Les nouveaux traitements de la schizophrénie Répondent aux besoins cliniques non satisfaits | Tanger

La schizophrénie est un trouble cérébral chronique principalement caractérisé par des délires, des hallucinations, des difficultés de réflexion et de concentration et un manque de motivation. Le trouble affecte environ 1% de la population américaine.1 La cause précise de la schizophrénie est inconnue, mais certains chercheurs ont suggéré qu’elle pourrait commencer in utero.2,3 Des facteurs génétiques, environnementaux et sociaux ont également été impliqués.4,5

Bien qu’il n’existe aucun remède contre la schizophrénie,1 de nombreux médicaments sont disponibles pour le traitement initial et d’entretien, dans le but de contrôler les symptômes.6 Selon l’American Psychiatric Association, les antipsychotiques de deuxième génération (atypiques) – à l’exception de la clozapine — sont les agents de choix pour le traitement de première intention de la schizophrénie.7 La clozapine n’est pas recommandée en raison de son risque d’agranulocytose ou de convulsions.2,8 Tous les anti psychotiques atypiques offrent une efficacité comparable.9,10 Une fois que les patients se sont remis de leur épisode psychotique aigu, un traitement d’entretien est initié.11

La plupart des patients atteints de schizophrénie (environ 80 % à 90 %) font une rechute au cours de leur maladie.12 Les épisodes psychotiques révolutionnaires peuvent résulter d’une non-adhésion à un traitement d’entretien, d’une consommation persistante de substances, d’un ajustement prémorbide plus pauvre ou d’événements de la vie stressants.13 Les antipsychotiques injectables à action prolongée sont couramment utilisés pour prévenir les rechutes.14 En outre, il a été démontré que les interventions psychosociales d’appoint — y compris l’éducation psychosociale familiale, la formation aux compétences sociales et la thérapie cognitivo—comportementale – préviennent les rechutes et améliorent l’observance des médicaments.7,15

Environ 10% à 30% des patients schizophrènes sont résistants au traitement.7 La prise en charge optimale de ces patients peut nécessiter de passer à l’antipsychotique atypique clozapine ou d’augmenter le traitement actuel avec d’autres approches.16,17 Les traitements d’augmentation comprennent l’utilisation d’une thérapie électroconvulsive ou d’une stimulation magnétique transcrânienne répétitive.18,19

Le tableau 1 répertorie les principaux traitements de la schizophrénie aux États-Unis.6

Les analystes ont identifié cinq besoins non satisfaits sur le marché de la schizophrénie. Ils comprennent:6

• Médicaments qui améliorent la cognition

• Médicaments qui traitent les symptômes négatifs (tels que la léthargie, l’apathie et le retrait social)

• Médicaments qui offrent des options améliorées pour les patients résistants au traitement

• Médicaments avec des profils de sécurité améliorés

• Médicaments qui augmentent la conformité

Compte tenu de ces besoins, les sociétés pharmaceutiques travaillent à la mise au point de plusieurs nouveaux médicaments contre la schizophrénie (tableau 2). Ces thérapies expérimentales sont discutées ci-dessous.

ALKS 3831 (Alkermes) est une association à dose fixe de samidorphane, un antagoniste des récepteurs mu-opioïdes, et de l’antipsychotique atypique olanzapine (Zyprexa générique).6 Le traitement en association utilise l’action du samidorphane pour réduire la prise de poids et les effets indésirables métaboliques associés à l’olanzapine tout en maintenant l’efficacité antipsychotique de l’olanzapine.6

ALKS 3831 a été évalué dans une étude randomisée de phase 2 de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée par l’activité et à dose variable, impliquant 300 adultes schizophrènes. Alkermes a rapporté les résultats supérieurs de cet essai en janvier 2015. ALKS 3831 a atteint le critère d’efficacité principal de l’étude, démontrant une équivalence avec l’olanzapine dans la réduction par rapport à l’inclusion des scores totaux des échelles de Syndrome Positif et Négatif (PANSS). ALKS 3831 a également satisfait aux principaux paramètres secondaires de l’étude, démontrant une prise de poids moyenne inférieure de 37 % par rapport à l’olanzapine à la semaine 12 dans l’ensemble de la population étudiée (P = 0.006) et une prise de poids moyenne inférieure de 51 % par rapport à l’olanzapine à la semaine 12 chez un sous-ensemble de patients ayant pris du poids au cours de la première semaine d’olanzapine (P< 0,001).20

