Introdução
Crônicos do vírus da hepatite C (HCV) é uma infecção grave problema de saúde que afeta mais de 170 milhões de pessoas1–3 e pode causar cirrose hepática e carcinoma hepatocelular. A prevalência do VHC em doentes hemodializados é ainda maior. Os dados do estudo dos resultados da diálise e padrões de prática (DOPPS) mostram uma ampla gama de prevalência entre os diferentes países estudados, que em alguns países, como a Espanha, chega a 8,9%.4 Além disso, a sobrevivência dos doentes infectados diminui em relação aos doentes sem infecção.5-7
no início deste século, a combinação de interferão peguilado e ribavirina tornou-se o padrão para o tratamento da infecção por VHC.Contudo, os efeitos adversos do tratamento com interferão em doentes com doença renal crónica (DRC), potenciados pelo tratamento com ribavirina juntamente com a sua fraca resposta, demonstraram ser uma limitação importante para a sua utilização generalizada. O recente desenvolvimento de agentes antivíricos que actuam directamente na replicação viral (antivirais de acção directa ) alterou completamente o prognóstico da infecção, alcançando uma resposta viral mantida (RVM) superior a 90% entre a população em geral.A experiência com DAAs em doentes hemodialisados positivos para o VHC é escassa e está relacionada com pequenas séries de doentes. No entanto, os resultados são muito promissores, alcançando uma RVM na grande maioria dos pacientes.16-20
O objectivo do nosso estudo é analisar a prevalência actual da infecção pelo VHC nas unidades de hemodiálise de dois hospitais e dos seus locais filiados, e avaliar a resposta ao tratamento com diferentes regimes DAA.um estudo multicêntrico, retrospectivo, observacional, no qual analisámos todos os doentes em hemodiálise prevalentes pertencentes a duas áreas hospitalares em Madrid (Espanha). Foram identificados doentes com anticorpos contra o VHC e os tratados com DAAs foram separados dos que não receberam tratamento específico. A detecção de anticorpos do VHC foi efectuada utilizando um imunodoseamento em micropartícula quimioluminescente num Arquitecto i4000 sr autoanalyser (Abbott, Chicago, IL, EUA).todos os doentes tratados tinham sido previamente submetidos a elastografia de impulso (Fibroscano), com resultados expressos em kilopascais (KPa) quando foram determinados o ARN-VHC (reacção em cadeia da polimerase (PCR) e o genótipo do VHC. A carga viral, ARN-VHC (PCR), foi determinada utilizando um ensaio quantitativo (Cobas Amploprep/Cobas Taqman VHC ) e expressa em UI/mL (intervalo de quantificação entre 15 e 7×107IU/mL). O genótipo do VHC foi determinado com o ensaio VHC GT CTLS no sistema Cobas 4800 (Roche).
os seguintes foram inicialmente registados em todos os casos:: dados pessoais, história de comorbidades, tempo em terapia de reposição renal com diálise ou transplante e exames laboratoriais (hemoglobina, hematócrito, plaquetas, INR, aspartato aminotransferase , alanina aminotransferase , gama-glutamil transferase e bilirrubina). Resultados laboratoriais pós-tratamento, controlo da anemia durante o acompanhamento e efeitos adversos relacionados com o tratamento foram registados em doentes tratados com DAAs. Foram registadas doses de epoetina e de darbepoetina alfa em UI/semana. Um factor de conversão de 1:A dose de darbepoetina alfa foi aplicada para comparar a dose de epoetina (UI) com a dose de darbepoetina alfa (mcg) conforme indicado no Resumo das características do medicamento, pelo que a dose expressa em mcg foi multiplicada por 200.os regimes de tratamento de
foram baseados nas recomendações da Associação Americana para o estudo de doenças do fígado (AASLD) quando o doente foi encaminhado para a Clínica de Hepatologia. A recolha de dados teve início em fevereiro de 2015. O regime de tratamento para pacientes com genótipo 4 incluída a combinação de paritaprevir (150mg)/ritonavir (100 mg) e ombitasvir (25mg) em uma única dose diária (COMBO 2D), em conjunto com a ribavirina (200mg/dia); para pacientes com genótipo 1b, COMBO 2D foi combinado com dasabuvir (250mg), duas vezes ao dia (COMBO 3D); os pacientes com genótipo 1a foram tratados com a COMBINAÇÃO 3D regime combinado com a ribavirina; um paciente foi tratado com uma sofosbuvir (400mg) e ledipasvir (90mg) regime (Harvoni®); outro, com a combinação de sofosbuvir (400mg) e simeprevir (150mg); e outro com a combinação de simeprevir e daclatasvir (60mg). Um total de 15 casos receberam ribavirina na dose de 200 mg/dia. O tratamento foi mantido durante 12 ou 24 semanas para todos os regimes, de acordo com as recomendações do Departamento de Hepatologia, com base nas normas orientadoras do AASLD. Considerou-se que o doente tinha uma RVM, quando o ARN-VHC (PCR) era negativo 24 semanas após a conclusão do tratamento.as razões que levaram à decisão de não-tratamento foram:: esperança de vida curta, idade superior a 80 anos, ARN-VHC não detectável (PCR), genotipo 3 e estabilidade clínica, sem alterações nos testes laboratoriais ou anomalias no Fibroscano.
