James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Glass, and A. J. Watson *
Hemorrágic fever with renal syndrome (HFRS) é uma doença que não ganhou reconhecimento generalizado entre os médicos nos Estados Unidos, mas que é, de fato, de considerável importância em muitas partes do mundo. Esta síndrome é causada por um recém-reconhecido gênero de vírus do gênero Hantavirus, da família Bunyaviridae 1 , e estes vírus são de especial interesse, como eles claramente causar insuficiência renal aguda, e há uma crescente evidência de que eles podem predispor uma pessoa ao posterior desenvolvimento da doença renal crônica.
a doença humana devido a infecções hantavirais primeiro chamou a atenção da medicina ocidental durante o conflito coreano, quando uma misteriosa “nova” doença, a febre hemorrágica coreana, foi vista entre as forças das Nações Unidas. Naquela época, mais de 2.000 americanos. as tropas foram infectadas, e muitas mortes ocorreram 2 . Apesar das intensas investigações de alguns dos mais proeminentes cientistas médicos da época, o agente causador não foi identificado, e só em 1976, pouco mais de uma década atrás, que o agente etiológico foi finalmente descoberto 3 .Dr. Ho Wang Lee e colaboradores, trabalhando em Seul, Coreia, foram os primeiros a isolar o vírus que causa febre hemorrágica coreana. Eles o chamaram de “vírus Hantaan” em reconhecimento ao Rio Hantaan, que transsecta a região endêmica da Coreia perto da zona desmilitarizada. O vírus foi isolado de tecidos pulmonares do rato de campo listrado, Apodemusagrarius, e esta espécie é agora reconhecida como o principal hospedeiro de roedores do vírus 3 .
dentro de um ano ou dois de seu isolamento inicial, o vírus Hantaan foi adaptado para crescer em cultura celular, o que permitiu o desenvolvimento de um teste serológico 4 . A disponibilidade do vírus e um teste serológico permitiram a realização de infeções experimentais de hospedeiros de roedores naturais, e através destes estudos, uma das principais características dos hantavírus foi descoberta. A brief viremia follows experimental inoculation of seronegative Apodemusagrarius. Subsequentemente, o antígeno hantaviral é detectável por semanas a meses em muitos órgãos principais, mas, mais importante, o vírus infeccioso é derramado na saliva, fezes, e especialmente urina, talvez para a duração da vida do roedor. Esta disseminação do vírus ocorre apesar da presença de ambos anticorpos imunofluorescentes indiretos (IFA) e anticorpos neutralizantes no soro 5 . Assim, o roedor infectado torna-se uma fonte persistente de vírus infecciosos, e nós suspeitamos que é através do vírus aerossolizado que é excretado na urina de roedor infectado e fezes que a maioria das infecções humanas ocorrem. Esta persistente derramamento de vírus infeccioso por cronicamente infectados roedores parece ser uma característica geral de todos os hantaviruses e seus hospedeiros roedores, e é um aspecto fundamental na epidemiologia deste grupo de vírus 6 .as infecções agudas hantavirais causam um amplo espectro de doenças, que tipicamente incluem aparecimento abrupto, febre, disfunção renal e, muitas vezes, manifestações hemorrágicas 7 . O nome febre hemorrágica com síndrome renal foi proposto pela Organização Mundial de saúde para cobrir todas as doenças humanas devido a infecções hantavirais 8 . Na Ásia e em algumas partes da Europa onde existem instalações de tratamento inadequadas, as taxas de mortalidade podem exceder 10% e, mesmo com o tratamento moderno, as taxas de mortalidade de 5% ou mais não são raras para algumas formas de HFRS.um conjunto muito interessante de soros foi coletado pela Comissão de febre hemorrágica durante o conflito coreano. Esta comissão foi formada pelo exército para investigar a “nova” febre hemorrágica que foi vista entre as forças na Coreia. Apesar de terem sido incapazes de isolar o agente causador, desenvolveram um considerável conjunto de conhecimentos sobre a doença clínica e o seu tratamento. Também recolheram sistematicamente soros agudos e convalescentes de doentes