the Case At Hand
Recently, the U. S. A. Food and Drug Administration (FDA) wydała komunikat bezpieczeństwa leków, który ostrzega o zwiększonym ryzyku cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) z Nietypowo łagodnym do umiarkowanego zwiększeniem stężenia glukozy (euglycemic DKA ) związanym ze stosowaniem wszystkich zatwierdzonych inhibitorów cotransporter 2 (SGLT2) sodu i glukozy (1). Komunikat ten został oparty na 20 przypadkach klinicznych wymagających hospitalizacji zarejestrowanych w bazie danych systemu zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA w okresie od marca 2013 r.do czerwca 2014 r. Ograniczone dane kliniczne sugerują, że większość przypadków DKA zgłaszano u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2D), u których wskazana jest ta grupa leków; najprawdopodobniej jednak byli to pacjenci leczeni insuliną, niektórzy z cukrzycą typu 1 (T1D). FDA zidentyfikowała również potencjalne czynniki wyzwalające, takie jak współistniejące choroby, zmniejszone spożycie żywności i płynów, zmniejszone dawki insuliny i spożywanie alkoholu w wywiadzie. W następnym miesiącu, na wniosek Komisji Europejskiej, Europejska Agencja Leków (EMA) ogłosiła w dniu 12 czerwca 2015 r., że Komitet ds. oceny ryzyka w ramach nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii rozpoczął przegląd wszystkich trzech zatwierdzonych inhibitorów SGLT2 (kanagliflozyny, dapagliflozyny i empagliflozyny) w celu oceny ryzyka DKA w T2D (2). W komunikacie EMA stwierdzono, że do maja 2015 r.w systemie EudraVigilance zgłoszono łącznie 101 przypadków DKA u pacjentów T2D leczonych inhibitorami SGLT2, których ekspozycja szacowana na ponad 0,5 miliona pacjento-lat. Nie przedstawiono żadnych szczegółów klinicznych, z wyjątkiem wzmianki, że ” wszystkie przypadki były poważne, a niektóre wymagały hospitalizacji. Chociaż zwykle towarzyszy mu wysokie stężenie cukru we krwi, w wielu z tych doniesień poziom cukru we krwi był tylko umiarkowanie zwiększony” (2).
z tym tłem jest bardzo Na Czasie, że w tym numerze opieki nad cukrzycą są dwa artykuły na ten temat. Erondu et al. (3) zgłoś przypadki DKA w T2D z dużego programu rozwoju klinicznego i Peters et al. (4) omówienie przypadków z obserwacji praktyki klinicznej pacjentów T1D i T2D.
nie jest niczym niezwykłym, że poważne kwestie bezpieczeństwa związane z nowym lekiem pozostają niezauważone podczas stosunkowo krótkich programów rozwoju klinicznego w celu zatwierdzenia leku regulacyjnego. Jest to szczególnie prawdziwe, gdy problem bezpieczeństwa jest nieoczekiwany, występujący jako efekt poza celem lub pojawia się tylko wtedy, gdy lek jest szeroko stosowany. Jeśli jest to wystarczająco poważne, problem może wymagać ostrzeżenia na etykiecie i planu łagodzenia lub nawet rozważenia odstawienia leku. DKA jest jawnie poważnym stanem klinicznym, który może zostać pominięty tylko w przypadku wystąpienia łagodnej do umiarkowanej hiperglikemii, jak to może mieć miejsce w przypadku stosowania inhibitorów SGLT2, które mogą opóźnić diagnozę i leczenie, a nawet przyspieszyć postępujące pogorszenie metabolizmu. Co ciekawe, duże programy rozwoju klinicznego trzech sprzedawanych inhibitorów SGLT2, obejmujących>40 000 pacjentów z T2D, nie dawały wyraźnego sygnału DKA. Erondu et al. (3), reprezentujący Janssen, wytwórcę kanagliflozyny, poinformował o stosunkowo niskiej częstości występowania DKA (15 przypadków, 12 na kanagliflozynie i 3 nadal zaślepione w badaniu Canagliflozyny cardioVascular Assessment Study ) wykrytych w retrospektywnej analizie 17 596 uczestników programu rozwojowego do maja 2015 r. Szacowana częstość występowania-0,5, 0,8 i 0,2 na 1000 pacjento-lat dla kanagliflozyny 100 mg, kanagliflozyny 300 mg i leku porównawczego, odpowiednio-jeśli nie jest to zadowalające, są podwójne dla inhibitora SGLT2. AstraZeneca i Boehr Janssen dostarczyły wstępne (niepublikowane) dane, które są nawet niższe niż dane Janssena. U ponad 18 000 pacjentów poddanych działaniu dapagliflozyny w randomizowanym, kontrolowanym programie badań T2D, w tym DECLARE (wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe), częstość zgłaszanych zdarzeń sugerujących DKA (zaślepione i nieoślepione zdarzenia) jest mniejsza niż 0,1%. Podobnie w badaniu DECLARE, w którym oceniano 17 150 pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej dapagliflozynę lub placebo, całkowita liczba zgłoszonych przypadków ślepej próby potencjalnych DKAs jest mniejsza niż 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, komunikacja osobista). W retrospektywnej analizie randomizowanych badań fazy 2 i 3 z udziałem empagliflozyny (>13 000 uczestników T2D), stwierdzono osiem zdarzeń zgodnych z DKA i brak zachwiania równowagi pomiędzy pacjentami leczonymi empagliflozyną w dawce 10 mg (dwa zdarzenia), empagliflozyną w dawce 25 mg (jedno zdarzenie) i placebo (pięć zdarzeń). W badaniu EMPA-REG z udziałem około 7 000 pacjentów, częstość zgłaszanych przypadków ślepej próby DKA jest mniejsza niż 0,1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, komunikacja osobista).