Sur la base de ces résultats positifs, Alkermes a intégré ALKS 3831 dans un programme de développement clinique de phase 3 composé de deux essais : ENLIGHTEN-1 et ENLIGHTEN-2. Dans la première étude, ALKS 3831 est comparé à l’olanzapine seule et au placebo chez environ 390 patients schizophrènes. Le critère d’évaluation principal est la modification du score PANSS après quatre semaines de traitement. L’étude a débuté en décembre 2015 et devrait se terminer en avril 2018.21 Le deuxième essai évalue la prise de poids pendant le traitement par ALKS 3831 par rapport à l’olanzapine chez les adultes schizophrènes. L’étude a deux critères d’évaluation principaux: le pourcentage de variation du poids corporel par rapport à l’inclusion à 24 semaines et la proportion de patients avec un gain de poids de 10% ou plus au même moment. L’étude a été lancée en février 2016 et devrait être terminée en mars 2018.22

Si ALKS 3831 est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA), il devrait être lancé aux États-Unis au troisième trimestre de 2019.6

AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) est un antagoniste oral à petites molécules de la famille des récepteurs de la sérotonine 5-hydroxytryptamine 6 (5-HT6) qui a retenu l’attention en tant que traitement d’appoint potentiel pour les troubles cognitifs associés à la schizophrénie. Il n’existe aucun médicament commercialisé avec cette indication.6

En 2015, cependant, l’AVN-211 n’a pas démontré de résultats statistiquement significatifs dans une étude pilote de phase 2, qui évaluait l’efficacité de l’AVN-211 dans l’amplification des effets des antipsychotiques chez 80 patients schizophrènes en rémission incomplète recevant un traitement antipsychotique stable. L’AVN-211 n’était pas significativement différent du placebo sur le critère d’efficacité principal de l’étude.23

De plus, en tant que société de découverte et de développement de médicaments, Avineuro manque peut-être de l’expertise commerciale et marketing requise pour un lancement réussi de l’AVN-211. Par conséquent, l’entreprise peut avoir besoin d’attirer un partenaire ou de conclure un accord de licence pour maximiser le potentiel commercial du médicament. À l’heure actuelle, l’avenir de l’AVN-211 reste incertain.6

ITI-007 (Thérapies intra-cellulaires) est un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT2A en phase 3 de développement clinique pour le traitement des patients atteints de schizophrénie aiguë ou résiduelle.6 À des doses accrues, le médicament peut apporter des avantages supplémentaires, notamment une modulation modeste des récepteurs de la dopamine et une inhibition modeste des transporteurs de sérotonine.24

Une étude de phase 3 de l’ITI-007 chez des patients schizophrènes a été achevée en septembre 2015, avec des résultats positifs. Une fois par jour, ITI-007 à 60 mg a atteint le critère d’évaluation principal de l’étude, démontrant une efficacité antipsychotique avec une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo à la semaine 4 (le critère d’évaluation de l’étude), mesurée par le changement par rapport à l’inclusion du score total PANSS (P = 0,022). De plus, ITI-007 à 60 mg a montré une efficacité antipsychotique significative dès la semaine 1, qui a été maintenue tout au long de l’étude.25

Cependant, dans un deuxième essai de phase 3 de l’ITI-007 chez des patients schizophrènes, le médicament ne différait pas significativement du placebo dans son effet sur le critère d’évaluation principal (le changement par rapport à l’inclusion du score PANSS), alors que le contrôle actif, la rispéridone, s’est séparé du placebo. Les thérapies intra-cellulaires ont attribué la mauvaise performance de l’ITI-007 à un taux de réponse au placebo inhabituellement élevé (même si cette réponse n’a pas affecté la rispéridone).26

Si l’ITI-007 obtient l’approbation de la FDA, les analystes prévoient qu’il sera lancé aux États-Unis au premier semestre 2018.6

Lu AF35700 (Lundbeck) est un antagoniste des récepteurs D1, 5-HT2A et 5-HT6. Sur la base de son profil pharmacologique, le médicament devrait réduire la survenue d’événements indésirables associés à l’utilisation de plusieurs antipsychotiques, notamment des symptômes extrapyramidaux, des taux élevés de prolactine, une dysphorie / anhédonie et une humeur dépressive.6,27

