macrofagen en macrofaagachtige cellen zijn aanwezig in alle zoogdierorganen met een aanzienlijke heterogeniteit en fenotypische specialisatie die op weefselspecifieke wijze wordt gereguleerd. In de long zijn er twee verschillende macrofagenpopulaties: alveolaire macrofagen, die in nauw contact staan met de type I en II epitheliale cellen van alveoli (1); en interstitiële macrofagen, die in het parenchym tussen het microvasculaire endotheel en het alveolaire epitheel (2) verblijven. Alveolaire macrofagen zijn afkomstig van jukzakprocuratoren van foetale monocyten, die de alveoli kort na de geboorte bevolken en gedurende de levensduur blijven bestaan via zelf-vernieuwde embryo-afgeleide populaties onafhankelijk van de bijdrage van het beenmerg (3-5). Na inflammatoire beledigingen worden beenmerg-afgeleide monocyten in de longen gerekruteerd en onderscheiden in alveolaire macrofagen (6-8). Terminale differentiatie en rijping van longmacrofagen is afhankelijk van granulocyt macrofaag-kolonie stimulerende factor en getransduceerd door de transcriptiefactoren, Pu.1 (9). Het functionele fenotype van alveolaire macrofagen wordt gemoduleerd door de unieke micro-omgeving van de long die intieme contact met epitheliale cellen, hoge zuurstofspanning, en blootstelling aan oppervlakteactieve-rijke vloeistof omvat. Alveolaire macrofagen zijn cruciaal voor weefselhomeostase, gastheerafweer, klaring van oppervlakteactieve stoffen en celresten, pathogeenherkenning, initiatie en resolutie van longontsteking en herstel van beschadigd weefsel (10). Onder fysiologische omstandigheden, alveolaire macrofagen produceren lage niveaus van inflammatoire cytokines, handhaven hoge fagocytic activiteit, en in het algemeen onderdrukken ontsteking en adaptieve immuniteit (1).
alveolaire macrofagen zijn de eerste verdedigingslinie tegen polluenten en pathogene microben die een aangeboren immuunrespons in de longen in gang zetten. Er zijn twee fenotypen van alveolaire macrofagen geïdentificeerd: klassiek geactiveerde macrofaag (M1 macrofaag) en alternatief geactiveerde macrofaag (M2 macrofaag). M1 macrofagen reageren op microbiële factoren en th1 pro-inflammatoire cytokines om een glycolytisch metabolisme te vertonen dat geassocieerd is met de afgifte van ontstekingscytokine, versterkt bacterieel doden en de rekrutering van immuuncellen in het longparenchym en de alveolus. Ter vergelijking, M2 macrofagen worden geïnduceerd door blootstelling aan de th2 cytokines te ondergaan oxidatieve metabolisme dat wordt geassocieerd met anti-inflammatoire cytokine release, fagocytose van apoptotische cellen (efferocytose) en collageenafzetting die bijdragen tot het oplossen van ontsteking en herstel van beschadigde weefsels (11, 12). De protean rol van alveolaire macrofaag in de pathogenese en resolutie van longontsteking is afhankelijk van hun ontogenie en de micro-omgeving geassocieerd met verschillende schadelijke stimuli (13). Door hun opmerkelijke plasticiteit zijn alveolaire macrofagen zeer gespecialiseerd in het reageren op omgevingssignalen die leiden tot snelle en reversibele veranderingen in hun inflammatoire fenotype (14). In reactie op schade-geassocieerde moleculaire patronen, pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen, cytokines, groeifactoren, en andere mediatoren vrijgegeven in de micro-omgeving, alveolaire macrofagen fenotypisch en functioneel gewijzigd om pro-inflammatoire, pro-fibrotische, anti-inflammatoire, anti-fibrotische, Pro-astmatische, Pro-oplossende, of weefsel regenererende eigenschappen vast te stellen (15, 16). Het transcriptoom en epigenetisch landschap van alveolaire macrofagen wordt bepaald door het longmicromilieu (17). Tijdens longontsteking communiceren macrofagen ook constant met en epitheliale cellen, microvasculaire endotheelcellen, neutrofielen, macrofagen, lymfocyten, fibroblasten en stam-of weefselvoorlopercellen om longhomeostase en aangeboren en adaptieve immuniteit tegen pathogenen (18-22) te regelen. De polarisatietoestanden van alveolaire macrofagen sluiten elkaar niet uit en cellen kunnen elementen van zowel M1-als M2-macrofagen gelijktijdig vertonen, afhankelijk van omgevingsignalen (23). De hoge plasticiteit van macrofagen maakt het moeilijk om de specifieke subpopulaties te onderscheiden. De markers van het celoppervlak en transcriptionele en epigenetische profielen zijn een focus van huidig onderzoek om de unieke rol van de verschillende macrofaagpopulaties en activeringsstaten in longletsels en herstel te identificeren (24, 25).