estudados. Esta colecção permanece intacta, e testámos recentemente estes soros à procura de provas de infecção hantaviral anterior 9 .os soros foram armazenados em três troncos de metal ao longo dos anos. A coleção foi cuidadosamente embalada, e surpreendentemente, quase nenhum dos tubos foi quebrado durante seus muitos anos de armazenamento. A coleção contém três tamanhos de soros preservados, com cada tubo marcado com o nome e número do paciente, data de coleta, volume e um número “DD”, que acreditamos representar o dia da doença. As informações nos rótulos são os únicos dados do paciente que localizamos, então usamos isso para calcular os dias após o início da apresentação de nossos resultados.cada amostra de soro foi testada por imunoensaio enzimático para detectar a presença de antigénio hantaviral e anticorpos IgM e IgG. O último soro para cada doente foi também testado através de um teste de neutralização da redução da placa para determinar qual a estirpe do hantavírus que foi responsável pela infecção.testámos mais de 600 soros de 245 doentes e apenas 15 doentes não desenvolveram anticorpos anti-hantavirais no decurso das suas doenças. Alguns destes soros eram de pacientes onde apenas uma amostra foi obtida, e poderia talvez representar pacientes que morreram precocemente em doença; mas a maioria dos soros negativos eram de pacientes onde mais de uma amostra foi obtida e parecem representar infecções com outros que não hantavírus. Utilizando os valores mais pessimistas, os médicos da Comissão foram então precisos no seu diagnóstico clínico pelo menos 94% das vezes.estes resultados demonstram a utilidade do ensaio de captura de IgM como método de escolha para o diagnóstico de HFRS agudos. Isto foi ainda mais aplicado quando não tivemos sucesso em nossas tentativas de detectar o antígeno hantaviral no início de sera. Quando testamos o último soro extraído de cada paciente por testes de neutralização da redução de placas, encontramos títulos mais elevados para o protótipo do vírus Hantaan, indicando que este vírus era o provável agente infectado.
estes resultados confirmam que a doença observada entre as forças dos EUA durante o conflito coreano foi, de facto, devido à infecção pelo vírus Hantaan. Esta confirmação do diagnóstico clínico, e a disponibilidade de soros desenhados durante a doença aguda, será muito útil em alguns estudos de acompanhamento que iremos propor mais tarde.Nephropathia epidemica é uma forma menos grave de febre hemorrágica com síndrome renal que é encontrada na Escandinávia, União Soviética ocidental, e grande parte da Europa. Esta doença foi descrita pela primeira vez na literatura médica durante os anos 10 , 11, e as semelhanças entre ela e as formas Asiáticas de febre hemorrágica com síndrome renal são conhecidas há algum tempo 12 . Como o vírus Hantaan na Ásia, o vírus Puumala, a causa de nephropathia epidemica, também está associado com um hospedeiro de roedores, neste caso o vole bank, Clethrionomysglareolus13, 14 . Os detalhes clínicos da nefropatia epidemica são muito semelhantes às formas Asiáticas, com disfunção renal como uma característica proeminente, mas geralmente sem as manifestações hemorrágicas graves e marca de mortalidade característica de infecções hantavirais na Ásia 15 .uma forma grave de febre hemorrágica com síndrome renal ocorre na região Balcânica da Europa, com taxas de mortalidade documentadas de cerca de 15% na Grécia 16 . A doença clínica assemelha-se mais à doença devido ao vírus Hantaan, visto na Ásia, em vez da mais suave nephropathia epidemica da Escandinávia e Europa Ocidental. Um vírus foi isolado de um doente Grego agudamente doente, e tem sido demonstrado ser antigenicamente semelhante ao protótipo do vírus Hantaan, mas suficientemente distinto para permitir o reconhecimento específico; propusemos o nome vírus Porogia para este aparentemente novo hantavírus 17 . Investigações do hospedeiro natural deste vírus indicam que o rato de pescoço amarelo, Apodemusflavicollis, é o reservatório mais provável do vírus porogia 18 .
