Comportamentais ativação do sistema sensibilidade está associado com cerebral µ-opióides disponibilidade

Resumo

O reforço sensibilidade teoria propõe que a ativação e a inibição de sistemas (BAS e BIS, respectivamente) guia de aproximação e evitação de comportamentos potencialmente gratificante e punir situações. A sua actividade de base explica, presumivelmente, diferenças individuais nas disposições comportamentais quando uma pessoa encontra sinais de recompensa e dano. No entanto, as bases neuroquímicas de BAS e BIS permaneceram pouco compreendidas. Utilizámos aqui a tomografia de emissão de positrões in vivo com um ligand carfentanil específico do receptor µ-opióide (MOR) para testar se as diferenças individuais na disponibilidade de MOR estariam associadas ao BAS ou ao BIS. Analisámos 49 indivíduos saudáveis e medimos as suas sensibilidades BAS e BIS utilizando as escalas BAS. A sensibilidade ao BAS, mas não ao BIS, foi associada positivamente à disponibilidade do MOR no córtex frontal, amígdala, estriato ventral, tronco cerebral, córtex cingulado e ínsula. As associações mais fortes foram observadas para a subescala BAS “Fun Seeking”. Os nossos resultados sugerem que o sistema endógeno de opiáceos está subjacente ao BAS e que as diferenças na disponibilidade de MOR podem explicar as diferenças interindividuais no comportamento de procura de recompensas.

introdução

a teoria da sensibilidade ao reforço (RST) propõe que dois sistemas neurofisiologicamente separáveis guiem o comportamento humano durante encontros potencialmente benéficos e prejudiciais ( Gray, 1970 ; Gray, 1987 ). O sistema de ativação/abordagem comportamental (BAS) é um sistema apetitoso–motivacional que é ativado pelo consumo de recompensa e sinais condicionados de recompensa ou não punição, desencadeando o comportamento de aproximação. O sistema de inibição comportamental (BIS), por outro lado, é um sistema motivacional aversivo ativado por sinais de punição, perda de recompensa, novidade ou incerteza, e inibe comportamentos que podem conduzir a resultados negativos. ( Pickering e Gray, 1999 ) actividades relativas destes sistemas provavelmente explicam se os indivíduos abordam alvos potencialmente recompensadores ou se inibem ou retiram o seu comportamento devido aos riscos associados (Gray, 1970 ). Estudos anteriores demonstraram que a sensibilidade (i.e. actividade de base) destes sistemas influenciam amplamente as tendências comportamentais dos indivíduos: as pessoas com elevada sensibilidade ao BAS procuram ansiosamente recompensa, são socialmente extrovertidas e abertas a novas experiências, enquanto a baixa sensibilidade ao BAS está associada à introversão e depressão ( Carver e White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Kasch et al. , 2002 ; Caseras et al. , 2003 ). Por outro lado, a elevada sensibilidade ao BIS está associada à ansiedade e ao comportamento de evasão, e os indivíduos com elevada sensibilidade ao BIS frequentemente evitam situações de ansiedade ( Carver e White, 1994 ).

RST postula sistemas neuroanatómicos separáveis mas interactivos subjacentes ao BAS e ao BIS (Gray, 1987; Pickering and Gray, 1999 ). Os circuitos dopaminérgicos de recompensa do cérebro, incluindo a área tegmental ventral, estriato ventral e suas projeções para o córtex pré-frontal, foram sugeridos para subservar BAS ( Gray, 1987 ; Pickering and Gray, 1999 ; Depue and Collins, 1999 ). Uma grande parte dos estudos de fMRI suportam esta proposição, mostrando que a sensibilidade do BAS—medida com auto-relatórios—está positivamente associada com respostas hemodinâmicas em circuitos de recompensa ( Beaver et al. , 2006 ; Hahn et al. , 2009 ; Simon et al. , 2010; Costumero et al. , 2013 ). O mais importante substrato anatômico do BIS é o sistema septo-hipocampal, que consiste no hipocampo adequada, o giro denteado, o córtex entorrinal, o subicular área e o córtex cingulado posterior ( Cinza e McNaughton, 2000 ). Também amígdala e vértices pré-frontal e cingulate foram implicados na função BIS ( Gray, 1987 ; Gray e McNaughton, 2000 ). apesar destes avanços na compreensão dos mecanismos funcionais do cérebro associados ao BAS e ao BIS, os mecanismos neuroquímicos que os servem ainda não são claros. Enquanto a neurotransmissão dopaminérgica está frequentemente ligada ao BAS (Gray, 1987) ; Pickering and Gray, 1999), achados de estudos de investigação animal e de neuroimagem molecular humana sugerem que o sistema endógeno de opiáceos, e particularmente os receptores µ-opióides (Sors), pode ser outra via neuroquímica importante que suporta as funções BAS. Nos animais, o sistema opióide modula o comportamento e as funções de recompensa ( Van Ree et al. , 2000 ; Papaleo et al. , 2007), ambas características essenciais do BAS. Estudos de tomografia de emissão de positrões humanos ( PET) também sugerem que as diferenças individuais no comportamento impulsionado pelo BAS estão ligadas ao sistema MOR, uma vez que a disponibilidade do MOR está associada à impulsividade característica (Love et al. , 2009 ). Além disso, a alta sensibilidade ao BAS pode predispor indivíduos para o desenvolvimento de vícios ( Johnson et al. , 2003 ) e, por sua vez, tanto o álcool (Heinz et al. , 2005; Weerts et al. , 2011) e cocaína (Zubieta et al. , 1996; Gorelick et al. , 2005 ) as dependências estão associadas com o aumento da disponibilidade de MOR em circuitos de recompensa. Finalmente, a disponibilidade MOR está também associada à proximidade das relações interpessoais (Nummenmaa et al. , 2015), que se encaixa com a associação anteriormente estabelecida entre BAS e prosocialidade ( Carver e White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998 ; Caseras et al. , 2003 ).

