hepático:
podem ocorrer elevações de um ou mais testes da função hepática durante a terapêutica com ZYFLO. Estas alterações laboratoriais podem progredir, permanecer inalteradas ou desaparecer com a continuação da terapêutica. Em alguns casos, as elevações iniciais das transaminases foram observadas pela primeira vez após a interrupção do tratamento, geralmente dentro de 2 semanas. O teste ALT (SGPT) é considerado o indicador mais sensível de lesão hepática. Em ensaios clínicos controlados com placebo, a frequência de elevações de ALT maior que ou igual a três vezes o limite superior do normal (3xULN) foi de 1,9% para ZYFLO doentes tratados, em comparação com 0,2% de doentes tratados com placebo. num estudo de vigilância de segurança a longo prazo, 2458 doentes receberam ZYFLO para além dos cuidados habituais para a asma e 489 receberam os cuidados habituais para a asma. Em doentes tratados até 12 meses com ZYFLO para além dos seus cuidados habituais de asma, 4, 6% desenvolveram uma ALT de pelo menos 3xULN, em comparação com 1, 1% dos doentes que receberam apenas os seus cuidados habituais de asma. Sessenta e um por cento destas elevações ocorreram durante os dois primeiros meses da terapêutica com ZYFLO. Depois de dois meses de tratamento, a taxa de novas elevações de ALT ≥3xULN estabilizado em uma média de 0,30% ao mês para os pacientes que recebem ZYFLO-mais-comum-cuidados de asma em comparação com 0,11% por mês para os pacientes que recebem habitual de cuidados de asma sozinho. Dos 61 doentes tratados com ZYFLO em associação com o tratamento habitual da asma com elevações da ALT entre 3 e 5xULN, 32 doentes (52%) apresentaram uma diminuição dos valores da ALT para valores inferiores a 2xULN enquanto se continuava a terapêutica com ZYFLO. Vinte e um dos 61 doentes (34%) apresentaram novos aumentos dos níveis de ALT para ≥5xULN e foram retirados do estudo de acordo com o protocolo do estudo. Em doentes que interromperam o ZYFLO, os níveis elevados de ALT voltaram para<2xULN numa média de 32 dias (intervalo de 1-11 dias).
em ensaios clínicos controlados e não controlados envolvendo mais de 5000 doentes tratados com ZYFLO, a taxa global de elevação da ALT ≥3xULN foi de 3, 2%. Nestes ensaios, um doente desenvolveu hepatite sintomática com icterícia, que se resolveu com a interrupção da terapêutica. Mais 3 Doentes com elevações das transaminases desenvolveram hiperbilirrubinemia ligeira que foi inferior a três vezes o limite superior do normal. Não houve evidência de hipersensibilidade ou outras etiologias alternativas para estes achados. Nas análises de subconjuntos, as mulheres com mais de 65 anos parecem ter um risco aumentado de elevações da ALT. Os doentes com elevações pré-existentes das transaminases podem também ter um risco aumentado de elevações da ALT (ver contra-indicações). recomenda-se que as transaminases hepáticas sejam avaliadas no início e durante a terapêutica com ZYFLO. A ALT sérica deve ser monitorizada antes do início do tratamento, uma vez por mês durante os primeiros 3 meses, de dois em dois a três meses durante o resto do primeiro ano e, posteriormente, periodicamente para os doentes a receber terapêutica prolongada com ZYFLO. Se os sinais clínicos e/ou sintomas de disfunção hepática (por exemplo, dor no quadrante superior direito, náuseas, fadiga, letargia, prurido, icterícia ou sintomas do tipo gripal) desenvolverem ou aumentarem as transaminases mais do que 5 vezes a ocorrência do LSN, ZYFLO deve ser interrompido e os níveis de transaminases seguidos até ao normal. uma vez que o tratamento com ZYFLO pode resultar num aumento das transaminases hepáticas, ZYFLO deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou que têm antecedentes de doença hepática.acontecimentos neuropsiquiátricos: foram notificados acontecimentos neuropsiquiátricos em doentes adultos e adolescentes a tomar zileuton, a substância activa dos comprimidos de libertação