para resumir brevemente em relação aos hantavírus discutidos até agora, três hantavírus distintos são reconhecidos que estão regionalmente associados com febre hemorrágica com síndrome renal. O vírus Hantaan é encontrado na Ásia e é responsável por uma forma moderada a grave de febre hemorrágica com síndrome renal localmente chamada de febre hemorrágica coreana ou febre hemorrágica epidêmica. O vírus Puumala é encontrado na Escandinávia, na União Soviética ocidental, e em grande parte da Europa, e causa uma forma menos grave de HFRS chamado nephropathia epidemica. O vírus Porogia, e talvez algumas outras estirpes intimamente relacionadas, são encontrados na região Balcânica e causam uma forma severa de HFRS.o vírus de Seul é outro hantavírus distinto que está associado a ratos domésticos. A história do vírus de Seul começa no início da década de 1980, e novamente, Ho Wang Lee e seus colegas coreanos desempenharam um papel proeminente em sua descoberta 19 . Com a ajuda do teste serológico desenvolvido para o vírus Hantaan, eles diagnosticaram a febre hemorrágica com síndrome renal entre os pacientes que residiam nos centros urbanos da Coreia, longe da região reconhecida endêmica da febre hemorrágica coreana. Os pacientes eram moradores da cidade, pessoas sem histórico de viagens fora da cidade. Quando foram feitas tentativas para coletar pequenos roedores em torno das casas dos pacientes, nenhum Apodemo pôde ser encontrado; no entanto, ratos domésticos (Rattusrattus, R. norvegicus) estavam presentes, e tanto o antigénio como o anticorpo do que parecia ser o vírus Hantaan foram detectados. Estudos subsequentes com técnicas mais específicas, no entanto, descobriram que o vírus em ratos domésticos era um agente distinto, intimamente relacionado com o protótipo do vírus Hantaan. Foi nomeado vírus de Seul, em homenagem à cidade coreana onde foi isolado pela primeira vez.
logo depois começamos um serosurvey global de ratos domésticos para determinar a distribuição deste vírus recém-reconhecido 20 . Ratos anticorpo positivos foram encontrados em muitas partes do mundo, sugerindo que o vírus em si não era novo, mas sim, a nossa capacidade de detectá-lo tinha mudado.então focamos nossos esforços localmente para investigar a manutenção deste vírus entre ratos domésticos. Concentrámo-nos nos bairros do Interior De Baltimore, Maryland, em áreas onde abundam lixo e lixo, e os ratos são comuns. Temos estudado hantavírus nas populações de ratos nestes bairros por vários anos, e temos encontrado vírus semelhantes a Seul especialmente comum entre os ratos neste ambiente 21 .temos estirpes isoladas de vírus semelhantes a Seul de ratos capturados lá, e temos monitorado as taxas de prevalência de anticorpos hantaviral nestas populações 22 . Nós examinamos a porcentagem seropositiva por vários grupos bodymass, que é um bom estimador da idade, e descobrimos que cerca de um terço dos animais no grupo de massa mais baixa, ou grupo de idade mais jovem, tinha anticorpos para hantavírus 22 . Suspeitamos que este era anticorpo materno, que foi perdido nas próximas semanas, e se reflete na queda nas taxas de prevalência em cerca de 200 g de grupo de massa. À medida que os ratos envelheciam, as taxas de prevalência aumentavam, até que praticamente todos eram positivos nos grupos de massa mais pesados, representando o segmento mais antigo da população.com tal abundância de ratos infectados coexistindo com a população humana residente, e reconhecimento na Ásia que o vírus de Seul é capaz de causar doenças humanas evidentes, nós, em seguida, tentamos documentar a infecção humana entre os moradores de Baltimore.colhemos pela primeira vez 2.470 pessoas visitando uma clínica de doenças venéreas localizada em um bairro onde foram encontrados muitos ratos infectados ( Tabela 1 ). A população amostrada aqui era jovem, em meados dos anos 20, predominantemente homens negros, de menor status socioeconômico 23 . Seis pessoas desta amostra tinham sido claramente infectadas com a estirpe local de hantavírus transmitida pelo rato, produzindo uma taxa de prevalência de anticorpos de 2,4 por mil.