evidência limitada também liga MORs com BIS. Primeiro, efeitos ansiolíticos dos opiáceos ( Colasanti et al. , 2011) sugerem que a activação de circuitos opióides pode atenuar a actividade do BPI inicial. Em segundo lugar, as pessoas que normalmente evitam situações nocivas têm elevada disponibilidade de MOR no córtex frontal (Tuominen et al. , 2012 ). Tal comportamento também é comum em indivíduos de alto BIS ( Carver e White, 1994 ), sugerindo que o BIS pode estar associado com a regulação do MOR tónico. ao todo, estudos anteriores mostram que o BAS afeta o impulso de recompensa e socialidade—ambos estão associados ao MORs—enquanto evidências limitadas também sugerem uma ligação entre BIS e MORs. No entanto, a ligação exata entre MORs e BAS (e potencialmente BIS) permanece esquiva. Para investigar se a disponibilidade inicial de MOR está associada às sensibilidades BAS e BIS, utilizámos in vivo PET com ligand carfentanil agonista do MOR altamente selectivo, associado a BAS comportamentais e a escalas BIS ( Carver e White, 1994 ). Com base no seu envolvimento mútuo na recompensa, nós especificamente hipotetizamos que o BAS estaria positivamente associado com a disponibilidade de MOR cerebral nos circuitos de recompensa do cérebro. o protocolo de estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética do Distrito Hospitalar do Sudoeste da Finlândia, e o estudo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinque. A priori power analysis based on effect sizes in a previous PET study on associations between personality trait variables and MOR availability (Tuominen et al. , 2012) sugeriu que tamanhos de amostra superiores a n = 45 teriam uma potência superior a 0,90 para detectar efeitos estatisticamente significativos a r = 0,44. Consequentemente, estudámos ao todo 50 adultos saudáveis (20 mulheres, média ± DP de idade de 32 ± 6 anos, intervalo de 19-58). Um indivíduo foi removido da amostra porque uma doença neurológica não diagnosticada anteriormente foi revelada a partir da sua ressonância magnética. Os critérios de exclusão foram a falta de Conformidade, tabagismo, consumo de álcool superior a oito doses semanais, abuso de substâncias determinado por entrevista e análises ao sangue, um histórico de ou doença psiquiátrica ou neurológica atual, medicação atual que afeta o sistema nervoso central, bem como critérios de exclusão padrão PET e IRM. Os sujeitos assinaram formulários de consentimento, aprovados pelo Comitê de ética, e foram compensados por seu tempo e custos de viagem. Estes dados foram originalmente coletados em ensaios clínicos SleevePET2 (NCT01373892), EXEBRAIN (NCT02615756), bem como o projeto PLEASUREPET. Partes dos dados PET não relacionados com o presente estudo foram publicadas anteriormente (Karlsson et al. , 2015a, b; Nummenmaa et al. , 2015 ; Tuominen et al. , 2015 ). os participantes completaram as escalas BIS / BAS (Carver e White, 1994 ) que medem as diferenças individuais nas sensibilidades do BIS e do BAS, refletindo respostas afetivas à recompensa e punição iminentes. O questionário consiste em 20 perguntas em escala Likert e foi psicometricamente validado para produzir resultados estáveis e confiáveis ( Carver e White, 1994 ) em diferentes culturas (Leone et al. , 2001 ). O questionário consiste em uma escala BIS e três subescales BAS: Drive, resposta de recompensa, e busca de Diversão. Todas as subescalas do questionário têm boas probabilidades de consistência interna (0,66…0,76) ( Carver e White, 1994 ). Uma vez que as pontuações totais do BAS e do BAS não estavam correlacionadas ( r = -0.05), ambas foram utilizadas como covariantes nas análises de regressão de volume completo (Ver abaixo). Porque o sistema MOR está associado a processos relacionados com o humor e ansiedade ( Colasanti et al. , 2011 ; Lutz and Kieffer, 2013) participants also completed Beck Depression Inventory (BDI) II ( Beck et al. , 1988) e State-Trait-Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger et al. , 1983 ) questionários para descartar que sintomas de ansiedade ou depressão poderiam explicar os resultados. dados de imagem e análise de PET foram adquiridos com o ingenuidade Philips PET-MR e GE Healthcare Discovery TM 690 PET / CT scanners em Turku PET Centre. A produção de Radiotracer foi descrita anteriormente (Karlsson et al. , 2015a ). Após um bólus de injecção intravenosa de radioliganda (dose alvo 250 MBq; média 251 MBq, SD = 11 MBq), a radioactividade no cérebro foi medida com a câmara PET durante 51 minutos (com um aumento do comprimento do quadro: 1 × 3, 3 × 4, 6 × 6 os indivíduos estavam em posição supina ao longo dos estudos. Os dados foram corrigidos em tempo morto, decaimento e medição da atenuação de fótons e análise dinâmica de PET foram reconstruídos com métodos padrão de MRAC e MRP fornecidos pelo vendedor ( Alenius e Ruotsalainen, 1997 ).

