the association between tiroid function disorders and neuropsychiatric manifestations has been known. Bauer et al. (2008) reviram esta relação em doentes com doença da tiróide primária e alterações do humor primário. As interacções mais óbvias são entre o hipotiroidismo e os sintomas depressivos e entre hipertiroidismo e sintomas maníacos/hipomânicos. No entanto, pode haver exceções a esta regra simples.nas últimas décadas, tem-se dedicado um interesse especial à doença auto-imune da tiróide e aos anticorpos da tiróide em circulação. A tiroidite auto-imune e a doença de Graves são as duas principais formas de doença auto-imune da tiróide. A tireoidite auto-imune pode ser associado com todo o espectro de função (overt hipotireoidismo, o hipotireoidismo subclínico, tireotoxicose), mas recentemente tem sido associada com manifestações neuropsiquiátricas, mesmo na ausência do hormônio da tireóide anormalidades (para uma revisão ver Leyhe e Müssig de 2014).o papel dos anticorpos da tiróide na Neuropsiquiatria foi investigado apenas recentemente. De facto, os primeiros estudos que relataram as consequências neuropsiquiátricas da disfunção da tiróide não foram capazes de investigar a situação dos anticorpos da tiróide em circulação, cujo papel pode ter sido negligenciado. Uma das razões é que, mesmo que a forma mais comum de tireoidite foi descrita pela primeira vez mais de um século atrás por Hashimoto (1912), sua natureza autoimune foi descoberta apenas em 1956 (Campbell et al. 1956) e levou várias décadas até que os métodos de detecção de anticorpos da tiróide fossem parte da prática clínica, especialmente em Psiquiatria.
a tiroidite de Hashimoto
a tiroidite de Hashimoto é uma inflamação auto-imune crónica da glândula tiroideia. O diagnóstico é suspeito com base na detecção de níveis elevados de auto-anticorpos antitiróides circulantes. O diagnóstico de tiroidite é confirmado quando biópsia de agulha fina, histologia de tiroidectomia, ou autópsia mostra infiltração linfocítica da glândula tiroideia. O primeiro a descrever a infiltração linfocítica foi o cirurgião Japonês Hashimoto (1912), após o qual a doença foi nomeada. Os doentes com tiroidite linfocítica podem ter vários auto-anticorpos circulantes, incluindo anticorpos contra a peroxidase da tiróide (AbTPO), tiroglobulina (AbTG) e receptores hormonais estimuladores da tiróide (TSH). Estudos publicados até o final da década de 1980 referem-se a anticorpos microssomais da tireóide (AbM), A fração que acabou por ser específica para AbTPO (Mariotti et al. 1987). Uma crônica tireoidite auto-imune é relatado por estudos post-mortem em 27 % das mulheres adultas (com um pico em indivíduos acima de 50 anos), e 7 % dos homens adultos; difusa alterações são encontrados em 5 % das mulheres e 1 % dos homens (Vanderpump 2005). Os padrões de ultrassom hipoecóico ou irregular na presença de títulos AbM ≥1: 400 são considerados diagnósticos para a tiroidite de Hashimoto (Marcocci et al. 1991). No entanto, 20 % dos indivíduos com um padrão ultrassom sugestivo de tiroidite são negativos em anticorpos (Marcocci et al. 1991). Além disso, os anticorpos circulantes podem estar presentes em indivíduos sem evidência de tiroidite (para uma revisão ver Biondi e Cooper 2008).
mesmo que se possa observar todo o espectro da função tiroideia, a tiroidite de Hashimoto é a causa mais frequente do hipotiroidismo em áreas com ingestão suficiente de iodo (Vanderpump e Tunbridge 2002; Hollowell et al. 2002). No entanto, na sua fase aguda, pode causar um hipertiroidismo transitório resultante do processo de inflamação e da subsequente libertação de hormonas tiroideias pré-formadas (Fatourechi et al. 1971). O AbTG isolado na ausência de AbTPO não está normalmente associado a disfunção da tiróide (Hollowell et al. 2002).vários estudos avaliaram a prevalência de anticorpos antitiroides circulantes em populações psiquiátricas (os principais resultados estão resumidos na Tabela 1). Gold et al. (1982) foram os primeiros a supor que a tiroidite auto-imune chamada sintomática pode não ter sintomas. A sua hipótese baseou-se no facto de a maioria (60 %) dos doentes admitidos num hospital psiquiátrico por depressão (ou falta de energia) e disfunção da tiróide terem AbM circulante (título ≥1:10). Deve-se dizer, no entanto, que os doentes tinham sido diagnosticados com hipotiroidismo subclínico, ligeiro ou overt, mas nenhuma outra evidência de tireoidite foi mencionada. Além disso, a prevalência global de AbM em seus pacientes foi de 9/100, o que pode ser semelhante à prevalência relatada para a população em geral, especialmente se esses títulos baixos (≥1:10) são considerados positivos.
