Novas Regras para o Clube do Desenvolvimento: Novos Insights Humanos Pequenas vias aéreas Epiteliais Clube de Célula a Ontogenia e a Função | American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

O humano airways são revestidas com um pseudostratified epitélio composto por um número de populações distintas de células especializadas e funções efetoras (1, 2). Estas incluem células ciliadas, células secretoras (goblet e club), células basais e células neuroendócrinas, embora a abundância e prevalência de cada população distinta variam consideravelmente ao longo do eixo proximal–distal das vias aéreas e também exibem diferenças interespécies significativas. A remodelação patológica das vias aéreas é uma característica proeminente de muitas doenças pulmonares crônicas, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica, asma e fibrose cística, e engloba alterações patológicas substanciais no epitélio das vias aéreas. No entanto, a etiologia dessas mudanças patológicas é mal compreendida, em parte devido à falta de conhecimento básico sobre os mecanismos que regulam a diferenciação e reparação dessas populações epiteliais. Assim, elucidar os papéis específicos das células estaminais ou progenitoras residentes que são responsáveis pelo crescimento pós-natal diferencial, manutenção da homeostase e regeneração do epitélio das vias aéreas é de importância fundamental (3). É evidente que os pulmões são capazes de reparação intrínseca, o que, dadas as circunstâncias certas, abre a possibilidade de conceber e implementar estratégias de medicina regenerativa para reparar danos pulmonares numa vasta gama de doenças. constituem células clubes

