PRECAUÇÕES
Hipotensão, Hipotensão Ortostática E Síncope
Dopaminérgicos terapia na doença de Parkinson em pacientes hasbeen associado com hipotensão ortostática. O Entacapone aumenta a disponibilidade de levodopabioavailability e, como tal, pode esperar-se que aumente a ocorrência de hipotensão ortostática. Em estudos controlados, aproximadamente 1, 2% e 0, 8% dos doentes tratados com 200 mg de entacapona e placebo, respectivamente, notificaram pelo menos um pouco de síncope. As notificações de síncope foram geralmente mais frequentes em doentes em ambos os grupos de tratamento que tiveram um episódio de hipotensão documentada.
alucinações e comportamento psicótico
terapêutica dopaminérgica em doentes com doença de Parkinson tem sido associada a alucinações. Em estudos clínicos, as alucinações resultaram em interrupção do fármaco e interrupção prematura em 0, 8% e 0% dos doentes tratados com 200 mg de Comtan e placebo, respectivamente. As alucinações levaram à hospitalização em 1, 0% e 0, 3% dos doentes nos 200 mg de Comtan e nos placebogrupos, respectivamente. Ocorreu agitação em 1% dos doentes tratados com Comtan e em 0% com placebo.os relatórios pós-comercialização indicam que os doentes podem experimentar alterações no estado mental e no comportamento, que podem ser graves, incluindo comportamento psicótico durante o tratamento Comtan ou após o início ou aumento da dose de Comtan. Outros medicamentos prescritos para melhorar os sintomas da doença de Parkinson podem ter efeitos semelhantes no pensamento e no comportamento. O pensamento e comportamento anormais podem causar ideação paranóica, delírios, alucinações, confusão, desorientação,comportamento agressivo, agitação e delírio. Comportamentos psicóticos também foram observados durante o desenvolvimento clínico do Comtan.os doentes com uma perturbação psicótica major não devem normalmente ser tratados com Comtan devido ao risco de exacerbar psicose. Além disso, certos medicamentos utilizados no tratamento da psicose podem aumentar os sintomas da doença de Parkinson e diminuir a eficácia do Comtan.relatórios pós-comercialização sugerem que os doentes tratados com medicamentos anti-Parkinson podem experimentar impulsos intensos para jogar, impulsos sexuais crescentes, impulsos intensos para gastar dinheiro de forma incontrolável, e outros intensos pensamentos. Os doentes podem ser incapazes de controlar estes impulsos enquanto tomam um ou mais dos medicamentos utilizados no tratamento da doença de Parkinson e que aumentam o tom dopaminérgico central, incluindo Comtan tomado com levodopaand carbidopa. Em alguns casos, embora nem todos, estes impulsos pararam quando a dose de medicamentos anti-Parkinson foi reduzida ou continuada. Uma vez que os doentes podem não reconhecer estes comportamentos como anómalos, é importante que os prescritores perguntem especificamente aos doentes ou aos seus prestadores de cuidados sobre o desenvolvimento de impulsos novos ou aumentados no jogo,impulsos sexuais, gastos descontrolados ou outros impulsos durante o tratamento com entacapone.Os médicos devem considerar a redução da dose ou a interrupção do Comtan se um doente desenvolver tais impulsos enquanto estiver a tomar Comtan.
