Annals of the American Thoracic Society

intrapulmonary arteriovenous anastomoses have been known to exist in human lungs for more than 60 years (1-3). Eles são funcionais no pulmão fetal (4). No entanto, o papel desempenhado pelos canais arteriovenosos intrapulmonares após o nascimento na fisiologia e fisiopatologia permanece controverso (5, 6). In this issue of the AnnalsATS, Galambos and coworkers (pp. 474-481) apresentam evidência histológica de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares abundantes nos pulmões dos lactentes que morreram de insuficiência respiratória hipoxémica refractária após o nascimento às 26 a 32 semanas de gestação (7). Esta observação importante sugere que os canais arteriovenosos pulmonares persistem após o parto prematuro, contribuindo de forma importante para a hipoxemia arterial associada à displasia broncopulmonar (TPB). Estes mesmos canais vasculares persistem ao longo da vida adulta, tornando-se funcionalmente importantes noutras circunstâncias também?o fluxo sanguíneo através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares foi demonstrado em aproximadamente 30% dos adultos saudáveis em repouso, tal como detectado pela ecocardiografia de contraste com soro transorácico (TTSCE) (8, 9). Os estudos que utilizaram TSCE detectaram fluxo sanguíneo através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares durante o exercício em quase todos os seres humanos saudáveis testados até à data (figura 1A). Esta observação é suportada por outro trabalho usando a injeção intravenosa de macroagregados marcados tecnécio 99m (99mTc) de albumina no exercício humano (10) e usando a injeção intravenosa de micro-esferas marcadas com isótopos estáveis no exercício de cães (11). A TTSCE detecta consistentemente um aumento do fluxo sanguíneo, apesar de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares quando humanos saudáveis em repouso respiram misturas gasosas contendo baixas concentrações de oxigénio (12-14) (figura 1B). Este resultado é apoiado por estudos que utilizam a injecção intravenosa de microesferas fluorescentes e de vidro em ratos acordados (15) e cães Ventilados anestesiados (16), respectivamente. O trabalho mais recente, utilizando catecolaminas administradas por via intravenosa, sugere que o aumento farmacologicamente induzido da potência Cardíaca e/ou da pressão arterial pulmonar induz também o fluxo sanguíneo através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares, tal como detectado pela CTSCE (17, 18) (figura 1C). Estas observações são corroboradas pelo trabalho realizado em cães com microesferas de 99mTc-labled (19). Assim, há evidências consideráveis que sustentam a existência de fluxo sanguíneo através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares em seres humanos saudáveis, sugerindo que estes vasos participam em respostas fisiológicas normais para o exercício e inalação de misturas reduzidas de gases de oxigênio.

Figura 1. Visão apical de quatro câmaras do coração com contraste salino do coração esquerdo presente (a) durante o exercício a 300 Watts em um sujeito (#221) ar respiratório, (B) em um sujeito (#007) em repouso enquanto respira FiO2 = 0.10 durante 30 minutos, (C) num indivíduo (#007) em repouso durante a epinefrina intravenosa (320 ng/kg/min) com ar respiratório e sem contraste cardíaco esquerdo, (D) durante o exercício a 250 Watts num indivíduo (#221) a respirar 100% O2, e (e) num indivíduo (#007) em repouso durante a epinefrina intravenosa (320 ng/kg/min) a respirar 100% O2.

menos bem definido é o grau em que o fluxo sanguíneo através destes canais vasculares contribui para as manobras funcionalmente consequentes, direita-esquerda, de oxigénio no ser humano (20). O trabalho Seminal de Stickland e colegas (21) demonstrou uma correlação entre o fluxo sanguíneo através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares durante o exercício e o bem conhecido alargamento da diferença de oxigênio alveolar-arterial que ocorre normalmente com o exercício (22). Este grupo demonstrou subsequentemente um aumento na fracção do shunt (Q. S/Q. T) durante a perfusão de catecolamina em repouso (18), sugerindo ainda que o fluxo sanguíneo através destas vias tem, de facto, um impacto negativo na eficiência da troca de gases pulmonares. No entanto, nestas condições de aumento farmacológico da potência cardíaca, pode também ter ocorrido um aumento da heterogeneidade da ventilação à perfusão, o que contribuiu para a hipoxemia arterial.