prolongada de ZYFLO e zileuton. Os relatórios pós-comercialização com zileuton incluem distúrbios do sono e alterações de comportamento. Os detalhes clínicos de algumas notificações pós-comercialização envolvendo o ZYFLO parecem consistentes com um efeito induzido pelo fármaco. Os doentes e os prescritores devem estar atentos a acontecimentos neuropsiquiátricos. Os doentes devem ser instruídos a notificar o seu médico se estas alterações ocorrerem. Os médicos prescritores devem avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios da continuação do tratamento com ZYFLO se estes acontecimentos ocorrerem (ver reacções adversas, experiência pós-comercialização). informação para os doentes:: ZYFLO é indicado para o tratamento crónico da asma e deve ser tomado regularmente conforme prescrito, mesmo durante períodos sem sintomas. o ZYFLO não é um broncodilatador e não deve ser utilizado no tratamento de episódios agudos de asma. ao tomar ZYFLO, não devem diminuir a dose nem parar de tomar quaisquer outros medicamentos antiastmáticos, a menos que aconselhados por um médico. durante a utilização de ZYFLO, deve procurar-se Cuidados Médicos se forem necessários broncodilatadores de curta duração de acção com maior frequência do que o habitual, ou se for necessário mais do que o número máximo de inalações do tratamento broncodilatador de curta duração de acção prescrito para um período de 24 horas. o efeito secundário mais grave do ZYFLO é a elevação dos testes das enzimas hepáticas e que, enquanto tomam ZYFLO, devem regressar regularmente para monitorização das enzimas hepáticas. se apresentarem sinais e / ou sintomas de disfunção hepática (p. ex., dor no quadrante superior direito, náuseas, fadiga, letargia, prurido, icterícia ou sintomas do tipo gripal), devem contactar o seu médico imediatamente. os doentes devem ser instruídos a notificar o seu médico caso ocorram acontecimentos neuropsiquiátricos durante a utilização de ZYFLO. ZYFLO pode interagir com outros medicamentos e que, enquanto tomam ZYFLO, devem consultar o seu médico antes de iniciarem ou pararem qualquer prescrição ou medicamentos não sujeitos a receita médica.
está incluído um folheto para o doente com os comprimidos. Interacções medicamentosas:
Em uma droga de interação de estudo em 16 voluntários sadios, a co-administração de doses múltiplas de zileuton (800 mg a cada 12 horas) e teofilina (200 mg a cada 6 horas) durante 5 dias, resultou em uma redução significativa (cerca de 50%) no estado estacionário clearance da teofilina, uma duplicação aproximada de teofilina AUC, e um aumento da teofilina C max (73%). A semivida de eliminação da teofilina foi aumentada em 24%. Além disso, durante a administração concomitante, os acontecimentos adversos relacionados com a teofilina foram observados mais frequentemente do que após a teofilina isolada. Após o início do tratamento com ZYFLO em doentes a receber teofilina, a posologia de teofilina deve ser reduzida em aproximadamente metade e as concentrações plasmáticas de teofilina monitorizadas. Do mesmo modo, ao iniciar a terapêutica com teofilina num doente a receber ZYFLO, a dose de manutenção e/ou o intervalo da dose de teofilina devem ser ajustados em conformidade e guiados pelas determinações séricas de teofilina (ver advertências). a administração concomitante de doses múltiplas de ZYFLO (600 mg de 6 em 6 horas) e varfarina (dose diária fixa obtida por titulação em cada indivíduo) a 30 voluntários saudáveis do sexo masculino resultou numa diminuição de 15% na depuração da R-varfarina e num aumento na AUC de 22%. A farmacocinética da S-varfarina não foi afectada. Estas alterações farmacocinéticas foram acompanhadas por um aumento clinicamente significativo dos tempos de protrombina. Recomenda-se a monitorização do tempo de protrombina, ou de outros testes de coagulação adequados, com a titulação adequada da dose de varfarina, em doentes a receber terapêutica