Deux doses de Lu AF35700 (10 mg et 20 mg) sont en cours d’évaluation dans un essai de phase 3 impliquant environ 964 adultes atteints de schizophrénie résistante au traitement. Le critère d’évaluation principal est le changement du score total PANSS de la semaine de référence à la semaine d’étude 10. L’étude a débuté en mars 2016, avec une date d’achèvement estimée à mai 2018.28,29

MIN-101 (Minerva Neurosciences) est un antagoniste des récepteurs 5-HT2A et sigma-2 de première classe. Ces récepteurs jouent un rôle dans la régulation de l’humeur, du sommeil, de la cognition et de l’anxiété. En bloquant les récepteurs 5-HT2A, on pense que MIN-101 minimise les hallucinations, les délires, l’agitation et les troubles de la pensée et du mouvement associés à la schizophrénie. De plus, l’antagonisme des récepteurs sigma-2 module la dopamine, un neurotransmetteur impliqué dans la physiopathologie de la schizophrénie. Il augmente également les niveaux de calcium intracellulaire dans les neurones du cerveau, ce qui peut entraîner une amélioration de la mémoire.30

Des résultats positifs ont été rapportés lors d’un essai prospectif de phase 2b de 12 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et en groupe parallèle, qui a évalué MIN-101 par rapport au placebo chez 244 patients présentant des symptômes négatifs de schizophrénie (c.-à-d. des perturbations des émotions et des comportements normaux). L’étude a atteint son critère d’évaluation principal, démontrant un avantage statistiquement significatif de MIN-101 par rapport au placebo dans l’amélioration des symptômes négatifs, tel que mesuré par le PANSS. L’effet a été observé à la fois pour les doses de 32 mg et de 64 mg de MIN-101 (P ≤ 0,022 et P ≤ 0,003, respectivement).31

Les tests de phase 3 du MIN-101 devraient commencer en 2017.32 Si le médicament est approuvé, sa date de lancement prévue est 2019.6

RBP-7000 (Indivior) est une formulation mensuelle à libération prolongée de rispéridone, l’un des antipsychotiques atypiques les plus fréquemment prescrits pour la schizophrénie.6 Le produit consiste en un système à deux seringues dans lequel le contenu est mélangé immédiatement avant l’administration. Une seringue contient un système d’administration (Atrigel) et l’autre contient de la rispéridone en poudre.33 Le mélange est injecté par voie sous-cutanée sous forme liquide dans l’abdomen du patient, où il se solidifie par la suite, ce qui entraîne la libération prolongée de rispéridone pendant un mois avant de se biodégrader.34

En mai 2015, Indivior a rapporté des résultats positifs d’une étude pivot de phase 3 de RBP-7000 (90 mg et 120 mg une fois par mois) chez des patients schizophrènes. L’étude a atteint son critère d’évaluation principal consistant à fournir des réductions statistiquement significatives des symptômes de la schizophrénie aiguë, telles que déterminées par les scores PANSS, par rapport au placebo au cours de la période de traitement de huit semaines. La RBP-7000 a également atteint le critère d’évaluation secondaire clé avec des améliorations significatives de l’échelle de gravité globale de l’impression clinique par rapport au placebo au cours de la période de traitement de huit semaines, comme l’indique le changement de la ligne de base à la fin du traitement.33

Indivior a par la suite annoncé qu’elle évaluait les options pour les dernières étapes du développement clinique et de la commercialisation du RBP-7000. Ces options comprenaient des partenariats potentiels, la mise sous licence ou la vente pure et simple du produit et le maintien de la propriété du produit.34,35

Les analystes prévoient que le RBP-7000 sera lancé aux États-Unis au quatrième trimestre de 2017, avec une indication pour le traitement aigu et d’entretien des patients atteints de schizophrénie. Il devrait cependant faire face à une forte concurrence de la rispéridone générique.6

Braeburn Pharmaceuticals développe une formulation implantable de rispéridone pour six mois, qu’elle a acquise auprès d’Endo Pharmaceuticals. L’implant non biodégradable à élution médicamenteuse est conçu pour administrer de la rispéridone pour le traitement d’entretien des patients schizophrènes.6,36