diarreia e colite
em estudos clínicos, a diarreia desenvolveu-se em 60 dos 603(10%) e 16 dos 400 (4%) dos doentes tratados com 200 mg de Comtan e placebo,respectivamente. Em doentes tratados com Comtan, a diarreia foi geralmente tomoderato Ligeiro em gravidade (8, 6%), mas foi considerada grave em 1, 3%. A diarreia resultou em abstinência em 10 dos 603 doentes (1, 7%), 7 (1, 2%) com diarreia ligeira e moderada e 3 (0, 5%) com diarreia grave. Diarreia generalizada após descontinuação de Comtan. Dois pacientes com diarreia foram hospitalizados. Normalmente, a diarreia apresenta-se dentro de 4 semanas a 12 semanas após o início do tratamento, mas pode aparecer logo na primeira semana e como lateas muitos meses após o início do tratamento. Diarreia pode ser associada com perda de peso, desidratação e hipocaliemia.a experiência pós-comercialização demonstrou que a diarreia pode ser sinal de colite microscópica induzida por fármacos, principalmente colite linfocítica. Nestes casos, a diarreia tem sido geralmente moderada a grave, Aguada e não-sangrenta, às vezes associada com desidratação, dor abdominal, perda de peso e hipocaliemia. Na maioria dos casos, a diarreia e outros sintomas relacionados com colite resolveram-se ou melhoraram significativamente quando o tratamento com Comtan foi stopped.In alguns doentes com colite confirmada por biópsia, a diarreia tinha resolvido ou melhorou significativamente após a descontinuação do Comtan, mas repetiu o tratamento após o Comtan.se a diarreia prolongada for suspeita de estar relacionada com o toComtan, o medicamento deve ser descontinuado e deve ser considerado um tratamento médico apropriado. Se a causa da diarréia prolongada permanece obscura ou continua após a interrupção da entacapona, então devem ser consideradas outras investigações de diagnóstico, incluindo colonoscopia e biopsias.
discinésia
Comtan pode potenciar os efeitos secundários dopaminérgicos dalevodopa e pode causar ou exacerbar discinésia pré-existente. Embora a diminuição da dose de levodopa possa melhorar este efeito secundário, muitos estudos controlados em doentes continuaram a sentir disquinesia frequente, apesar da redução da sua dose de levodopa. A incidência de discinésia foi de 25% em forte tratamento com Comtan e de 15% com placebo. A incidência do estudo “witchalfor discinesia” foi de 1, 5% para 200 mg de Comtan e de 0, 8% para o placebo.
outros acontecimentos notificados com a terapêutica dopaminérgica
os acontecimentos listados abaixo são acontecimentos associados à utilização de fármacos que aumentam a actividade dopaminérgica.após a aprovação do Comtan, foram notificados casos de rabdomiólise grave. Embora as reacções ocorram tipicamente enquanto os doentes eram tratados com Comtan, a natureza complicada destes casos torna difícil determinar qual o papel, se é que ocorreu, do Comtan na sua patogénese. A actividade motora prolongada grave, incluindo discinesia, pode ser responsável pela rabdomiólise. Os sinais e sintomas incluem febre, alteração da consciência, mialgia, aumento dos valores da creatina fosfoquinase (CPK) e mioglobina (ver precauções, outros acontecimentos notificados com dopaminérgica).foram notificados casos de complexo de sintomas semelhantes a síndrome maligna dos neurolépticos (SMN) caracterizada por temperatura elevada, rigidez muscular, consciência alterada e CPK elevada, associados à rápida redução da dose ou à retirada de outros fármacos dopaminérgicos. Na maioria destes casos, os sintomas começaram após uma interrupção abrupta do tratamento com entacapona ou redução da sua dose, ou após o início do tratamento com entacapona. A natureza complicada destes casos torna difícil determinar qual o papel, se algum, que Comtan pode ter desempenhado na sua patogênese. Não foram notificados casos após a suspensão abrupta do tratamento com entacapona durante os estudos clínicos.