controvérsia nesta área decorre do fato de que as conclusões retiradas do trabalho destacado acima estão em desacordo com as conclusões de longa data baseadas no trabalho de Wagner e colegas usando a técnica de eliminação de gases inertes (MIGET). Esses autores relatam consistentemente que a contribuição do shunt arteriovenoso intrapulmonar para a eficiência de troca de gás e o alargamento do gradiente de oxigênio alveolar-arterial (a-aDo2) durante o exercício em indivíduos saudáveis é mínima (23), um ponto que eles fundamentam através do uso da técnica de 100% O2 para a detecção do shunt (24). No entanto, devem ser consideradas outras observações experimentais aquando da interpretação das conclusões retiradas destas técnicas dependentes do intercâmbio de gás. Temos demonstrado que o fluxo sanguíneo através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares durante o exercício em seres humanos saudáveis é prevenido ou significativamente reduzido quando o ar inalado é substituído por 100% O2 (12, 25) (figuras 1D e 1E). Este achado não é o resultado da alteração do ambiente de pressão parcial externa das bolhas (12) e as nossas observações são apoiadas pelo trabalho que utiliza a injecção intravenosa de microesferas em cães anestesiados ventilados com 100% O2 (16).em conjunto, estes dados sugerem que o fluxo sanguíneo através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares pode não ser detectado quando os indivíduos estão a respirar 100% O2, porque a respiração 100% O2 pode efectivamente prevenir o fluxo sanguíneo através destas vias em adultos, semelhante ao encerramento induzido por hiperoxia do canal arterial no recém-nascido. Além disso, atendendo cerca de 40% de prevalência do forame oval patente (FOP) da população em geral (8, 9, 26), e nossas descobertas recentes de que o ser humano saudável de indivíduos com uma PFO tem uma vasta Um-aDo2 que os sujeitos sem PFO (27), é intrigante que os estudos que utilizam a MIGET não denunciar a presença de pequenas, mas significativas, intracardíacos shunt em, pelo menos, alguns de seus temas.

Uma razão para que a polêmica pode ser que a interpretação de estudos utilizando a troca de gases–dependente de métodos como o MIGET e a 100% de O2 técnicas pode ser complicada por noncapillary ou precapillary a troca de gases (28, 29), e, portanto, não pode detectar pequenas, mas significativas, anatômico derivações, como pode ocorrer através de um forame oval patente. Da mesma forma, embora a utilização de técnicas baseadas no fluxo sanguíneo, tais como a injecção intravenosa de microesferas, albumina macroagregada ou bolhas de contraste salino, permita a detecção do fluxo sanguíneo da direita para a esquerda através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares de grande diâmetro e vias intracardianas, estas técnicas não fornecem informações sobre a troca de gases pulmonares. Mais complicado é o fato de que a inalação de 100% de oxigênio não pode ser usado para separar a contribuição do fluxo sanguíneo através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares da contribuição da limitação de difusão e da inadequação da ventilação à perfusão para a hipoxemia arterial porque a respiração 100% O2 impede o fluxo de marcadores experimentais através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares. Assim, experimentos cuidadosamente projetados que podem eliminar os efeitos na troca de gases pulmonares da limitação da difusão e da inadequação da ventilação à perfusão sem alterar simultaneamente o fluxo sanguíneo através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares são necessários para ajudar a resolver esta controvérsia.a origem e localização dos canais arteriovenosos intrapulmonares detectados por técnicas de rastreio de sangue nos pulmões humanos pós-natal continuam a ser desconhecidas. Usando técnicas de reconstrução anatômica tridimensional aumentada por imunohistoquímica, Galambos e colegas visualizaram diretamente vasos dilatados, cheios de sangue, fazendo a ligação entre artérias pulmonares e canais venosos nos pulmões de crianças que morreram de TPB após o nascimento prematuro. Estes canais vasculares anormais eram numerosos e estavam amplamente distribuídos dentro dos feixes broncovasculares. Galambos e colegas apresentaram a hipótese de que o desvio de sangue entre a direita e a esquerda através de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares contribui de forma importante para a hipoxemia grave e refratária experimentada por estes recém-nascidos. Trabalho por Lovering e colegas de trabalho informou que o fluxo de sangue através intrapulmonary anastomoses arteriovenosas ocorre durante o exercício em adultos sobreviventes de BPD (30, 31) para um nível semelhante como é observado em adultos nascidos de termo, sugerindo que a maturação destes vasos pode ser regulado de forma inadequada em bebês que sucumbir ao BPD, como é conhecido que o anormal vascular pulmonar desenvolvimento está associado com BPD.