concomitante com ZYFLO e varfarina (ver advertências). a administração concomitante de ZIFLO e propranolol resulta num aumento significativo das concentrações de propranolol. A administração de uma dose única de 80 mg de propranolol em 16 voluntários saudáveis do sexo masculino que receberam 600 mg de ZYFLO de 6 em 6 horas durante 5 dias resultou numa diminuição de 42% na depuração do propranolol. Isto resultou num aumento da max, AUC e semi-vida de eliminação do propranololol C em 52%, 104% e 25%, respectivamente. Verificou-se um aumento do bloqueio beta e uma diminuição da frequência cardíaca associada à co-administração destes fármacos. Os doentes a tomar ZYFLO e propranolol devem ser cuidadosamente monitorizados e a dose de propranolol deve ser reduzida conforme necessário (ver advertências). Não foram realizados estudos formais de interacção fármaco-fármaco entre o ZYFLO e outros bloqueadores beta-adrenérgicos (isto é, bloqueadores β). É razoável utilizar monitorização clínica apropriada quando estes medicamentos são co-administrados com ZYFLO.
Em um estudo de interação medicamentosa em 16 voluntários sadios, a co-administração de doses múltiplas de terfenadina (60 mg a cada 12 horas) e ZYFLO (600 mg a cada 6 horas) durante 7 dias resultou em uma diminuição no clearance da terfenadina por 22%, levando a um aumento estatisticamente significativo da média da AUC e C max de terfenadina de cerca de 35%. Este aumento da concentração plasmática de terfenadina na presença de ZYFLO não foi associado a um prolongamento significativo do intervalo QTc. Apesar de não ter havido efeito cardíaco neste pequeno número de voluntários saudáveis, dada a elevada variabilidade farmacocinética inter-individual da terfenadina, não se recomenda a administração concomitante de ZYFLO e terfenadina. os estudos de interacção medicamentosa efectuados em voluntários saudáveis entre o ZYFLO e a prednisona e o etinilestradiol (contraceptivo oral), fármacos que se sabe serem metabolizados pela isoenzima P450 3A4 (CYP3A4), não demonstraram qualquer interacção significativa. No entanto, não foram realizados estudos formais de interacção medicamentosa entre o ZYFLO e a di-hidropiridina, bloqueadores dos canais de cálcio, ciclosporina, cisaprida e astemizol, também metabolizados pela CYP3A4. É razoável utilizar monitorização clínica apropriada quando estes medicamentos são co-administrados com ZYFLO. foram realizados estudos de interacção fármaco-fármaco em voluntários saudáveis com ZIFLO e digoxina, fenitoína, sulfasalazina e naproxeno. Não houve interacção significativa entre o ZYFLO e qualquer um destes fármacos. carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade:
Em carcinogenicidade de 2 anos de estudos, aumenta a incidência de fígado, rins e tumores vasculares em ratos do sexo feminino e uma tendência para um aumento na incidência de tumores hepáticos em ratos machos foram observados em 450 mg/kg/dia, representando aproximadamente 4 vezes ou 7 vezes a exposição sistêmica alcançado na máxima recomendada para humanos diária dose oral). Não se observou aumento na incidência de tumores com 150 mg/kg/dia (proporcionando aproximadamente 2 vezes a exposição sistémica atingida na dose oral diária máxima recomendada no ser humano). Em ratos, observou-se um aumento na incidência de tumores renais em ambos os sexos com 170 mg/kg/dia (proporcionando aproximadamente 6 vezes ou 14 vezes a exposição sistémica atingida com a dose oral diária máxima recomendada no ser humano). Não foi observado aumento da incidência de tumores renais com 80 mg/kg/dia (desde que aproximadamente 4 vezes ou 6 vezes a exposição sistémica atingida com a dose oral diária máxima recomendada no ser humano). Embora se tenha observado um aumento da incidência de tumores benignos das células de Leydig, relacionado com a dose, a tumorigénese das células de Leydig foi prevenida complementando ratos machos com testosterona.
