genetisk eller miljømessig opprinnelse. Den sterke korrelasjonen mellom hippocampalvolumene av monozygotiske tvillinger i denne studien indikerer at genetiske faktorer er viktige. Men større studier som sammenligner monozygotiske og dizygotiske tvillinger er nødvendige for å bestemme relative genetiske og miljømessige bidrag. For tiden indikerer bevis fra mennesker og gnagere at hippocampalvolumet bestemmes av både genetiske og miljømessige faktorer37, 38, 39. I primater etableres hippocampale kretser midt i svangerskapet og oppnår ikke full modenhet til ungdomsårene. Hippocampus struktur og funksjon kan være mest utsatt for negative påvirkninger i disse utviklingsstadier40.En stor mengde data indikerer at menneskelig følsomhet for psykopatologi kan bestemmes tidlig i livet. Psykologer har lenge antatt at traumer i tidlig liv øker risikoen for at psykiatriske lidelser utvikler seg senere. Denne hypotesen støttes av studier der antall alvorlige tidlige traumer som pasientene led av, var korrelert med økt risiko for sykdomspatologi hos voksne, inkludert stemningsforstyrrelser41,42. For eksempel hadde voksne som hadde opplevd fire av en liste over syv alvorlige tidlige traumatiske hendelser en 4,6 ganger økt risiko for å utvikle depressive symptomer og var 12,2 ganger mer sannsynlig å forsøke selvmord42. Ingen direkte sammenheng mellom et spesifikt barndomstrauma og en bestemt voksen angstlidelse var tydelig, men indikerer at andre, muligens genetiske faktorer bestemmer den nøyaktige patologien som utfelles av barndomstrauma. I en slik modell vil genetiske risikofaktorer for spesifikke psykiatriske lidelser avhenge av miljøpåvirkninger som virker tidlig i individets liv.To spesielt slående eksempler på slike interaksjoner hos mennesker ble nylig oppdaget i longitudinelle studier av barn utsatt for et voldelig familiemiljø43,44. I den første studien var alvorlig tidlig mishandling forbundet med en signifikant økt risiko for ungdom og voksen antisosial atferd, inkludert atferdsforstyrrelse, overbevisning for voldelig lovbrudd og tendens til å være voldelig. Videre Caspi et al.43 fant at virkningen av tidlig mishandling ble sterkt modifisert av en polymorfisme i promotoren AV MAOA-genet, som koder for et enzym som metaboliserer 5-HT, dopamin og noradrenalin. Hos gutter som bærer lavaktivitetsallelet AV MAOA-genet, er mishandling en signifikant risikofaktor for ungdom og voksen antisosial atferd, mens mishandling ikke ga økt risiko for antisosial atferd hos gutter med høyaktivitetsallelet. Dette funnet innebærer at de biokjemiske konsekvensene av HØY MAOA-aktivitet er tilstrekkelig til å beskytte hjernen mot de langsiktige konsekvensene av barnemishandling.i en annen studie med samme longitudinelle kohort ble det funnet at forekomsten av alvorlig depresjon ved 26 års alder var sterkt påvirket av både barnemishandling og antall stressende livshendelser hos personer som bar s / s-og l/s-allelkombinasjonene av 5-HTT-promotoren polymorfisme, men ikke hos de som bar l/l-kombinasjonen44. Spesielt ble predisponering for depresjon ikke ytterligere modifisert av MAOA-polymorfismen, noe som indikerer at det er forskjellige molekylære mekanismer for MAOA – og 5-HTT-medierte følsomhet. Gitt den høye komorbiditeten av depresjon og angst45, og bevisene for deres modulering av vanlige genetiske faktorer46, er det sannsynlig at predisponering for angstlidelser også bestemmes av utviklingsmessige påvirkninger hvis innvirkning på hjernen er under genetisk kontroll.observasjonen om at individer er spesielt utsatt for negative miljøpåvirkninger under tidlig utvikling ble bekreftet av dyreforsøk som viste de kraftige effektene av kvaliteten på morsomsorgen på livslang emosjonell oppførsel og hjernefunksjon. Erstatning av moren til en spedbarn rhesus ape med en livløs surrogat i de første månedene av livet induserer langsiktige mangler i peer interaksjon og sosial tilpasning. Det er også forbundet med økt risiko for å utvikle angstrelatert atferd som rocking og grooming47,48. Økende uforutsigbarhet forbundet med beite for mat forårsaker panseret macaque mødre å bakre avkom som har unormal stress hormon og frykt svar i adulthood49. Disse studiene indikerer at tidlig miljøtrauma direkte kan indusere langsiktige endringer i hjernen som endrer frykt og angstrelaterte responser i voksen alder. I rhesusaber, som hos mennesker, er det korte og lange versjoner av 5-HTT-promotoren repeat50. Som hos mennesker er det korte allelet hos aper assosiert med økte nivåer av 5-HT metabolitten 5-HIAA, og en økning i angstrelatert atferd51. Intriguingly er effekten av 5-HTT-polymorfismen hos aper sterkt modulert av tidlig oppdrettsmiljø. Aper oppdratt av sine mødre har normale nivåer av 5-HIAA uavhengig av 5-HTT genotype. Men aper oppdratt i peer grupper fra 30 dager til 7 måneders alder har betydelig økt nivå av 5-HIAA ved forfall hvis de er av l/s genotype, men ikke hvis de bærer l / l allel combination52. Disse dataene indikerer at den fysiologiske virkningen av 5-HTT polymorfisme er avhengig av tidlig mors og sosiale interaksjoner.