de fato, foi reconhecido que os vasos sanguíneos no pulmão em desenvolvimento não são apenas espectadores que se formam passivamente ao lado das vias aéreas em desenvolvimento. Pelo contrário, o desenvolvimento vascular pulmonar contribui ativamente para a regulação do crescimento alveolar normal. Isto é ilustrado pela manipulação farmacológica e genética de genes que codificam para vários fatores de crescimento angiogênicos, tais como o Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou óxido nítrico (NO). Por exemplo, a inibição do VEGF durante a fase alveolar do desenvolvimento pulmonar de roedores leva a alvéolos grandes e simplificados, juntamente com a diminuição do número de capilares pulmonares reminiscentes de alterações histológicas observadas em lactentes que morrem de TPB (revisado na referência 32). Inversamente, a ativação VEGF pode restaurar o crescimento vascular alveolar e pulmonar normal em ratos recém-nascidos expostos cronicamente a hiperoxia (33, 34). Assim, o desenvolvimento vascular pulmonar está profundamente comprometido em crianças nascidas extremamente prematuras. Estes recém-nascidos nascem na fase canalicular tardia quando as vias respiratórias e os vasos sanguíneos se tornam justapostos. As estruturas alveolares ainda não se formaram. As alterações pré-natais (inflamação, restrição do crescimento) e pós-natal (ventilação, oxigenação, infecções e nutrição subóptima) interferem ainda mais com o desenvolvimento pulmonar normal. Como consequência, o TPB” novo ” (em oposição à doença pulmonar crônica originalmente descrita por Northway e colegas de trabalho ) é caracterizado por crescimento alveolar e rarefacção ou distribuição anormal de capilares pulmonares (36). É assim concebível que a regressão de anastomoses arteriovenosas intrapulmonares, denominadas “vasos arteriovenosos arteriovenosos intrapulmonares” ou “IAAV” por Galambos e colegas, não ocorra em crianças nascidas extremamente prematuras. Intrapulmonary anastomose arteriovenosa dos navios podem ser mais conservado, como resultado de uma persistente de desconforto respiratório e de elevada resistência vascular pulmonar, servindo como pop-off válvulas para reduzir a hipertensão pulmonar, como tem sido sugerido para ocorrer pelos mesmos motivos em humanos saudáveis durante o exercício (20, 21).Galambos e colegas de trabalho sugerem que as anastomoses são de origem venosa. A reactividade das veias pulmonares no pulmão em desenvolvimento foi bem descrita (37, 38). Assim, a persistência destes shunts pode explicar a presença de episódios hipoxêmicos em crianças prematuras extremas. Episódios de hipoxemia atribuídos à apneia de prematuridade, mesmo em pacientes sem TPB, podem de fato ser o resultado de IAAV persistente.curiosamente, ratos hiperóxicos e ovinos cronicamente Ventilados—ambos os modelos experimentais utilizados para imitar o TPB—experimentam vasoconstrição pulmonar hipóxica. Isto deveu-se a uma redução na expressão/actividade dos canais k(v) de potássio sensíveis ao oxigénio, que são conhecidos por regular o tónus vascular pulmonar (39). É concebível que a persistência do IAAV possa também contribuir para uma regulação anormal do tónus vascular pulmonar. Vários modelos animais pequenos e grandes de TPB oferecem a oportunidade de explorar ainda mais a anatomia e fisiopatologia in vivo de tal IAAV no período neonatal para identificar alvos terapêuticos.evidências de estudos clínicos e também experimentais em ovinos sustentam o conceito de que a circulação pulmonar é capaz de remodelar para um estado mais regressivo semelhante aos estágios fetais, onde a maior parte do fluxo pulmonar é desviada através do desenvolvimento de capilares durante o crescimento pré-natal do pulmão. McMullan e colegas (4) demonstrado pelo ecocardiograma que arteriovenosas manobras estava presente em fetal e neonatal cordeiros, mas não nos mais velhos (4+ wk) cordeiros e ovelhas, concluindo-se que a manobra foi provavelmente uma condição normal de início de pulmão de desenvolvimento que regride com a maturação.