Zileuton foi negativo em estudos de genotoxicidade incluindo infecções bacterianas mutação inversa (Ames), utilizando a S. typhimurium e escherichia coli, de aberração cromossômica em linfócitos humanos in vitro de síntese de DNA não programada (UDS), em hepatócitos de ratos com ou sem zileuton de pré-tratamento e no rato e rato células do rim com zileuton de pré-tratamento, e micronúcleo de rato ensaios. No entanto, foi notificado um aumento relacionado com a dose na formação de aduto de ADN nos rins e nos fígados de ratinhos fêmea tratados com zileuton. Embora se tenha observado alguma evidência de lesão do ADN num ensaio UDS em hepatócitos isolados de ratos tratados com Aroclor-1254, não se observou tal resultado em hepatócitos isolados de macacos, onde o perfil metabólico de zileuton é mais semelhante ao dos seres humanos. em estudos de desempenho reprodutivo/fertilidade, zileuton não produziu efeitos na fertilidade em ratos com doses orais até 300 mg/kg/dia (proporcionando aproximadamente 8 vezes e 18 vezes a exposição sistémica atingida com a dose oral diária máxima recomendada em humanos). A exposição sistémica comparativa (AUC) baseia-se em medições em ratos machos ou fêmeas não grávidas em doses semelhantes. No entanto, observou-se uma redução dos implantes fetais com doses orais de 150 mg/kg/dia e superiores (proporcionando aproximadamente 9 vezes a exposição sistémica atingida com a dose oral diária máxima recomendada no ser humano). Observaram-se aumentos na duração da gestação, prolongamento do ciclo estroso e aumentos dos nados-mortos com doses orais de 70 mg/kg/dia e superiores (proporcionando aproximadamente 4 vezes a exposição sistémica (AUC) atingida com a dose oral diária máxima recomendada no ser humano). Num estudo perinatal / pós-natal em ratos, observou-se redução da sobrevivência e crescimento das crias numa dose oral de 300 mg/kg/dia (proporcionando aproximadamente 18 vezes a exposição sistémica atingida na dose oral diária máxima recomendada em seres humanos). gravidez: categoria C: estudos de desenvolvimento indicaram efeitos adversos (redução do peso corporal e aumento das variações esqueléticas) em ratos com uma dose oral de 300 mg/kg/dia (proporcionando aproximadamente 18 vezes a exposição sistémica atingida com a dose oral diária máxima recomendada em seres humanos). A exposição sistémica comparativa baseia-se em medições em ratos fêmeas não grávidas com doses semelhantes. Zileuton e / ou os seus metabolitos atravessam a barreira placentária de ratos. Três dos 118 fetos de coelho (2, 5%) apresentaram fissuras palatos numa dose oral de 150 mg/kg/dia (equivalente à dose oral diária máxima recomendada no ser humano numa base de mg/m 2). Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. ZYFLO só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto. mães lactantes: O Zileuton e / ou os seus metabolitos são excretados no leite de rato. Desconhece-se se zileuton é excretado no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, e devido ao potencial de tumorigenicidade demonstrado para o ZYFLO em estudos em animais, deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento ou descontinuar o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe. Utilização Pediátrica: a segurança e eficácia do ZYFLO em doentes pediátricos com idade inferior a 12 anos não foram estabelecidas. Devido ao risco de hepatotoxicidade, não se recomenda o uso de ZYFLO em doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade. Utilização geriátrica: nas análises de subconjuntos, as mulheres com mais de 65 anos de idade parecem ter um risco aumentado de elevações da ALT. A farmacocinética do Zileuton foi semelhante em indivíduos idosos saudáveis (≥65 anos) comparativamente a adultos jovens saudáveis (18 a 40 anos) (ver farmacocinética– Populações Especiais: efeito da idade).