Deze verzameling gepubliceerde artikelen bestaat uit een reeks reviews en originele onderzoeksdocumenten die de rol van alveolaire macrofagen bij longontsteking onderstrepen. Via een systematische beoordeling en meta-analyse van 22 studies met verschillende diersoorten, waaronder ratten, muizen, konijnen, honden, varkens en schapen, Liu et al. concludeerde dat fibrinolytische therapie significant de gasuitwisseling verbeterde, longontsteking verminderde en de overleving verlengde in preklinische diermodellen. Feller et al. toonde aan dat persistent roken van sigaretten activeerde niet-canonieke Wnt familie lid 5a signalering die down-gereguleerde peroxisome proliferator-geactiveerde receptor gamma expressie, wat leidt tot polarisatie van macrofagen van anti-inflammatoire M2 tot pro-inflammatoire M1 fenotype, longontsteking en uiteindelijke chronische obstructieve longziekte. Weefselhypoxie is een gemeenschappelijke micromilieu eigenschap van sepsis en andere ontstekingsziekten. Wu et al. aangetoond dat de expressie van ontstekingsgenen, waaronder tumornecrosefactor α, interleukine-1β en interleukine-6, Toll-like receptor 4 in de alveolaire macrofagen versterkt werd bij acute hypoxieblootstelling tijdens endotoxemie bij ratten. Lee et al. besprak de recente bevindingen over de interactie tussen alveolaire macrofagen en Long epitheliale cellen via extracellulaire blaasjes en extracellulaire blaasjes bevattende microRNA ‘ s. Bidirectionele paracrine cross-talk tussen macrophages en epitheel via extracellulaire vesikel-gemedieerde signalering kan leiden tot een inflammatoire cascade in de long. In een muismodel van bleomycine-geïnduceerde pulmonale fibrose, Elewa et al. rapporteerde dat de subpopulaties van CD80+ M1 macrofagen toenamen en dat er een significant positieve correlatie was in het aantal geïnfiltreerde macrofagen tussen de longen en mediastinale vetgeassocieerde lymfoïde clusters. Deze studie suggereert dat mediastinale vet-geassocieerde lymfoïde clusters een essentiële rol kunnen spelen in de progressie van longontsteking ziekten. Tot slot, McCubbrey et al. onderzocht de efficiëntie en specificiteit van veelgebruikte muizenstammen gericht op longmacrofagen. De specificiteit voor het targeten van longmacrofagen met lysozym M-Cre is hoger dan met koloniestimulerende factor 1-receptor-Cre. Er was zeer efficiënte gendepletie in alveolaire macrofagen en interstitiële macrofagen met lysozym M-Cre of koloniestimulerende factor 1-receptor-Cre. Het chemokine-(C-X3-C-motief) receptor 1-oestrogeenreceptor Cre en het reverse tetracycline-gecontroleerde transactivator-eiwit onder controle van de humane CD68-promotor induceerbare systemen richtten zich voornamelijk op interstitiële macrofagen en trafficking monocyten, maar waren niet in staat om floxed-genen in alveolaire macrofagen te verwijderen.samenvattend verwachten we dat de verzameling van recensies en originele artikelen zal dienen als inspiratie voor toekomstig onderzoek om te identificeren hoe de gespecialiseerde micro-omgeving van de luchtruimtes na letsel de polarisatie van alveolaire macrofagen drijft die longontsteking en resolutie reguleert. De vooruitgang in het begrip van de functie en de regelgevende mechanismen van alveolaire macrophage kan inzichten verstrekken die tot nieuwe therapie voor longziekten via specifiek het richten van de subpopulaties van alveolaire macrophages zouden kunnen leiden.