tilsvarende har en rekke studier vist at hos gnagere har maternal atferd langvarige konsekvenser for avkommets angstrelaterte atferd. Som voksne er rotter som ble skilt fra sine mødre i flere timer om dagen i den tidlige postnatale perioden mer sannsynlig å utvise angstrelatert atferd, samt økt hormonell reaktivitet mot stress53. Valper oppdratt av mødre med nedsatt slikking og grooming ferdigheter har høyere nivåer av angst-relatert atferd enn valper oppdratt av høy slikking-og-grooming mødre 54. Cross-fostring studier viser at disse påvirkningene er primært miljømessige. Kryss-fremme avkom av lav slikker-og-grooming mødre til høy slikker-og-grooming mødre kan redusere risikoen for angstrelatert atferd utvikling i avkom55. Det motsatte er imidlertid ikke sant. Avkom av høy slikker-og-grooming mødre oppdratt av lav slikker-og-grooming mødre har ikke en økt tendens til å utvikle angst-relatert atferd. Dette funnet indikerer at genetiske eller intra-uterine miljøfaktorer formidles av høy slikker-og-grooming mødre gi beskyttelse mot bivirkninger av senere morsrollen (Fig. 3). Ved å transplantere embryoer fra en høy-slikker stamme i lav-slikker surrogat mødre kort tid etter unnfangelsen, Francis et al.56 viste at kombinasjonen av konsistente prenatale og postnatale maternelle miljøer er tilstrekkelig til å gi lavslikkende oppførsel på avkom av høyslikkende mus. Så, intra-og ekstra-uterine mors signaler kan synergistisk indusere langsiktige strukturelle og funksjonelle endringer i angst kretser.

Videre Francis et al.57 viste at eksperimentelt tillagt høy licking-and-grooming atferd kan overføres fra en generasjon til den neste. Kvinner oppdratt av høy licking-and-grooming mødre bli høy licking-and-grooming mødre selv, og går på å produsere lav-angst avkom, uavhengig av om deres biologiske mor var av en lav eller høy licking-and-grooming belastning. Denne epigenetiske arven av angstrelatert oppførsel understreker innflytelsen som miljøfaktorer kan utøve for å vedvarende ombygge kretser i hjernen i den tidlige utviklingsperioden.

hvilke molekylære mekanismer er involvert? Vi vet lite om de molekylære mekanismene som tidlige miljøpåvirkninger endrer angstkretser i hjernen. Rotter oppdratt av høyt slikkende mødre har forhøyede nivåer AV GLUKOKORTIKOIDRESEPTOR, hjernederivert nevrotrofisk faktor (BDNF), syklisk-AMP responsiv elementbindende protein (CREB), acetylkolinesterase og synaptisk markør synaptofysin, i cortex og hippocampus55, 58. Mekanismen ved hvilken endringer i konsentrasjonene av disse molekylene vedvarer i voksen alder etter at morsomsorgen opphører, er ikke kjent. Det har blitt foreslått at langsiktige endringer i transkripsjon av glukokortikoidreseptoren kan medieres av endringer I metyleringsstatusen til genet59.