Apesar de usar muitas vezes o termo tireoidite auto-imune, estudos subseqüentes focada na simples presença de anticorpos circulantes. Foi fornecido suporte ultrassom em algum estudo (Custro et al. 1994), mas nenhum estudo forneceu evidência citológica ou histológica de tiroidite.os estudos de prevalência publicados nas duas últimas décadas incluíram geralmente controlos normais e investigaram a presença do AbTPO mais específico (Tabela 1). Alguns autores têm usado a concentração de anticorpos (ou seus títulos log-transformados) como uma variável contínua ao invés da dicotomia positiva/negativa (Hornig et al. 1999).The large Dutch study by Oomen et al. (1996) examinaram os testes da função tiroideia, incluindo o AbTPO, no soro colhido 2-3 semanas após a hospitalização de 3756 doentes psiquiátricos em 1987-1990. A prevalência de AbTPO positivo estava relacionada com a idade e sexo. A taxa na amostra psiquiátrica global foi de 331/3316 (10 %). No subgrupo com mais de 55 anos, as taxas de prevalência encontradas em pacientes com qualquer hospitalização psiquiátrica (131/968 = 13.5 %) foram semelhantes aos encontrados em indivíduos saudáveis, que vivem na mesma área e pareados por idade (258/1877 = 13.7 %). No que diz respeito à perturbação bipolar, o estudo neerlandês abordou algumas questões específicas, tais como a exposição ao lítio e o ciclismo rápido (os dados principais são resumidos na Tabela 2). Em particular, entre 50 casos AbTPO positivos, distúrbios afetivos e não outros diagnósticos psiquiátricos (demência, esquizofrenia, etc.) foram sobre-representados (44%) em comparação com o subgrupo de 83 com parâmetros tiroideias normais (25%). A associação mais significativa foi entre a positividade de anticorpos e o subgrupo com transtorno bipolar de ciclismo rápido. Foi diagnosticado um ciclo rápido em 8 / 45 (18 %) doentes com anticorpos positivos e em nenhum dos 76 doentes com parâmetros normais da tiróide. A desproporção foi mantida após o controlo do tratamento prévio conhecido por influenciar a função da tiróide, incluindo o lítio. Os resultados contrastaram com os de um pequeno estudo anterior que não revelou diferenças na prevalência de anticorpos tiroideias circulantes entre 11 mulheres com ciclismo rápido e 11 com perturbação bipolar ciclista Não rápida (Bartalena et al. 1990).
Ambulatories with bipolar disorder from the Stanley Foundation Bipolar Network, a multicenter longitudinal treatment research program performed in the United States and The Netherlands (Kupka et al. 2002), foram avaliados quanto à prevalência de AbTPO e de insuficiência tiroideia. O estudo incluiu 226 pacientes ambulatórios com transtorno bipolar, 252 sujeitos de controle da população em geral e 3190 pacientes psiquiátricos de qualquer diagnóstico. O AbTPO foi mais prevalente (28 %) nos doentes bipolares do que na população e nos controlos psiquiátricos (3-18 %). A presença de anticorpos circulantes em pacientes bipolares, foi associado a insuficiência da tireóide, mas não com a idade, o género (28.9 % das mulheres, 27,7% dos homens), atual estado de humor (euthymia, depressão, hipomania/mania ou estado misto), e ciclagem rápida, no ano passado.num pequeno estudo exploratório com 30 doentes depressivos major, Fountoulakis et al. (2004) relatou uma proporção significativamente maior de AbM em doentes deprimidos com características atípicas (de acordo com DSM-IV) (N = 10) em comparação com controlos saudáveis.
