US EPA

Trinn 2

målet Med Trinn 2 er å dokumentere forholdet mellom dose og toksisk effekt.

Trinn 2: Dose-responsvurdering er det andre trinnet i en helserisikovurdering.Et dose-respons forholddose-respons forhold de resulterende biologiske responsene i et organ eller organisme uttrykt som en funksjon av en serie doser. beskriver hvordan sannsynligheten for og alvorlighetsgraden av negative helseeffekter (responsene) er relatert til mengden og tilstanden av eksponering for et middel (den angitte dosen). Selv om denne nettsiden refererer til «dose-respons» – forholdet, gjelder de samme prinsippene generelt for studier der eksponeringen er til en konsentrasjon av midlet (f. eks., og den resulterende informasjonen refereres til som » konsentrasjon-respons konsentrasjon-responsen modell av det forholdet. Dette begrepet ligner på, men mer generelt enn stressorrespons og eksponeringsrespons.» forhold.

begrepet » eksponeringsrespons eksponeringsresponsforholdet mellom intensitet, frekvens eller varighet av eksponering for en stressor og intensiteten, frekvensen eller varigheten av den biologiske responsen.»forholdet kan brukes til å beskrive enten en dose-respons eller en konsentrasjon-respons, eller andre spesifikke eksponeringsforhold.

Typisk, når dosen øker, øker den målte responsen også. Ved lave doser kan det ikke være noe svar. Ved et dosenivå begynner responsene å forekomme i en liten brøkdel av studiepopulasjonen eller med lav sannsynlighet. Både dosen hvor respons begynner å vises og hastigheten hvor den øker gitt økende dose, kan variere mellom forskjellige forurensende stoffer, individer, eksponeringsruter, etc.

formen på dose-respons forholdet avhenger av agenten, typen respons(svulst, forekomst av sykdom, død, etc), og forsøkspersonen (menneske, dyr) i spørsmålet. For eksempel kan det være ett forhold for et svar som ‘vekttap’ og et annet forhold for et annet svar som’død’. Siden det er upraktisk å studere alle mulige sammenhenger for alle mulige svar, fokuserer toksisitetsforskning vanligvis på testing for et begrenset antall bivirkninger.

Typisk, når dosen øker, øker den målte responsen også.

ved vurdering av alle tilgjengelige studier velges responsen (negativ effekt), eller et mål på respons som fører til en negativ effekt (kjent som en forløper til effekten), som oppstår ved laveste dose som kritisk effekt for risikovurdering. Den underliggende antagelsen er at hvis den kritiske effekten forhindres, vil ingen andre virkninger av bekymring oppstå.

Som med fareidentifikasjon er det ofte mangel på dose-responsdata tilgjengelig for mennesker. Når data er tilgjengelige, dekker de ofte bare en del av det mulige området av dose-respons-forholdet, i så fall må noe ekstrapolering gjøres for å ekstrapolere til dosenivåer som er lavere enn dataområdet fra vitenskapelige studier. Også, som med fareidentifikasjon, gjøres dyreforsøk ofte for å øke tilgjengelige data.

Studier med dyrepersoner tillater bruk av studiedesign for å kontrollere antall og sammensetning (alder, kjønn, art) av forsøkspersoner, nivåene av testede doser og måling av spesifikke responser. Bruk av en utformet studie fører vanligvis til mer meningsfulle statistiske konklusjoner enn en ukontrollert observasjonsstudie, hvor ytterligere konfunderende faktorer også må vurderes for deres innvirkning på konklusjonene.

imidlertid er dose-respons-forhold observert fra dyrestudier ofte ved mye høyere doser som forventes for mennesker, så må ekstrapoleres til lavere doser, og dyreforsøk må også ekstrapoleres fra den dyrearten til mennesker for å forutsi forholdet for mennesker. Disse ekstrapoleringene innfører blant annet usikkerhet i dose-responsanalysen.

Grunnleggende Dose-Responsberegninger& Begreper

som en komponent i det første trinnet i prosessen som er omtalt nedenfor, evalueres den vitenskapelige informasjonen for en bedre biologisk forståelse av hvordan hver type toksisitet eller respons (negativ effekt) oppstår; forståelsen av hvordan toksisiteten er forårsaket kalles «virkemåten» (som er definert som en sekvens av viktige hendelser og prosesser, som starter med interaksjon av et middel med en celle, går gjennom operasjonelle og anatomiske endringer, og resulterer i effekten, for eksempel kreftdannelse).Basert på denne virkemåten bestemmer Byrået arten av ekstrapoleringen som brukes i det andre trinnet i prosessen som er omtalt ovenfor, enten gjennom ikke-lineær eller lineær dose-responsvurdering.