Studier på genmodifiserte mus har gjort det mulig å undersøke de angstrelaterte konsekvensene av å manipulere bestemte gener. En rekke musestammer der mutasjoner i spesifikke gener har blitt indusert (inkludert knockout, knock-in og transgene mus) viser endret angstrelatert atferd (gjennomgått I Refs 60,61). En defekt i etableringen av hjernekretser under utvikling har vært involvert i økt angst i minst en stamme av knockout mus. Mutasjon av serotonin 1a (5-HT1A) reseptoren i mus forårsaker økning i angstrelatert atferd62,63, 64. Denne defekten kan reddes ved ekspresjon av reseptoren i hjernen under kontroll av kalsium / kalmodulinavhengig proteinkinase Iia (CaMKIIa) regulatoriske sekvenser via det doksycyklin-undertrykkende transaktiveringssystemet65. Denne betingede knockout-strategien ble brukt til å vise at mens undertrykkelse av reseptoruttrykk hos voksne er ineffektiv, er undertrykkelse av reseptoruttrykk til fire ukers alder tilstrekkelig til å produsere voksne mus med økt angstrelatert oppførsel. Dette funnet indikerer at 5-HT er avgjørende for etableringen av normale angstmodulerende kretser i hjernen under postnatal utvikling (Fig. 4).

som ekspresjon av reseptoren i forebrain av ‘reddet’ mus ble detekterbar bare etter den andre postnatal uke, den avgjørende periode for etablering av knockout fenotype er trolig den tredje og fjerde postnatal uker, en periode med dramatisk synaptogenese og dendritisk vekst i forebrain. Disse resultatene støttes av atferdsdata som viser at den angstrelaterte fenotypen til knockout-musene først vises ved tre ukers alder(Cg, upubliserte data). Videre øker dendritisk forgrening og neuronal spenning i CA1-regionen av hippocampus hos mus som mangler 5-HT1A-reseptoren (J. Monckton Og J.-P. Hornung, personlig kommunikasjon). Denne regionen har vist seg å være viktig for å regulere medfødt angst-relaterte atferd som er unormal i 5-HT1A-reseptor-knockout mice66, 67. Modning av dendritiske grener I ca1-regionen av hippocampus skjer i løpet av andre, tredje og fjerde uker etter fødselen, og overlapper med den følsomme perioden for 5-HT1A reseptorfunksjon68. Det er interessant å spekulere på at denne perioden med aktiv synaptisk utvikling er en spesielt viktig tid for justering av angstkretser som svar på erfaringsavhengige signaler. Nyere assosiasjon studier hos mennesker har funnet sammenhenger mellom en funksjonell enkelt nukleotid polymorfisme i promoter av 5-HT1A reseptoren og både trekk anxiety69 og depresjon70. Så modulerer 5-HT1A-reseptoren sannsynligvis også angstkretser hos mennesker.de molekylære mekanismene som styrer følsomheten for å utvikle synapser til miljøpåvirkninger, har blitt godt studert i andre hjernesystemer. I det visuelle systemet induserer for eksempel monokulær deprivasjon under tidlig postnatal utvikling en synaptisk omlegging kalt OKULÆR DOMINANS plastisitet (omtalt I Ref. 71). Neuronal excitability i den visuelle cortex — som kan være under genetisk så vel som farmakologisk kontroll-bestemmer mottakelighet for okulær dominans plasticity72. På samme måte modulerer ulike faktorer, inkludert autofosforylering Av CaMKIIa, synaptisk plastisitet som svar på konkurranse mellom tilstøtende whiskerinnganger73 (vurdert I Ref. 74; se Også Ref. 75). Vi foreslår at lignende molekylære mekanismer kan operere i å utvikle limbiske hjernegrupper for å integrere effektene av genetiske faktorer — som mutasjoner i gener som koder for 5-HTT eller 5-HT1A — reseptoren-og miljøfaktorer, for eksempel uønskede tidlige livshendelser.oppsummert kan livslang følsomhet for angst bestemmes av den kombinerte påvirkning av genetiske og miljømessige faktorer under tidlig utvikling. Studier hos mennesker, aper og gnagere har avslørt betydningen av samspill mellom genetiske og miljømessige faktorer for å bestemme følsomhet for angstrelatert atferd. I flere nyere menneskelige studier har tidlige miljørisikofaktorer for voksen psykopatologi vist seg å avhenge av tilstedeværelsen av spesifikke genetiske variasjoner. Selv om tidlige gen-miljø-interaksjoner som påvirker risikoen for å utvikle angstlidelser ennå ikke er identifisert hos mennesker, viser arbeid med primater og gnagere tydelig betydningen av slike interaksjoner i etiologien av angstrelatert atferd. Angst kretser kan være spesielt utsatt for disse faktorene i utviklingsperioder når synaptiske forbindelser er utarbeidet og raffinert, og når hjernen kretser er svært plast. Likevel indikerer effekten av både psykoterapi og farmakoterapi med Ssri senere i livet at angstkretsene beholder sin plastisitet i voksen alder (Fig. 5). Å forstå de molekylære mekanismene som ligger til grunn for den langsiktige effekten av genetiske og miljømessige faktorer på angst, vil bidra til å identifisere risikofaktorer for disse lidelsene og gi innsikt i naturlige variasjoner i angstrelatert atferd.