Stephan Kemp, Ph.D.
Le métabolisme du VLCFA
L’adrénoleucodystrophie est caractérisée par l’incapacité des cellules à métaboliser / dégrader le VLCFA en acides gras à chaîne plus courte. Il en résulte des niveaux élevés de VLCFA dans tous les tissus du corps. La dégradation du VLCFA a lieu exclusivement dans les peroxysomes. Les enzymes nécessaires à la dégradation du VLCFA sont fonctionnelles et présentes à l’intérieur des peroxysomes chez les patients atteints d’adrénoleucodystrophie. Sur la base d’études démontrant que l’expression de la protéine d’adrénoleucodystrophie normale dans les cellules du patient a restauré la bêta-oxydation de la VLCFA (Shinnoh et al 1995) et réduit la VLCFA à des niveaux normaux (Cartier et al 1995), il a longtemps été émis l’hypothèse que la protéine d’adrénoleucodystrophie transporte la VLCFA à travers la membrane peroxysomique. Des expériences utilisant des cellules de levure et des cellules de patients atteints d’adrénoleucodystrophie ont montré que la protéine d’adrénoleucodystrophie transporte effectivement le VLCFA (sous forme de VLCFA-CoA) à travers la membrane peroxysomique (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).
Un défaut de la protéine d’adrénoleucodystrophie a deux conséquences majeures: 1) il altère la bêta-oxydation peroxysomique du VLCFA et 2) il augmente les taux de VLCFA-CoA dans le cytosol de la cellule. Ces niveaux élevés de VLCFA-CoA dans le cytosol sont un substrat pour un allongement supplémentaire en acides gras encore plus longs par ELOVL1, l’élongase spécifique du C26 humain (Ofman et al 2010; Kemp et Wanders 2010).
Origine de la VLCFA
Lorsqu’il est devenu clair que les patients atteints d’adrénoleucodystrophie présentaient des taux élevés de VLCFA, l’une des premières tentatives thérapeutiques a été un régime alimentaire restreint en VLCFA. Pour limiter la consommation de VLCFA, il était nécessaire de restreindre les aliments gras et les revêtements extérieurs des légumes et des fruits. L’administration d’un régime restreint à la VLCFA à sept patients atteints d’adrénoleucodystrophie pendant des périodes de 3 à 24 mois n’a cependant eu aucun effet sur les taux plasmatiques de VLCFA (van Duyn et al., 1984).
L’explication de l’inefficacité de cette intervention thérapeutique provient d’études qui ont démontré que seule une petite partie de la VLCFA qui s’accumule dans l’adrénoleucodystrophie est dérivée de l’alimentation. La majorité des VLCFA résultent de la synthèse endogène par élongation d’acides gras à longue chaîne (Tsuji et al, 1981).
Plus de 90% de tous les acides gras du corps humain sont des acides gras à longue chaîne ayant une longueur de chaîne de 16 à 18 atomes de carbone. Les acides gras jusqu’à 16 atomes de carbone de longueur sont synthétisés dans le cytosol de la cellule par la synthase d’acide gras protéique multifonctionnelle (FAS), qui utilise l’acétyl-CoA, le malonyl-CoA et le NADPH pour allonger les acides gras par incréments de deux carbones.
L’allongement des acides gras à longue chaîne en VLCFA a lieu au niveau de la membrane endoplasmique par quatre enzymes distinctes; allongement des acides gras à très longue chaîne (ELOVL), 3-cétoacyl-COA réductase (HSD17B12), 3-hydroxyacyl déshydratase (HACD) et trans-2,3,-énoyl-COA réductase (TECR).
La première étape de cette réaction est catalysée par l’enzyme appelée « élongation des acides gras à très longue chaîne » (ELOVL). Sept élongases ont été identifiées chez les mammifères et sont désignées ELOVL1-7. Fait intéressant, une seule enzyme a été identifiée jusqu’à présent pour l’étape de réaction suivante (Jakobsson et al 2006). Cela indique que la spécificité du substrat (qu’un acide gras saturé, monoinsaturé ou polyinsaturé pénètre dans le complexe enzymatique) pour la réaction d’élongation est conférée par ELOVL.
La synthèse de VLCFA (C24:0 et C26:0) nécessite deux des enzymes ELOVL. D’abord, le complexe d’allongement avec ELOVL6 allonge C16:0 à C20:0/C22:0 puis ELOVL1 allonge ces acides gras en C24:0 et C26:0 (Ofman et al 2010).
La démonstration que l’inhibition expérimentale de l’activité d’ELOVL1 dans les cellules dérivées de patients atteints d’adrénoleucodystrophie conduit à des niveaux de synthèse et de C26:0 inférieurs à C26:0 a incité à rechercher des composés pharmacologiques inhibant ELOVL1 (Engelen et al 2012).
Dernière modification / 2019-03-13