Leyhe et al. (2009) verificou-se que a proporção de um episódio depressivo clinicamente grave foi significativamente superior nos doentes com auto-anticorpos da tiróide (63, 2 %) comparativamente com os doentes com anticorpos negativos (28, 6 %).
Degner et al. (2015) encontrado circulando AbTPO em 17/52 (32,7 %) pacientes em ambulatório com depressão uni – ou bipolar. A razão de probabilidade da tiroidite auto-imune (que foi confirmada por um padrão hipoecóico na ultra-sonografia) foi dez vezes superior quando comparada com 19 pacientes no ambulatório com esquizofrenia.
a presença de auto-anticorpos da tiróide foi também associada a uma fraca resposta à terapêutica antidepressiva (Browne et al. 1990; Eller et al. 2010).estudos relacionados num estudo piloto, Rubino et al. (2004) tested the hypothesis of a relationship between bipolar disorder and autoimune thyroiditis by assessing three groups of women with the Serial Color-Word Test (Smith and Klein 1953). Este último consiste na análise dos tempos de leitura durante o confronto repetido com a tarefa Stroop, i.e., the interference between reading the names and naming the colors of incongruent color-words. Um estilo descontínuo de adaptação à situação de conflito foi mais marcado no grupo de indivíduos bipolares remitidos em comparação com o grupo com tiroidite auto-imune, e mais marcado entre estes últimos do que entre os controles não-clínicos. O diagnóstico de tiroidite auto-imune foi definido clinicamente sem referência a procedimentos específicos, excepto a presença de AbTPO.Geracioti et al. (2003) descreveram um paciente com clássicos de transtorno de personalidade borderline, cujas flutuações do humor e sintomas psicóticos estavam diretamente ligados a AbTG títulos determinado ao longo de um período de 275 dias.vários estudos investigaram as relações entre os anticorpos da tiróide em circulação e as alterações do humor a nível comunitário. Neste caso, os dados consideravam principalmente depressão. Pop et al. (1998) estudou 583 mulheres perimenopáusicas seleccionadas aleatoriamente de uma coorte comunitária nos Países Baixos. A depressão (definida como uma pontuação de 12 ou superior na escala de depressão de Edimburgo) foi encontrada em 134 casos (23 %) e AbTPO em 58 casos (10 %). A análise de regressão logística múltipla suportou uma associação entre AbTPO positivo e depressão (razão de probabilidade 3, 0; intervalo de confiança de 95% 1, 3–6, 8).
Kuijpens et al. (2001) estudou prospectivamente 310 mulheres não seleccionadas durante a gestação e até 36 semanas após o parto. A presença de AbTPO foi independentemente associada a depressão às 12 semanas de gestação e às 4 e 12 semanas pós-parto (razões de probabilidade entre 2.4 e 3.8). Após a exclusão de mulheres que estavam deprimidas na gestação de 12 semanas ou que tinham tido depressão na vida anterior, a presença de AbTPO durante a gestação precoce ainda estava associada a depressão pós-parto (razão de probabilidade 2.9).o mesmo grupo reportou um seguimento prospectivo de 1017 mulheres grávidas da população em geral (Pop et al. 2006). A presença de anticorpos da tiróide foi associada a depressão major durante a fase inicial da gestação (12 e 24 semanas), mas não no final do período, Quando há uma regulamentação máxima do sistema imunitário.
Carta et al. (2004), em uma pequena comunidade-estudo de base, encontrado AbTPO em 13 de 42 (31 %) os indivíduos com transtorno de humor, em 15 de 41 (37 %) com transtorno de ansiedade, e em 19 de 139 (14 %) sem transtorno psiquiátrico. Usando regressão logística multivariada, as associações foram significativas entre os anticorpos da tireóide e transtornos de ansiedade (odds ratio 4.2; intervalo de confiança 95% 1.9–38.8) ou transtorno de humor (odds ratio 2.9; 95 % intervalo de confiança 1.4–6.6).