análise estatística as variáveis quantitativas são expressas como um desvio médio e padrão, e comparadas usando o teste-t do Estudante. As variáveis qualitativas são expressas em percentagem e comparadas utilizando o teste Qui-quadrado. As diferenças foram consideradas significativas quando p 0, 05. A versão 17 do SPSS (Chicago, IL, USA) foi usada para todos os cálculos.Os resultados obtidos com anticorpos contra o VHC
foram analisados em 465 doentes hemodializados em duas áreas hospitalares e 54 (11, 6%) revelaram-se positivos. Entre estes, 29 (53, 7%) foram tratados com diferentes regimes DAA. A tabela 1 mostra as características dos doentes tratados e não tratados. Apenas a diferença de idade foi significativa entre os grupos. No grupo de pacientes não tratados, os motivos para a não-tratamento incluídos alta comorbidade com uma expectativa de vida curta em 5 casos, idade acima de 80 anos, em 4 casos, estabilidade clínica, sem alterações em testes de laboratório ou anormalidades no FibroScan em 5 casos, tendo o genótipo 3 em 2 casos, e devido a uma carga viral indetectável em 9 pacientes (6 espontaneamente e 3 devido ao tratamento anterior com interferon e ribavirina).
a carga viral dos doentes antes do tratamento com DAA foi de 1.283. 288±2. 165. 432 UI / mL. Após o tratamento, independentemente do regime prescrito, todos os doentes apresentaram uma carga viral negativa e RVM às 24 semanas. A tabela 2 mostra as alterações nos valores laboratoriais antes e depois do tratamento, onde se pode observar uma diminuição significativa nos níveis de GGT isoladamente.a Tabela 3 mostra efeitos adversos relacionados com o tratamento. Astenia e cãibras/dor musculares foram as mais frequentes. Não houve diferenças entre os diferentes regimes. Os níveis de hemoglobina sérica não se alteraram significativamente (Quadro 2), mas deve ter-se em conta que as doses dos agentes estimuladores da eritropoiese (AEE) foram aumentadas, embora as alterações não tenham alcançado significado estatístico (4894±4689 vs. 7789±6721IU/semana). Em qualquer caso, não foi necessário efectuar transfusões de glóbulos vermelhos embalados ou descontinuar o tratamento devido a efeitos adversos.
| N | % | |
|---|---|---|
| Asthenia | 18 | 62.0 |
| Pruritus | 12 | 41.3 |
| Hypo- or hypertension | 4 | 13.8 |
| Muscle cramps/pain | 15 | 51.7 |
| Insomnia | 8 | 27.6 |
| Nausea/vomiting | 5 | 17.2 |
Anaemia is considered independently in the text as an adverse effect.