ikke-lineær dose-responsvurdering

Ikke-lineær doserespons ikke-lineær doseresponset mønster av frekvens eller alvorlighetsgrad av biologisk respons som ikke varierer direkte med mengden dose av et middel. vurdering har sin opprinnelse i terskelhypotesen, som hevder at en rekke eksponeringer fra null til en viss endelig verdi kan tolereres av organismen med i det vesentlige ingen sjanse for uttrykk for den toksiske effekten, og terskelen for toksisitet er hvor effektene (eller deres forløpere) begynner å forekomme. Det er ofte klokt å fokusere på de mest sensitive medlemmene av befolkningen; derfor er regulatoriske tiltak generelt gjort for å holde eksponeringer under befolkningsgrensen, som er definert som den laveste av terskelene til individene i en befolkning.

hvis informasjonen om» virkningsmåte «(omtalt ovenfor) antyder at toksisiteten har en terskel, som er definert som dosen under som ingen skadelig effekt forventes å forekomme, refereres Type vurdering til Av Byrået som en» ikke-lineær » dose-responsvurdering. Begrepet «ikke-lineær» brukes her i en smalere betydning enn den vanlige betydningen innen matematikk; en ikke-lineær vurdering bruker et dose-responsforhold hvis helling er null (dvs. ingen respons) ved (og kanskje over) en dose på null.

Et Nivå Uten Observert Negativ Effekt (NOAELNoaeldet høyeste eksponeringsnivået der det ikke er noen biologisk signifikante økninger i frekvensen eller alvorlighetsgraden av negativ effekt mellom den eksponerte populasjonen og dens passende kontroll; noen effekter kan oppstå på dette nivået, men de anses ikke som negative eller forløpere for bivirkninger.) er det høyeste eksponeringsnivået der det ikke ses statistisk eller biologisk signifikante økninger i frekvensen eller alvorlighetsgraden av bivirkninger mellom den eksponerte populasjonen og den aktuelle kontrollpopulasjonen. I et eksperiment med Flere NOAELs er regulatorisk fokus normalt på den høyeste, noe som fører til vanlig bruk AV begrepet NOAEL som den høyeste eksperimentelt bestemte dosen uten en statistisk eller biologisk signifikant negativ effekt. I tilfeller DER EN NOAEL ikke har blitt påvist eksperimentelt, brukes begrepet «lavest observert negativ effektnivå (LOAEL)», som dette er den laveste dosen som er testet.Matematisk modellering, som kan inkludere mer enn ett effektnivå (dvs. evaluerer flere data enn en ENKELT NOAEL eller LOAEL), brukes noen ganger til å utvikle et alternativ TIL EN NOAEL kjent som EN Benchmark Dose (BMD) eller Benchmark Dose Lower-confidence Limit (BMDL). I utviklingen AV BMDL, en forhåndsbestemt endring i responsraten av en negativ effekt (kalt benchmark respons ELLER BMR; vanligvis i området 1 til 10% avhengig av effekten av en toksisitetsstudie) er valgt, OG BMDL er en statistisk lavere konfidensgrense for dosen som gir den valgte responsen. NÅR DEN ikke-lineære tilnærmingen brukes, BRUKES LOAEL, NOAEL eller BMDL som utgangspunkt for ekstrapolering til lavere doser.

referansedosen (RfDRfDAn estimat (med usikkerhet som spenner over kanskje en størrelsesorden) av en daglig oral eksponering for den menneskelige befolkningen (inkludert sensitive undergrupper) som sannsynligvis vil være uten en merkbar risiko for skadelige effekter i løpet av livet. Det kan utledes FRA en NOAEL, LOAEL eller benchmark dose, med usikkerhetsfaktorer generelt brukt for å reflektere begrensninger av dataene som brukes. Vanligvis brukt I EPAS ikke kreft helse vurderinger. .) er en oral eller dermal dose avledet FRA NOAEL, LOAEL eller BMDL ved anvendelse av generelt order-of-magnitude usikkerhetsfaktorer (UFs). Disse usikkerhetsfaktorene tar hensyn til variabiliteten og usikkerheten som reflekteres i mulige forskjeller mellom testdyr og mennesker (vanligvis 10 ganger eller 10x) og variabilitet i den menneskelige befolkningen (vanligvis en annen 10x); UFs multipliseres sammen: 10 x 10 = 100x.