Une étude ouverte de phase 3 de 48 semaines évalue l’innocuité et la tolérabilité des implants à la rispéridone en tant que traitement d’entretien chez 145 adultes (âgés de 18 à 70 ans) atteints de schizophrénie. La principale mesure des résultats de l’étude est le nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement. L’étude a débuté en avril 2016 et devrait s’achever en novembre 2017.37

En décembre 2016, aucune donnée d’efficacité de l’implant de rispéridone n’avait été publiée. Si le produit est approuvé, les analystes s’attendent à un lancement en 2018.6

La rispéridone est également en cours de développement sous forme de microparticules in situ (ISM) par une société espagnole, Rovi Pharmaceutical Laboratories. La rispéridone ISM se compose de deux seringues — l’une contenant un polymère et l’ingrédient actif à l’état solide, et l’autre contenant le solvant nécessaire à la reconstitution — pour une administration intramusculaire une fois par mois.38

Rovi a terminé une étude de pharmacocinétique et de tolérabilité de phase 2 de la rispéridone ISM chez les patients schizophrènes en mars 2015 39 et a présenté les résultats au 24e Congrès européen de psychiatrie en mars 2016.40 Peu de temps après, Rovi a soumis les données de PRISMA-2, ainsi que les résultats d’études antérieures, à la FDA afin de demander des conseils sur la conception d’un essai de phase 3 de la rispéridone ISM. La société a prédit que le recrutement pour une telle étude serait en cours au troisième trimestre de 2016.40

Si elle est approuvée, la rispéridone ISM devrait être lancée aux États-Unis au quatrième trimestre de 2019 pour le traitement des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif.6

NaBen (benzoate de sodium, SyneuRx International Corp.) est un inhibiteur de l’oxydase de l’acide D-aminé en cours de développement clinique en tant que traitement de la schizophrénie.6 Il a obtenu le statut de médicament orphelin pour le traitement des patients schizophrènes atteints de maladie réfractaire en association avec la clozapine en décembre 2011 et pour le traitement de la schizophrénie chez les patients pédiatriques en juillet 201241. En décembre 2014, NaBen a également obtenu une désignation thérapeutique révolutionnaire en tant que traitement d’appoint de la schizophrénie chez les adultes.42

Un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo a été mené à Taiwan pour déterminer l’efficacité clinique et cognitive d’un traitement complémentaire au benzoate de sodium chez des patients schizophrènes stabilisés avec des antipsychotiques depuis au moins trois mois. Cinquante-deux patients ont reçu six semaines de traitement complémentaire avec 1 g de benzoate de sodium par jour ou un placebo. Le benzoate de sodium a été associé à une amélioration de 21% du score total PANSS par rapport au placebo. Des améliorations significativement plus importantes ont également été observées dans les échelles d’Évaluation des Symptômes négatifs – 20 items, l’Évaluation globale de la Fonction, l’Échelle de la Qualité de vie et l’Impression globale clinique chez les patients recevant un traitement par benzoate de sodium additionné par rapport au traitement placebo.43

SyneuRx a déposé une proposition d’étude de phase 2b/3 sur le benzoate de sodium auprès des National Institutes of Health en septembre 2014, mais en décembre 2016, aucun sujet n’avait été recruté. L’essai comparatif parallèle séquentiel multicentrique, prospectif, randomisé, contrôlé par placebo, devrait inclure environ 240 adultes atteints de schizophrénie. L’étude consistera en une phase en double aveugle de 19 semaines suivie d’une phase d’extension en ouvert de 26 semaines.44

En résumé, plusieurs produits sont en cours de développement pour répondre aux besoins importants non satisfaits qui existent sur le marché de la schizophrénie. Par exemple, trois traitements potentiels — ITI-007 (Thérapies intra-cellulaires), MIN-101 (Neurosciences Minerva) et NaBen (SyneuRx) — visent à gérer les symptômes négatifs de la maladie. En outre, l’AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) est en phase de développement tardif en tant que traitement des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, et le Lu AF35700 (Lundbeck) traite de la résistance au traitement chez les patients schizophrènes. Enfin, trois formulations de rispéridone – rispéridone implant (Braeburn Pharmaceuticals), rispéridone ISM (Rovi) et RBP-7000 (Indivior) — devraient offrir des profils de sécurité améliorés.6