para corrigir o movimento da cabeça, as imagens PET dinâmicas foram primeiro realinhadas quadro-a-quadro. Imagens anatômicas de alta resolução de MR (resolução de 1 mm 3) foram adquiridas com os scanners intera da Philips Ingenuity PET-MR ou Philips Gyroscan usando sequências ponderadas T1. As imagens individuais de MR foram anexadas às imagens de soma calculadas a partir dos quadros realinhados. O córtex Occipital foi delineado manualmente no MR images com o PMOD 3.4 software (PMOD Technologies Ltd., Zurique, Suíça) e usado como uma região de referência. A ligação ao Receptor foi expressa em termos de BPND , que é a razão de ligação específica para não deslocável no cérebro usando o córtex occipital como região de referência. O BPND foi calculado para cada voxel utilizando o modelo de tecido de referência simplificado com curvas de tempo de atividade tecidular de referência como dados de entrada (Gunn et al. , 1997 ). As imagens paramétricas do bpnd foram normalizadas para o espaço MNI usando as imagens do Mr com peso T1, e suavizadas com um núcleo Gaussiano de 8 mm de largura completa a metade do máximo.

os efeitos das Pontuações BAS e BIS na disponibilidade de MOR foram avaliados em SPM12 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ) usando modelo de regressão linear com câmara PET como covariável. O limiar estatístico foi fixado em P < 0,05, corrigido em FDR ao nível dos agregados. Nós também realizamos uma análise complementar de região de interesse (ROI) para dez ROIs anatômicos a priori envolvidos no processamento de recompensas e emoções (córtex cingulado anterior, amígdala, córtex pré-frontal dorsolateral, hipocampo, ínsula, núcleo accumbens, córtex orbitofrontal, pallidum, putamen e tálamo). FreeSurfer 5.3 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ ) foi usado para segmentar um cérebro modelo MNI, e os segmentos gerados pelo FreeSurfer foram então combinados para gerar máscaras ROI. Posteriormente, as máscaras foram usadas para extrair o voxels dentro de cada ROI nas imagens normalizadas da BPND. A BPND média em termos de ROI foi calculada e então prevista com pontuações BAS e BIS utilizando regressão linear e análises de regressão linear em sentido gradual.

resultados

análise de volume completo revelou uma associação positiva entre sensibilidade BAS e BPND carfentanil em um grande aglomerado que se estende em ambos os hemisférios desde o lobo frontal até o sulco parieto-occipital ( Figura 1 ). Associações significativas também foram observadas em ínsula, tálamo, amígdala, brainstem e córtices temporais. A análise adicional revelou que a procura de fundos de subscrição do BAS estava principalmente a conduzir o efeito, com associações estatisticamente significativas em regiões largamente sobrepostas com as observadas na análise das pontuações totais do BAS. As outras subescales e BIS não se correlacionaram estatisticamente com a disponibilidade de MOR na análise de volume completo. Os resultados permaneceram essencialmente inalterados quando a idade do sujeito, volume intracraniano total (derivado de imagens segmentadas de DARTEL T1), pontuações de STAI ou BDI foram incluídos como covariados incômodos.

porque a obesidade mórbida está associada a um IMC reduzido (Karlsson et al. , 2015a, b) também testamos se o IMC iria prever disponibilidades MOR na presente amostra de indivíduos não obesos (IMC média = 22.9). No entanto, esta análise não revelou clusters significativos. Da mesma forma, incluir o IMC como covariável à análise principal não alterou os resultados. Fig. 1.

a Tabela 1 mostra as associações ao nível do ROI entre as escalas BIS / BAS e as disponibilidades MOR. carfentanil BPND was significantly correlated with the BAS total scale in anterior cingulate cortex, amygdala, insula and orbitofrontal cortex ( Figure 2), and with the BAS subescale Fun Seeking in the amygdala (Pearson correlation r = 0.29, P = 0.04) and nucleus accumbens ( r = 0.29, P = 0.04). Não foram encontradas correlações negativas significativas entre as pontuações BPND e BIS. Análises de regressão graduais revelaram que o BPND na amígdala emergiu como o único preditor para pontuações BAS (β = 4.36; R2 = 0.09; P < 0.05). Fig. 2.