hvis EN LOAEL brukes, brukes en annen usikkerhetsfaktor, vanligvis 10x, også. I fravær av viktige toksisitetsdata (varighet eller viktige effekter) kan det også benyttes en ekstra usikkerhetsfaktor(er). Noen ganger brukes en delvis UF i stedet for standardverdien på 10x,og denne verdien kan være mindre enn eller større enn standard. Ofte er delverdien en loggenhet (kvadratroten på 10) eller 3,16 (avrundet til 3 ganger i risikovurdering). Merk at når to UFs avledet fra ½ loggenheter multipliseres sammen (3 x 3), er resultatet en 10 (lik den fulle UF hvorfra de to delvise faktorene ble avledet).RfD bestemmes Derfor Ved bruk av følgende ligning: RfD = NOAEL (ELLER LOAEL eller BMDL) / UFs

Generelt er RfD definert som et estimat (med usikkerhet som spenner over kanskje en størrelsesorden) av en daglig oral eksponering for den menneskelige befolkningen (inkludert sensitive grupper, som astmatikere, eller livsstadier, som barn eller eldre) som sannsynligvis vil være uten en merkbar risiko for skadelige effekter i løpet av livet.

RfD uttrykkes vanligvis i enheter milligram per kilo kroppsvekt per dag: mg/kg/dag.

et lignende begrep, kjent som referansekonsentrasjon (RfC RfCAn estimere (med usikkerhet som spenner over kanskje en størrelsesorden) av en kontinuerlig inhalasjonseksponering for den menneskelige befolkningen (inkludert sensitive undergrupper) som sannsynligvis vil være uten en merkbar risiko for skadelige effekter i løpet av livet. Det kan utledes FRA EN NOAEL, LOAEL eller benchmark konsentrasjon, med usikkerhetsfaktorer generelt brukt for å reflektere begrensninger av dataene som brukes. Vanligvis brukt I EPAS ikke kreft helse vurderinger. .), brukes til å vurdere inhalasjonsrisiko, hvor konsentrasjon refererer til nivåer i luften (vanligvis uttrykt i enheter av milligram agent per kubikkmeter luft: mg/m3).

• For mer informasjon, se En Gjennomgang Av Referansedose Og Referansekonsentrasjonsprosesser.

Lineær dose-responsvurdering

hvis informasjonen om» virkemåte «(omtalt ovenfor) antyder at toksisiteten ikke har en terskel, omtales Denne typen vurdering av Byrået som en «lineær» dose-responsvurdering. I tilfelle kreftfremkallende stoffer, hvis» virkningsmåte » – informasjon ikke er tilstrekkelig, brukes lineær ekstrapolering vanligvis som standardmetode for dose-responsvurdering.

• FOR mer detaljert informasjon, se EPAS Retningslinjer For Risikovurdering Av Kreftfremkallende Stoffer.

i denne typen vurdering er det teoretisk ingen eksponeringsnivå for et slikt kjemikalie som ikke utgjør en liten, men endelig sannsynlighet for å generere kreftfremkallende respons. Ekstrapoleringsfasen av denne typen vurdering bruker Ikke UFs; snarere trekkes en rett linje fra utgangspunktet for de observerte dataene (vanligvis BMDL) til opprinnelsen (der det er null dose og null respons).helningen på denne rette linjen, kalt helningsfaktoren eller krefthelningsfaktoren, brukes til å estimere risiko ved eksponeringsnivåer som faller langs linjen. Når lineær dose-respons brukes til å vurdere kreftrisiko, BEREGNER EPA overskytende livstidsrisiko (dvs., sannsynlighet for at en person vil kontrakt kreft over en levetid) som følge av eksponering for en forurensning ved å vurdere i hvilken grad individer ble utsatt, sammenlignet med skråningsfaktoren.Dermed er kreftrisikoen bestemt ved bruk av følgende ligning: Kreftrisiko = Eksponering x Skråningsfaktor

Total kreftrisiko beregnes ved å legge til de individuelle kreftrisikoene for hvert forurensende stoff i hver bekymringsvei (dvs. innånding , inntak og dermal absorpsjon), og summere risikoen for alle veier.

et lignende begrep, kjent som risiko for inhalasjonsenheterrisiko for inhalasjonsenheter den øvre grenseoverskridende livstidskreftrisikoen som anslås å være et resultat av kontinuerlig eksponering for et middel med en konsentrasjon på 1 µ/m3 i luft for en levetid. (IUR), brukes til å vurdere inhalasjonsrisiko, hvor eksponeringsresponsforholdet refererer til konsentrasjoner i luften.

Merk: Når det finnes alternative framgangsmåter med betydelig biologisk støtte, oppfordrer Byrået vurderinger som skal utføres ved hjelp av disse alternative framgangsmåtene, hvis mulig, for å belyse usikkerhetene i vurderingen, erkjenner At Byrået kan beslutte å legge større vekt på en sett av framgangsmåter enn en annen i en bestemt vurdering eller ledelsesbeslutning.

Til Toppen av Siden