Tabela 1
prevalência de anticorpos contra hantavírus entre populações seleccionadas de BALTIMORE, MARYLAND. em seguida, examinámos 1. 250 doentes que tinham proteinúria superior a 250 mg/24 horas no Hospital Johns Hopkins ( Quadro 1 ). Esta população também foi retirada de locais de Baltimore, onde ratos infectados são comuns. Pessoas amostradas neste grupo eram tipicamente mais velhas, em meados dos anos 40, predominantemente mulheres negras, e novamente de bairros socioeconômicos mais baixos. Encontramos 15 anticorpos de pessoas positivas neste grupo, para uma taxa de prevalência cinco vezes maior, a 12 por mil.
nenhum dos doentes seropositivos tinha evidência de HFRS agudos, mas todos tinham alguma forma de doença crónica 24 . Quando tentamos corresponder a cada soropositivos, por idade e sexo para cinco controles soronegativos a partir desta mesma população, descobrimos que as pessoas seropositivas foram significativamente mais propensos a sofrer de hipertensão arterial, doença renal crônica, ou têm uma história de acidentes vasculares, embora as taxas de diabetes não foram significativamente diferentes ( Tabela 2 ). Um nefrologista do Hospital Johns Hopkins, em seguida, revisou os gráficos para o diagnóstico primário subjacente à sua doença renal, sem conhecimento de seu estado serológico. O diagnóstico foi baseado em histórias relatadas, exames, testes laboratoriais e radiografia, e biópsias quando disponíveis. A doença renal hipertensiva foi o diagnóstico mais comum entre os seropositivos. Estes resultados diferiram significativamente dos dos controlos correspondentes, em que a diabetes mellitus foi a causa mais comum de doença renal.; outros fatores como abuso de drogas, doença policística e glomerulonefrite foram secundários ( Tabela 3 ). As diferenças vistas não poderiam ser explicadas apenas com base na raça.
TABLE 2
COMPARISON OF HANTAVIRUS-SEROPOSITIVE AND HANTA VIRUS-SERONEGATIVE PERSONS FOR PREVALENCE OF CHRONIC DISEASES IN BALTIMORE, MARYLAND, CASE CONTROL STUDY, 1986-88.
TABLE 3
SPECIFIC CAUSES OF CHRONIC RENAL DISEASE IN BALTIMORE, MARYLAND, CASE-CONTROL STUDY, 1986-88. finalmente, um levantamento serológico direccionado para 402 doentes utilizando unidades de diálise renal crónica em Baltimore (Tabela 1 ). Os identificadores individuais e as histórias pessoais não estavam disponíveis para estes soros, mas a distribuição etária da população e a relação sexual eram semelhantes às da população do Hospital Johns Hopkins. A taxa de seroprevalência confirmada neste grupo foi de 20/1.000,a mais elevada de todos os grupos incluídos na amostra.