pelo contrário, um grande estudo baseado na população, utilizando uma escala de sintomas auto-relatados para depressão e ansiedade, não encontrou qualquer associação com anticorpos anti-tiroidais (Engum et al. 2005). A prevalência de depressão em indivíduos com AbTPO positivo (115/995 = 11,6 %) não diferiu da prevalência encontrada na população em geral (385/29,180 = 13,2 %).o papel do AbTPO (independente da disfunção da tiróide evidente) também foi investigado na depressão pós-parto, tanto em contextos clínicos como comunitários. Alguns estudos apoiaram uma associação (Pop et al. 1993; Harris et al. 1992; Lazarus et al. 1996), enquanto outros não puderam demonstrá-lo (Stewart et al. 1988; Kent et al. 1999).
estudos em família e gémeos
Hillegers et al. (2007) estudou crianças de pais bipolares e encontrou AbTPO circulando em 9 de 57 (16 %) filhas. A última prevalência foi maior do que a encontrada nos controles emparelhados (4/103 = 4 %). Uma vez que a presença de anticorpos não estava associada a alterações do humor (ou a qualquer psicopatologia) nas crias, os autores sugeriram que as crias de indivíduos bipolares são mais vulneráveis ao desenvolvimento de anticorpos da tiróide, independentemente da vulnerabilidade ao desenvolvimento de perturbações psiquiátricas.
Vonk et al. (2007) estudou 22 gêmeos bipolares monozigóticos e 29 bipolares dizigóticos e 35 gêmeos de controle combinados saudáveis. Circulação AbTPO foram encontrados em 27% dos bipolar índice de gêmeos, 29% dos monozigóticos bipolar cotwins, 27 % dos monozigóticos não-bipolar cotwins, 25 % do dizigóticos bipolar cotwins, 17% dos dizigóticos não-bipolar cotwins, e em 16 % do controle gêmeos. A conclusão foi que os anticorpos da tiróide estão relacionados não só com a doença bipolar, mas também com a vulnerabilidade genética para desenvolver a doença. Os autores propuseram a tiroidite autoimune como um possível endofenótipo para transtorno bipolar.
autoimunidade da tiróide e tratamento de lítio
o lítio tem sido conhecido por interagir com a função tiroideia (para Comentários ver Lazarus 1998; Bocchetta e Loviselli 2006). Além disso, o lítio afeta muitos aspectos da imunidade celular e humoral in vitro e in vivo, mas é controverso se o lítio por si só pode induzir autoimunidade da tiróide. Em um estudo prospectivo, Lazarus et al. (1986) observed significant fluctuations in anticorpo titer, both up and downwards in 10/12 patients with AbM and in 9/11 with AbTG treated with lithium for a mean of 16.2 months. As flutuações no título de anticorpos são consistentes com um efeito imunomodulatório do lítio, como foi demonstrado em estudos em animais (para uma revisão ver Lazarus 1998).outros estudos prospectivos, embora tenham notificado flutuações nos títulos de anticorpos, não conseguiram detectar diferenças entre as taxas de prevalência pré e pós – lítio (Myers et al. 1985; Calabrese et al. 1985).a prevalência de anticorpos tiróides circulantes nos doentes tratados com lítio varia entre os estudos. No entanto, é importante sublinhar mais uma vez os efeitos da idade e do sexo. Taxas iniciais e finais de prevalência de AbM/AbTPO e/ou AbTG da nossa coorte de lítio Sardo seguiram-se durante 15 anos (Bocchetta et al. 2001, 2007a) (mulheres, 21-28 %; homens, 4-10%) estavam dentro dos intervalos observados em subgrupos de idade e sexo semelhantes da população em geral. De facto, um inquérito Sardo revelou uma prevalência global de AbTPO de 174/789 (22,0 %) nas mulheres e de 30/444 (6,7 %) nos homens (Loviselli et al. 1999).taxas de incidência anuais em doentes após vários anos de tratamento com lítio (1, 4–1, 8 %) (Bocchetta et al. 2007a) não diferia muito dos intervalos de incidência notificados para a população em geral, com valores máximos de aproximadamente 2% por ano em mulheres com mais de 45 anos (Vanderpump et al. 1995; Tunbridge et al. 1981).tal como mencionado acima, foram encontrados anticorpos da tiróide em circulação associados a perturbações afectivas independentemente do tratamento (Oomen et al. 1996).Lázaro et al. (1986) concluiu que 16 / 37 (43 %) doentes maníaco-depressivos tinham, antes de receberem terapêutica com lítio, tanto AbM como AbTg ou ambos.