representam as principais células secretoras do epitélio das vias aéreas pequenas em seres Humanos, constituindo aproximadamente 20% dessas células, e são claramente distinguíveis morfologicamente pela sua superfície apical lisa, em forma de cúpula, que se estende para o lúmen, e pela sua expressão de proteína SCG1A1 (também conhecida como célula club 10) (4). Muito do nosso conhecimento sobre a ontogenia e a função destas células epiteliais especializadas tem origem em estudos realizados em ratinhos; no entanto, existem diferenças anatômicas substanciais entre as vias aéreas humanas e murinas que complicam a translatabilidade (5). O importante é que as células basais, uma população reconhecida de células-tronco em ambos os pulmões do rato e do homem, só estão presentes na traqueia dos pulmões do rato, enquanto que nos seres humanos, o epitélio pseudostratificado contendo células basais se estende muito mais abaixo da árvore respiratória, até os bronquíolos respiratórios.; assim, a traqueia do rato assemelha-se mais às vias aéreas menores vistas em seres humanos. Além disso, as células do clube linhas todas as vias aéreas condutoras do pulmão Murino, mas são restritas apenas às pequenas vias aéreas em seres humanos. No epitélio pseudostratificado da traqueia do rato, as células basais atuam como as células progenitoras primárias, capazes de auto-renovação e diferenciação em células club e ciliadas (6-8). As células do clube da traqueia do mouse existem como uma população transitoriamente amplificando, mas sua capacidade de auto-renovação e diferenciação de várias gerações é reforçada após lesão (6). Inversamente, uma população de células-clube que se renova mantém o epitélio basal deficiente em células da bronquial distal e das vias respiratórias bronquiolares em ratinhos, funcionando como progenitores das células ciliadas e das células do cálice que secretam mucinas (6, 9). Além disso, estudos em ratinhos destacaram que as células-clube desempenham papéis protectores importantes ao participar na modulação imunitária, redução do estresse oxidativo e metabolismo xenobiótico (10-13). No entanto, dadas as diferenças marcantes na composição das células que servem de revestimento ao rato e às vias aéreas humanas, é vital que clarifiquemos a origem e o papel das células do clube das vias aéreas humanas na homeostase e reparação antes de avançarmos mais ao longo da via translacional.embora as células basais sejam progenitoras de células ciliadas e produtoras de muco nas vias respiratórias humanas (8, 14), a ontogenia e a função das pequenas células humanas do clube das vias aéreas são desconhecidas, e este é o tema do estudo elegante relatado por Zuo e colegas (pp. 1375-1388) neste número da revista (15). Os autores utilizaram a análise principal do gradiente de componentes para demonstrar uma ligação ontológica entre pequenas células basais das vias aéreas e células de clubes em não fumadores saudáveis, e subsequentemente mostraram que células basais isoladas diferenciavam–se em células de clubes em culturas de interface ar-líquido (ALI). Assim, de acordo com os achados da traqueia do rato, as células basais foram convincentemente mostradas como progenitoras de células-clube em condições de estado estacionário em pequenas vias aéreas humanas. Embora esta conclusão é convincente, deve-se reconhecer que a cultura in vitro e diferenciação basal de células em uma pseudostratified epitélio no ALI nunca pode realmente refletem o complexo microambientais indicações e interações que regulam epiteliais das vias aéreas homeostase no in vivo contexto do pulmão humano, como tipificado pelo grande representação de pilhas basal visto no ALI culturas. Também não exclui o potencial de auto-renovação das células do clube, tal como observado nos ratos e apoiado por observações anteriores de proliferação de células do clube nas pequenas vias aéreas humanas (4). Além disso, dados os estudos em ratinhos, seria prudente questionar se o significado relativo das células basais como progenitoras de células-tronco durante o crescimento pós-natal do pulmão é diferente do observado após lesão pulmonar. As células do clube que surgem a partir de células basais são funcionalmente as mesmas que surgem a partir de células do clube existentes, e a diferenciação é aberrante ou subvertida em doenças pulmonares crónicas? Tal como referido acima, estudos em ratinhos demonstraram que as células do clube não só se auto-renovam como também têm a capacidade de se diferenciar em múltiplos tipos de células epiteliais Maduras, incluindo células ciliadas e produtoras de muco (6, 9). Consequentemente, é intrigante que as análises da cultura transcriptoma e ALI definam subconjuntos de células SCGB1A1+ que expressam o marcador de células ciliadas β-tubulina IV e o marcador de células do cálice MUC5AC. Poderão estes representar estágios intermediários e transitórios no desenvolvimento de populações de células ciliadas ou taças puras, apoiando a ideia de que as pequenas células humanas do clube das vias aéreas também são multipotentes? Alternativamente, são estas populações distintas e novas de células dentro das pequenas vias aéreas humanas? Estudos futuros devem procurar definir ainda mais a ontogenia, o potencial do destino e a significância funcional dessas células, e examinar se essas populações estão sobre-representadas após lesão/estresse ou no estado de doença, juntamente com implicações patológicas concebíveis.Zuo e colegas também usaram a análise de células únicas para identificar papéis funcionais potencialmente novos para as pequenas células das vias aéreas humanas em diversas atividades biológicas. De acordo com estudos anteriores em ratos (10-13), os autores revelam um papel expandido para as pequenas células do clube de vias aéreas humanas na defesa do hospedeiro e metabolismo xenobiótico, mas eles também destacam uma excitante cumplicidade potencial na defesa anti-protease, distúrbios pulmonares hereditários, e reconhecimento patógeno. As implicações destes estudos são potencialmente consideráveis e sem dúvida expandem a nossa apreciação do papel das pequenas células do clube das vias aéreas na definição do equilíbrio entre saúde e doença. No entanto, a significância funcional relativa destes achados claramente precisa ser interrogada e mais completamente definida, assim como a significância relativa das células–clube versus outras linhagens epiteliais na regulação destas vias biológicas ao longo do eixo proximal-distal das vias respiratórias humanas. Além disso, seria intrigante realizar análises transcriptómicas e funcionais relevantes de células-Clube de doentes com doenças pulmonares crónicas para verificar se estas vias são aberrantes. No entanto, estes achados servirão como um excelente repositório e recurso para orientar futuros interrogatórios, e o trabalho de Zuo e colegas pode ser visto como um estudo seminal na definição da ontogenia e biologia das células de clubes humanos.

Seção:

Rawlins EL, Hogan BL. Células estaminais epiteliais do pulmão: poucos privilegiados ou oportunidades para muitos? Development 2006; 133: 2455-2465.