Embora estes resultados serológicos são desenhados a partir de diferentes segmentos da população de Baltimore, eles compartilham várias características comuns, e sugerem que cepas de Seul-como o vírus encontrado nos Estados Unidos podem predispor os indivíduos ao desenvolvimento posterior da doença renal crônica, pelo menos entre os segmentos socioeconómicos mais baixos do centro da cidade de populações.a possibilidade de disfunção renal a longo prazo após uma infecção hantaviral não foi bem estudada. Um dos primeiros estudos foi feito por Rubini e seus colegas, incluindo o pessoal da agência de acompanhamento médico 25 . Eles examinaram veteranos da Guerra da Coreia que haviam sofrido infecções hantaviral, e um grupo de controles combinados, em 1956, cerca de 3 a 5 anos após a maioria dos casos terem sido infectados. Este estudo foi digno de nota na medida em que eles encontraram um aumento significativo na taxa de internações hospitalares genitourinárias entre os casos de HFRS, a taxas que aumentaram com a gravidade de sua doença original. Outros achados incluíram hipostenúria, albuminúria ligeira persistente, e uma sugestão de hipertensão incipiente entre alguns examinados. Estas primeiras indicações de disfunção renal crónica são consistentes com a hipótese de que as condições dos doentes podem evoluir ao longo do tempo para condições semelhantes às observadas entre os residentes de Baltimore.curiosamente, os arquivos deste estudo ainda existem na Agência de acompanhamento. É evidente que é urgentemente necessário outro olhar para esta população, e está agora a ser desenvolvido um estudo de colaboração com a Agência de acompanhamento e o USAMRIID.também encorajámos os nossos colegas da região dos Balcãs da Europa a examinarem os seus doentes de HFRS serologicamente confirmados para detecção de insuficiência renal crónica, e os seus resultados são apresentados na Tabela 4 26 , 27 , 28 , 29 . Cerca de 10% dos sobreviventes de doença aguda ficaram com evidência de insuficiência renal crónica. Estes valores baseiam-se em avaliações da função renal realizadas a qualquer momento entre a alta do hospital e cerca de 5 anos após o início. Cinco anos representam o período de tempo mais longo que HFRS tem sido diagnosticado com precisão nesta área, então não conhecemos pacientes infectados por mais tempo de acompanhamento. No entanto, há uma notável semelhança nos resultados de vários centros médicos diferentes, o que sugere que a insuficiência renal crónica não é uma sequela incomum entre os pacientes doentes o suficiente para serem hospitalizados durante a doença aguda. Continuamos a examinar estes doentes ao longo do tempo, e estamos a tentar determinar se existe uma correlação entre seropositividade e doença renal crónica ou hipertensão entre os residentes de longa duração da área, como se vê em Baltimore.
para resumir, a última década rendeu uma riqueza de novos conhecimentos sobre a febre hemorrágica com síndrome renal. Sabemos agora que vários vírus diferentes são capazes de causar doenças clinicamente semelhantes, que são chamadas coletivamente de febre hemorrágica com síndrome renal. Estes vírus são mantidos na natureza por roedores cronicamente infectados, e eles são distribuídos muito mais amplamente do que uma vez suspeita. Estamos em posição de diagnosticar HFRS agudos de forma rápida e precisa, e temos evidências preliminares que sugerem que a infecção hantaviral passada pode estar associada ao desenvolvimento subsequente de doença renal crónica.fornecer a prova desta associação representa um desafio excepcional, e os recursos da Agência de acompanhamento, do Departamento de defesa e da Administração de veteranos são especialmente adequados para responder definitivamente a esta questão. Infecções hantavirais podem ser adquiridas no exterior, incluindo como parte do serviço militar, ou aqui nos Estados Unidos, a partir de ratos infectados locais; mas, independentemente da fonte de infecção, há evidências crescentes de que alguns pacientes irão progredir para a doença renal crônica e, talvez, falência renal em fase final. Estima-se que os Estados Unidos gastam mais de US $30 bilhões por ano em cuidados médicos para doenças renais e urologicas, e cerca de US $3 bilhões são pagamentos do Medicare para diálise e transplante para pessoas com doença renal em fase terminal. Se mesmo uma pequena parte deste fardo é devido a infecções hantaviral, digamos, os 2% que encontramos nas nossas unidades de diálise de Baltimore, então nós, como nação, estamos gastando cerca de 60 milhões de dólares por ano nesta doença. É evidente que não podemos permitir que esta questão fique por resolver.
notas
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James W. LeDuc está com o U. S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID), Ft. Detrick, Frederick, Maryland; James E. Childs e Greg E. Glass são do Departamento de Imunologia e doenças infecciosas, Johns Hopkins University School of Hygiene and Public Health, Baltimore, Maryland; e A. J. Watson é da Divisão de Nefrologia, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland. Correspondence to James W. LeDuc, Disease Assessment Division, USAMRIID, Ft. Detrick, Frederick, MD 21701-5011. As opiniões do(s) Autor (ES) não pretendem refletir as posições do Departamento do exército ou do Departamento de defesa, que aprovaram este relatório para divulgação pública com distribuição ilimitada.