de acordo com Kupka et al. (2002), a prevalência de anticorpos tiroideias circulantes não foi associada a exposição prévia ao lítio. Na verdade, o AbTPO foi encontrado positivo em 12/35 (34,3 %) pacientes que nunca tinham recebido lítio, uma prevalência ainda maior do que a encontrada na amostra global de pacientes ambulatórios bipolares (64/226 = 28 %).num estudo transversal da área de Berlim, Baethge et al. (2005) não foi detectado um aumento da prevalência de anticorpos da tiróide circulantes entre um grupo de 100 doentes adultos com alterações de humor submetidos a terapêutica com lítio (AbTPO 7 / 100 = 7 %; Abtg 8/100 = 8 %) e 100 controlos com idades e sexo sem antecedentes de perturbações psiquiátricas (AbTPO 11/100 = 11 %; AbTG 15/100 = 15 %). Num estudo prospectivo sobre a coorte de lítio da Sardenha, relatámos o aparecimento de anticorpos da tiróide em circulação em indivíduos jovens de ambos os sexos, poucos anos após a exposição ao lítio (Bocchetta et al. 1992). A presença de anomalias ligeiras da tiróide ultrassom antes do lítio previu o aparecimento de anticorpos circulantes (Loviselli et al. 1997). Todos os anticorpos positivos de lítio pacientes (12 mulheres, um homem) que foram submetidos à ultra-sônica de verificação apresentada uma hipoecogênico padrão e 11/13 (85 %) também apresentou um não-homogêneo echopattern; no entanto, também a maioria dos anticorpos negativos de lítio pacientes (31/32 = 97 % das mulheres; 11/16 = 69 % dos homens) apresentaram anormalidades ultra-som (Bocchetta et al. 1996).Van Melick et al. (2010) encontrou AbTPO e/ou AbTG em 12/45 (27 %) pacientes com lítio de 65 anos ou mais, que não diferiam da prevalência encontrada no mesmo grupo etário na população em geral.Kraszewska et al. (2015) estudou 66 pacientes (Idade Média, 62 anos) com transtorno bipolar recebendo lítio por 10-44 anos e encontrou AbTPO em 30 casos (45 %) e AbTG em 43 casos (65 %).
a encefalopatia de Hashimoto
a primeira descrição da doença neuropsiquiátrica associada à disfunção auto-imune da tiróide foi por Brain et al. (1966). Eles descreveram o caso de um coachbuilder de 40 anos de idade com a doença de Hashimoto positivo para anticorpos da tireóide conhecida, que posteriormente desenvolveu déficits neurológicos focais e coma tratado com sucesso com esteróides e substituição de tiroxina.subsequentemente, foi notificado repetidamente envolvimento do SNC em doentes com tiroidite, resultando na proposta do termo “encefalopatia de Hashimoto” por Shaw et al. (1991).