a construção cirúrgica de uma anastomose cavopulmonar é um meio padrão para aumentar o fluxo sanguíneo pulmonar (aumentando a razão de fluxo sanguíneo pulmonar para sistêmico ) como um passo intermediário para a paliação cirúrgica de crianças com doenças cardíacas congênitas, tais como atresia tricúspide. Como originalmente introduzido por Glenn e Patiño, um desvio unilateral superior da veia cava para a artéria pulmonar direita foi construído (40). No entanto, as crianças que receberam este” clássico ” Glenn shunt desenvolveram manobras arteriovenosas intrapulmonares. A manobra arteriovenosa geralmente pode ser eliminada pelo uso de um shunt bidirecional de Glenn (agora usado exclusivamente), no qual tanto a veia cava superior quanto a inferior são anastomostradas à artéria pulmonar. Portanto, incluindo a veia cava inferior (i.e., hepática) o fluxo sanguíneo impede a formação de malformações arteriovenosas, sustentando o conceito de que um fator enigmático “hepático” de alguma forma regula as manobras arteriovenosas pulmonares.as manobras arteriovenosas pulmonares podem ser induzidas experimentalmente em ovinos, interrompendo o fluxo directo de sangue do fígado para os pulmões. A evidência Experimental apoiar o papel de um suposto hepática fator foi relatado por McMullan e colaboradores (41), que demonstrou que o clássico Glenn anastomose (i.é., um SVC para RPA conexão) induzida arteriovenosas manobras no pulmão, enquanto o pulmão contralateral a receber, exclusivamente, a IVC (coronárias e venoso) o fluxo de sangue era livre de manobras. Eles também relataram evidências anatômicas para embarcações de manobras arteriovenosas nos pulmões afetados.em conjunto, o trabalho destes investigadores é consistente com o conceito de que a vasculatura pulmonar pré-apilar irá remodelar para um estado de manobras arteriovenosas em condições nas quais o fluxo sanguíneo directo normal do fígado para o pulmão é interrompido. Note-se que a evidência clínica sugere que a doença hepática induz manobras arteriovenosas intrapulmonares, um componente da síndrome hepatopulmonar. O importante é que nem todos os vasos arteriovenosos “adquiridos” parecem ter uma influência hepática.: telangiectasia hemorrágica hereditária e malformações arteriovenosas cerebrais não têm ligação hepática claramente reconhecida.dados os resultados do estudo de Galambos e colegas nesta edição de Anaisados e aqueles discutidos no presente artigo, é tentador especular que os shunts arteriovenosos anatômicos pulmonares podem ter uma ligação unificadora à função hepática que merece mais exploração. O oxigênio é, na realidade, um produto químico bastante tóxico contra o qual o corpo desenvolveu sistemas de defesa elaborados (ou seja, moléculas antioxidantes e redutases). O fígado é o principal local de produção e recarga de antioxidantes (por exemplo, Glutationa Reduzida). No TPB, a exposição a níveis suprafisiológicos de oxigénio é prolongada e desenvolve-se manobras. No clássico Glenn anastomose, a entrega direta de glutationa reduzida ao pulmão é interrompida, induzindo manobras, enquanto o Glenn bidirecional atualmente praticado provavelmente fornece um nível adequado, se não normal, de GSH e antioxidantes para os pulmões e, talvez, consequentemente, manobras arteriovenosas não é relatado para ocorrer. O que podemos encontrar se compararmos o potencial antioxidante total do sangue de pacientes com TPB grave que morreram contra o dos sujeitos de controlo?em resumo, temos argumentado aqui que anastomoses arteriovenosas intrapulmonares existem tanto no pulmão maduro quanto no feto e podem contribuir para a ineficiência da troca de gases sob condições fisiológicas e patofisiológicas. Temos focado a contribuição destes canais vasculares para a hipoxemia arterial, mas também deve ser notado que anastomoses arteriovenosas arteriovenosas de grande diâmetro explicam alguns estoques criptogênicos (42). No entanto, a regulamentação e os papéis precisos para estes navios continuam por estabelecer, proporcionando uma zona propícia para investigação.