In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9g/dL, apesar de ter aumentado a dose média de Aes (5300±6864IU/semana), enquanto aqueles que não tinham recebido a ribavirina, a ESA dose foi aumentada, por uma quantidade menor (1750±3412IU/semana), com um ligeiro aumento dos níveis de hemoglobina (de 0,16±1,3 g/dL).discussão o nosso estudo mostra que o tratamento de doentes hemodialisados positivos para o VHC, com diferentes regimes DAA, é seguro e eficaz: a RVM foi obtida em todos os casos, com poucos efeitos adversos. Muito poucos estudos foram publicados até à data sobre o tratamento de pacientes hemodializados, e a grande maioria corresponde a séries com pequenos números de pacientes; nossos achados são consistentes com a série descrita.Estudos recentes mostram que a resposta dos doentes em hemodiálise à DAAs é melhor do que a obtida em doentes sem doença renal.Os nossos resultados confirmam a necessidade de tratar todos os doentes em hemodiálise com esta infecção, desde que não haja contra-indicações. Esta recomendação é particularmente importante em doentes da lista de espera para transplante renal, uma vez que a infecção pelo VHC é acompanhada por um risco aumentado de rejeição, proteinúria, infecções e desenvolvimento de diabetes, glomerulopatia associada ao VHC e complicações hepáticas pós-transplante.23,24
Na nossa série, a prevalência da infecção pelo VHC foi de 11,6%, um pouco maior do que o relatado no DOPPS V estudo para a Espanha, em 2015, que foi de 8,9%4; pode ser que a transmissão nosocomial é diminuir como resultado de medidas de isolamento e a diminuição do número de transfusões.25
O AASLD e Infectious Diseases Society of America (IDSA),26, nas suas orientações, datado de 24/02/2016, recomendo o tratamento diário com elbasvir (50mg) e grazoprevir (100mg) por 12 semanas em pacientes com avançada CKD ou em diálise com os genótipos 1a, 1b ou 4, com base nos resultados recentemente publicados, C-SURFISTA estudo.16 no entanto, nenhuma destas drogas ainda está para ser aprovada em Espanha. Dos fármacos disponíveis na Espanha, para a nossa hemodiálise população, em pacientes com genótipo 1b, o tratamento com o paritaprevir (150mg)/ritonavir (100 mg) e ombitasvir (25mg) combinação é recomendada em uma única dose diária, juntamente com dasabuvir (250mg) duas vezes por dia durante 12 semanas; em casos de infecção com o genótipo 1a, que é mais resistente a DAAs de genótipo 1b, ajustado doses de ribavirina deve ser adicionado (200mg/3 vezes por semana ou até diariamente). O tratamento deve ser interrompido se os níveis de hemoglobina diminuírem mais de 2 g/dL apesar da utilização de Aees.Em doentes infectados pelos genotipos 2, 3, 5 ou 6, recomenda-se o interferão peguilado e as doses ajustadas de ribavirina (200 mg/dia).Não existe acordo relativamente ao melhor regime de DAA para o tratamento da infecção por VHC em doentes em hemodiálise. Inúmeras combinações foram descritas, que parecem estar relacionadas com os antivirais aprovados nos diferentes países envolvidos. A evidência sugere que simeprevir, ledipasvir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, asunaprevir e daclatasvir são seguros em pacientes em diálise.22 No nosso caso, o mais comumente usado regime foi a combinação de paritaprevir/ritonavir, ombitasvir e dasabuvir, apesar de outros regimes com diferentes combinações de DAAs, incluindo sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir e daclatasvir, foram utilizados, em menor grau. Em qualquer caso, um SVR era a norma em todos os casos, independentemente da combinação DAA recebida.