alguns autores comentaram que não há evidência de um papel patogênico para os anticorpos, que são provavelmente marcadores de alguns outros distúrbios auto-imunes que afetam o cérebro (Chong et al. 2003; Fatourechi 2005). Foi proposto o termo “encefalopatia sensível aos esteróides associada a tiroidite autoimune” (SREAT) (Castillo et al. 2006). As apresentações clínicas e o curso variam (para uma revisão ver Marshall e Doyle 2006). O início pode ser agudo ou subagudo. A apresentação pode incluir Alteração do nível consciente, convulsões, tremor, mioclonia, ataxia, ou episódios múltiplos do tipo acidente vascular cerebral.foram também notificados sintomas psiquiátricos, incluindo depressão e psicose (Rolland e Chevrollier 2001; Laske et al. 2005; Mahmud et al. 2003). Para uma revisão recente sobre disfunções cognitivas e afetivas na tireoidite auto-imune, ver Leyhe e Müssig (2014).o ciclo de encefalopatia pode ser recidivante / remitente ou progressivo, mesmo evoluindo para demência. Podem estar presentes ELECTROENCEFALOGRAMAS patológicos e anomalias imagiológicas não específicas. Os resultados da ressonância podem mudar abruptamente e drasticamente. Por exemplo, lesões de ressonância magnética reversível na matéria branca cerebral, supostamente refletindo edema cerebral, foram relatadas em um caso em que anticorpos antitiroidais também foram detectados no líquido cefalorraquidiano (Wakai et al. 2004).tanto quanto sabemos, foram notificados até à data doze casos em que uma apresentação psiquiátrica proeminente estava associada a tiroidite auto-imune (Quadro 3). A maioria dos casos foi caracterizada por função tiroideia anormal (sete hipotiroidismo; dois hipertiroidismo), mas o diagnóstico de tiroidite foi apoiado por ultra-sonografia apenas em metade dos casos. Num caso (Schmidt et al. 1990), a substituição da hormona tiroideia por si só resolveu a perturbação do humor. Nas duas psicoses pós-parto (Bokhari et al. 1998; Stowell e Barnhill 2005), foram necessários antipsicóticos em associação com o tratamento da tiróide. Por exemplo, no caso do hipertiroidismo (Bokhari et al. 1998) o doente, que apresentou delírios, alucinações, sintomas de humor misto, agitação e desorientação transitória, respondeu à loxapina e amoxapina, após ter atingido eutiroidismo bioquímico com propiltiouracil. Noutros casos, foram também administrados corticosteróides. Por exemplo, Mahmud et al. (2003) described the case of a 14-year-old girl who presented with a 5-year history of hallucinations and depression, elevated AbTPO, MRI white matter changes affecting the front lobe, and cerebral hypoperfusion shown with single-photon emission computed tomography (SPECT). O doente teve uma melhoria clínica significativa e mostrou resolução sobre o neuroimaging após o tratamento com metilprednisolona. A mulher de 74 anos com depressão antidepressiva, relatada por Laske et al. (2005), que também apresentou anomalias no EEG, foi tratado com sucesso com prednisolona como adjuvante da terapêutica com venlafaxina. O homem de 46 anos relatado por Liu et al. (2011), que apresentou um episódio depressivo agudo, disfunção cortical difusa ligeira no EEG, e hipotiroidismo com a presença de anticorpos da tiróide tanto no soro como no líquido cefalorraquidiano, foi tratado com sucesso com a reposição hormonal da tiróide e metilprednisolona.
O episódio maníaco, alegou representar o primeiro caso de transtorno bipolar, devido à Tireoidite de encefalopatia (Müssig et al. Em 2005, foi associado a hipertiroidismo e EEG patológico. O doente respondeu ao tratamento psiquiátrico, carbimazol e ao tratamento de curta duração com doses elevadas de prednisolona.nos casos subsequentes de mania notificados em associação com tiroidite auto-imune, a maior parte da atenção foi dada ao estado hipotiroidário do doente e não à auto-imunidade.o caso de mania aguda precipitada por hipotiroidismo secundário à tiroidite pós-parto (Stowell e Barnhill 2005) respondeu à levotiroxina e à risperidona. A mulher chinesa idosa com mania psicótica de início tardio precipitada pelo hipotiroidismo auto-imune (Tor et al. 2007) foi tratado com sucesso com levotiroxina e haloperidol em dose baixa. Lin et al. (2011) relatou em Taiwan um caso de encefalopatia de Hashimoto com sintomas maníacos que responderam à levotiroxina, prednisolona para além da olanzapina e do valproato. O paciente tinha sido submetido a tiroidectomia parcial 22 anos antes para um bócio hipertiroideia, mas não foram relatados achados histológicos. Um grupo diferente em Taiwan relatou mania aguda em uma mulher de 41 anos sem histórico de doença psiquiátrica. Tanto a mania como o hipotiroidismo (resultantes da tiroidite de Hashimoto, confirmada por padrões difusamente heterogéneos e hipoecóicos na ultra-sonografia e infiltração celular linfóide na citologia de aspiração de agulha fina), remediaram gradualmente no prazo de 3 semanas após o tratamento com levotiroxina, valproato e quetiapina (Lin et al. 2013).