warto zauważyć, że dane kanagliflozyny zgłoszone przez Erondu et al. (3) wydaje się mieć większą częstość występowania DKA, ale 6 z 12 przypadków miało dowody utajonej cukrzycy autoimmunologicznej u dorosłych lub T1D lub wynik dodatni na obecność przeciwciał GAD65, a być może niektóre z innych przypadków mogły być błędnymi diagnozami T2D. Nawet jeśli diagnoza była prawidłowa, większość pacjentów była leczona insuliną i była częścią CANVAS, co sugeruje bardziej zaawansowany etap T2D ze znaczną niewydolnością komórek β.
FDA przyznała, że niektóre przypadki wystąpiły w T1D, gdzie zaobserwowano zwiększenie stosowania inhibitorów SGLT2 poza etykietą, najprawdopodobniej ze względu na korzystne działanie obniżające stężenie glukozy i zmniejszające masę ciała niezależne od insuliny. Rzeczywiście, wstępne badania pilotażowe proof-of-concept w T1D donoszą o poprawie krótkoterminowej kontroli glukozy przy mniejszej zmienności glukozy, utracie masy ciała i niższych dawkach insuliny (5-7). Media społecznościowe rozpowszechniły początkowe pozytywne doświadczenia i mogły przyczynić się do podniesionych oczekiwań, prowadząc do wielu pacjentów z T1D dyskutujących ze swoimi lekarzami o dodaniu inhibitora SGLT2 w celu poprawy kontroli cukrzycy. Rzeczywiście, pomimo nowych analogów insuliny i ulepszeń technologicznych w urządzeniach do dostarczania insuliny i systemach monitorowania glukozy, T1D pozostaje inwazyjną i wymagającą chorobą, obarczoną szerokimi wahaniami glukozy i epizodami hipoglikemii, które frustrują pacjentów, rodziny i służby zdrowia. Nie ma lepszego przykładu niż badanie Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Pomimo 6 lat comiesięcznych wizyt z wybitnymi zespołami leczenia cukrzycy z nieograniczonymi zasobami, aby osiągnąć HbA1c na poziomie 7%, pacjenci T1D w grupie intensywnej interwencji nasilili się z powrotem do HbA1c na poziomie 8% w latach posttrialnych (8). W ostatnim raporcie z rejestru T1D Exchange clinic (który zapewnia najlepszy przekrojowy 7%, ciężka hipoglikemia występowała u 9-20% pacjentów rocznie, w zależności od wieku i czasu trwania cukrzycy, nadwaga/otyłość występowała u 68% pacjentów, a co ciekawe, DKA nadal występowała w 10% rocznie u pacjentów w wieku 13-26 lat I 4-5% rocznie u starszych pacjentów (9-10%).). Dlatego nie jest zaskakujące, że biorąc pod uwagę obciążenie T1D i jego trudne niezaspokojone potrzeby, właściwości farmakologiczne inhibitorów SGLT2 skłoniły programy rozwoju klinicznego do uzyskania zatwierdzenia przez przepisy i przyciągnęły stosowanie poza etykietą w T1D. dane przedstawione w tym wydaniu opieki nad Cukrzycą w T2D (3), a w szczególności przypadki związane z T1D przedstawione przez Petersa i wsp. (4) stanowią dobrą okazję do omówienia, w jaki sposób czynniki te modulują patofizjologię prowadzącą do DKA. Dlatego właśnie w tym kontekście musimy przeanalizować potencjalny problem eudki związany z inhibitorami SGLT2, aby zapewnić bardziej realistyczną i praktyczną perspektywę.