Sofosbuvir é a primeira DAA pan-genotípica, mas não é recomendada na DRC avançada (taxa de filtração glomerular estimada inferior a 30 ml/min) devido ao risco de deterioração da função renal.17, 20, 27 Este efeito adverso é irrelevante em doentes hemodializados, uma vez que os doentes são anúricos na maioria dos casos. No entanto, a experiência com esta droga nestes casos é escassa, e a sua segurança está pendente confirmação. Dois dos nossos doentes foram tratados com sofosbuvir em associação com ledipasvir ou simeprevir, apresentando resultados equivalentes aos regimes mais usados, bem como uma boa tolerância. Estes achados corroboram os relatados por outros autores em curtas séries de pacientes,18,28,29, mas estudos maiores são necessários para que possam ser tiradas conclusões. Outras combinações DAA pendentes da incorporação no arsenal terapêutico, tais como grazoprevir/elbasvir e daclatasvir/asunaprevir/beclavubir, poderiam abrir novas opções para este tipo de doentes.16
entre os diferentes genotipos de VHC, os subtipos 1a e 1b são os mais comuns na população em geral e na nossa população em diálise, seguidos dos genótipos 3, 2 e 4. A resposta ao tratamento com os diferentes regimes DAA utilizados foi RVM em quase 100% dos casos, tanto em doentes com e sem cirrose. Em contraste, para os genotipos 2, 3, 5 e 6, a recomendação continua a ser o tratamento tradicional com interferão e ribavirina com doses ajustadas.No entanto, dada a fraca tolerância ao interferão em doentes hemodializados,o que é ainda pior quando combinado com a ribavirina,10,30, 31 os poucos casos da nossa série com estes genotipos continuam não tratados, aguardando a aprovação de novos DAAs.a ribavirina foi utilizada em alguns dos nossos doentes com um ajuste da dose. Foi geralmente bem tolerado, embora a diminuição dos níveis de hemoglobina tenha sido mais marcada do que nos doentes que não foram tratados com este fármaco, como descrito em outras séries.Em princípio, parece razoável permitir que este agente seja combinado com os outros DAAs em casos mais graves, aqueles com co-infecção pelo VIH, genotipo 1a e em casos de cirrose.Além disso,dada a tendência frequente para a anemia,32, 33 parece razoável aumentar a dose do AEE como medida preventiva, antes que os níveis de hemoglobina diminuam, como forma de evitar potenciais transfusões e a necessidade de interromper o medicamento.todos os doentes tratados apresentaram RVM no final de 24 semanas. Embora se possa pensar que esta será mantida durante um longo período de tempo, seria aconselhável determinar a carga viral a cada 3-4 meses para começar com e anualmente a partir daí até que mais experiência com resultados de longo prazo está disponível.devido ao risco de transmissão nosocomial do VHC em unidades de hemodiálise,34 muitos doentes VHC-positivos estão a ser dialisados em unidades separadas ou com turnos ou a monitorizar o isolamento. Os resultados obtidos com a DAAs sugerem que estas medidas devem ser reconsideradas. Parece razoável sugerir, com base na nossa experiência, que os doentes com anticorpos anti-VHC e RVM devem continuar a ser dialisados na unidade geral ao longo dos doentes que são negativos para os anticorpos anti-VHC, dado que os riscos de os deixar com outros doentes não tratados e doentes com outros genótipos podem ser maiores e complicar o seu prognóstico. Como são tratados cada vez mais doentes VHC positivos, os locais de isolamento dos doentes com VHC podem ter tendência a desaparecer. Em qualquer caso, o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra o VHC deve ser o objectivo final.35-37
uma das principais limitações do tratamento da DAA é o custo. Os dados do Ministério das Finanças e da Administração Pública Espanhol mostram que as despesas líquidas anuais acumuladas relacionadas com estes tipos de tratamentos hospitalares para 2015 aumentaram 25,8% em Espanha.No entanto, o custo–benefício a longo prazo deve ser avaliado, tendo em conta as admissões, descompensações ascíticas, tratamentos complementares e o potencial efeito no desenvolvimento da cirrose e mortalidade. Além disso, presumivelmente durante este tempo, temos experimentado um estágio de pico com o tratamento de massa de pacientes, que é esperado para ser seguido por um vale, devido a uma diminuição no número de pacientes. Como tal, os custos, logicamente, devem diminuir.o nosso estudo apresenta algumas limitações, tais como o pequeno número de doentes incluídos, o curto seguimento e a falta de uniformidade nos regimes de tratamento, mas tem a dosagem de ser a primeira série de doentes hemodializados em Espanha, permitindo-nos concluir que o resultado obtido no período de acompanhamento é excelente.em resumo, podemos concluir que a utilização de novos DAAs no tratamento do VHC em doentes hemodialisados proporciona uma grande eficácia, com efeitos secundários mínimos, e constitui um grande avanço no tratamento destes doentes.
conflitos de interesses
os autores declaram que não têm conflitos de interesses em relação ao conteúdo deste manuscrito.