Stephan Kemp, Ph. D.
VLCFA metabolismo
Adrenoleukodystrophy é caracterizado pela incapacidade das células, para metabolizar/degradar VLCFA a períodos de ácidos graxos de cadeia. Isto resulta em níveis elevados de VLCFA em todos os tecidos do corpo. A degradação da VLCFA ocorre exclusivamente em peroxissomas. As enzimas necessárias para a degradação da VLCFA são funcionais e estão presentes no interior dos peroxissomas em doentes com adrenoleukodistrofia. Com base em estudos que demonstram que a expressão de normal adrenoleukodystrophy proteína em pacientes de células restaurado VLCFA beta-oxidação (Shinnoh et al., 1995) e redução de VLCFA para níveis normais (Cartier et al., 1995), tem sido a hipótese de que o adrenoleukodystrophy proteína de transportes de VLCFA em todo o peroxisomal membrana. Experimentos utilizando células de leveduras e células de adrenoleukodystrophy pacientes forneceu evidências de que a adrenoleukodystrophy de proteína, de fato, transportes VLCFA (como VLCFA-CoA) em todo o peroxisomal membrana (van Roermund et al., 2008; Ofman et al 2010).um defeito na proteína adrenoleukodistrofia tem duas consequências principais: 1) prejudica a beta-oxidação de VLCFA peroxisómica e 2) aumenta os níveis de VLCFA-CoA no citosol da célula. Estes níveis elevados de VLCFA-CoA no citosol são substrato para alongamento adicional para ácidos gordos ainda mais longos por ELONGASE ELONGASE humana C26 específica (Ofman et al 2010; Kemp e Wanders 2010).
origem da VLCFA
quando se tornou claro que os doentes com adrenoleukodistrofia têm níveis elevados de VLCFA, uma das primeiras tentativas terapêuticas foi uma dieta restrita na VLCFA. Para limitar a ingestão de VLCFA, foi necessário restringir os alimentos gordos e os revestimentos exteriores dos vegetais e frutos. No entanto, a administração da dieta restrita à VLCFA a sete doentes com adrenoleukodistrofia durante períodos de 3 a 24 meses não teve qualquer efeito nos níveis plasmáticos de VLCFA (van Duyn et ai, 1984).
a explicação para a ineficácia desta intervenção terapêutica veio de estudos que demonstraram que apenas uma pequena parte da VLCFA que se acumula na adrenoleukodistrofia é derivada da dieta. A maior parte da VLCFA resulta da síntese endógena através do alongamento dos ácidos gordos de cadeia longa (Tsuji et al 1981).mais de 90% de todos os ácidos gordos do corpo humano são ácidos gordos de cadeia longa com um comprimento de cadeia de 16-18 átomos de carbono. Ácidos graxos de até 16 átomos de carbono em comprimento são sintetizados no citosol da célula pela proteína multifuncional ácido graxo sintase (FAS), que utiliza acetil-CoA, malonil-CoA e NADPH para alongar ácidos graxos em incrementos de dois átomos de carbono.o alongamento dos ácidos gordos de cadeia longa À VLCFA ocorre na membrana endoplasmática por quatro enzimas distintas; alongamento dos ácidos gordos de cadeia muito longa (ELOVL), 3-cetoacil-CoA redutase (HSD17B12), 3-hidroxiacildidratase (HACD) e trans-2,3,-enoil-CoA redutase (TECR).
o primeiro passo nesta reacção é catalisado pela enzima referida como “elongação de ácidos gordos de cadeia muito longa” (ELOVL). Sete alongases foram identificadas em mamíferos e são designadas ELOVL1-7. Curiosamente, apenas uma única enzima foi identificada até agora para a fase de reação subsequente (Jakobsson et al 2006). Isto indica que a especificidade do substrato (se um ácido gordo saturado, monoinsaturado ou poliinsaturado entra no complexo enzimático) para a reacção de alongamento é conferida por ELLOVL.
a síntese de VLCFA (C24:0 e C26: 0) requer duas das enzimas ELOV. Primeiro o alongamento complexo com ELOVL6 alonga C16:0 C20:0/C22:0 e, em seguida, ELOVL1 alonga estes ácidos gordos mais para C24:0 e C26:0 (Ofman et al 2010).
a demonstração de que a inibição experimental da actividade do ELOVL1 nas células derivadas de doentes com adrenoleukodistrofia conduz à síntese C26:0 mais baixa e aos níveis C26:0 levou à procura de compostos farmacológicos que inibem o ELOVL1 (Engelen et ai 2012).
Última modificação | 2019-03-13