os médicos prescritores devem ter precaução quando interrompem o tratamento com tacapone. Quando necessário, deve proceder-se à sua retirada. Se for tomada a decisão de interromper o tratamento com Comtan,as recomendações incluem a monitorização cuidadosa do doente e o ajustamento de outros tratamentos dopaminérgicos, conforme necessário. Esta síndrome deve ser considerada no diagnóstico diferencial para qualquer doente que desenvolva febre elevada ou severigidez. O Comtan não foi sistematicamente avaliado.foram notificados casos de fibrose retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural e espessamento pleural em alguns doentes com agentes dopaminérgicos derivados da ergotamina. Estas complicações podem resolver-se quando a droga é descontinuada, mas a resolução completa nem sempre ocorre.Embora se acredite que estes acontecimentos adversos estejam relacionados com a ergolinestrutura destes compostos, desconhece-se se outros fármacos derivados de não-germes (por exemplo, entacapona) que aumentam a actividade dopaminérgica podem causar estes efeitos. Itshould ser observado que a incidência esperada de fibrótica complicações é tão lowthat mesmo se entacapone causou essas complicações a taxas semelhantes às thoseattributable para outros dopaminérgicos terapias, é improvável que ele iria temos detectado em uma coorte de tamanho expostos ao entacapone. Foram notificados quatro casos de fibrose pulmonar durante o desenvolvimento clínico da entacapona;três destes doentes foram também tratados com pergolida e um com bromocriptina. A duração do tratamento com entacapone variou entre 7 meses e 17 meses.os estudos epidemiológicos do Melanoma
demonstraram que os doentes com doença de Parkinson apresentam um risco mais elevado (2 a aproximadamente 6 vezes mais elevado) de desenvolvimento do melanoma do que a população em geral. Não é claro se o aumento do risco observado foi devido à doença de Parkinson ou outros fatores, tais como drogas usadas para a doença de Parkinson totreat.
pelas razões acima indicadas, os doentes e os prestadores aconselham-se a monitorizar os melanomas com frequência e de forma regular quando utilizam ocomtano para qualquer indicação. Idealmente, os exames periódicos da pele devem ser realizados por indivíduos devidamente qualificados (por exemplo, dermatologistas).
Toxicidade Renal
de 1 ano de estudo de toxicidade, entacapone (plasma exposure20 vezes que nos seres humanos recebendo a dose diária máxima recomendada de 1.600 mg) causou um aumento da incidência de nefrotoxicidade em ratos machos que wascharacterized regenerativas túbulos, espessamento das membranas basais,a infiltração de células mononucleares e tubulares de proteína de lança. Estes efeitos não estavam associados a alterações nos parâmetros de química clínica, e não existe um método estabelecido para a monitorização da possível ocorrência destas sequênciasem seres humanos. Embora esta toxicidade possa representar um efeito específico de uma espécie, ainda não existem provas de que tal seja o caso.os doentes com insuficiência hepática devem ser tratados com precaução. A AUC e a Cmax do entacapone duplicaram aproximadamente em doentes com doença hepática documentada comparativamente aos controlos (ver farmacologia clínica,farmacocinética do Entacapone e Posologia e administração).
os testes laboratoriais
Comtan é um quelante do ferro. Desconhece-se o impacto da entacapona nas reservas de ferro do organismo.; no entanto, observou-se uma tendência para a diminuição das concentrações serumiron em estudos clínicos. Num estudo clínico controlado, os níveis séricos de ferritina (como marcador de deficiência de ferro e anemia subclínica) não foram alterados com entacapona em comparação com o placebo após um ano de tratamento e não houve diferença nas taxas de anemia ou diminuição dos níveis de hemoglobina.os doentes com insuficiência hepática devem ser tratados com precaução (ver indicações, posologia e administração).estudos de carcinogénese de dois anos de carcinogénese da entacapona foram conduzidos em ratinhos e ratos. Os ratos foram tratados uma vez por dia por sonda gástrica oral com doses de 20, 90 ou 400 mg/kg de entacapona. Verificou-se um aumento da incidência de adenomas e carcinomas renaltubulares em ratos do sexo masculino tratados com a dose mais elevada de entacapona. As exposições plasmáticas (AUC) associadas a esta dose foram aproximadamente 20 vezes superiores às exposições plasmáticas estimadas de seres humanos que receberam a dose diária máxima recomendada (MRDD) de entacapona (1.600 mg).Os ratinhos foram tratados uma vez por dia por sonda esofágica oral com doses de 20, 100 ou 600 mg/kgof entacapona (0, 05, 0, 3 e 2 vezes o MRDD para o ser humano numa base de mg / m2).Devido a uma elevada incidência de mortalidade prematura em ratinhos que receberam a dose mais elevada de entacapona, o estudo com ratinhos não é uma avaliação adequada de cancinogenicidade. Embora não tenham sido observados tumores relacionados com o tratamento em animais que receberam as doses mais baixas, o potencial carcinogénico da entacapona não foi totalmente avaliado. Não foi avaliado o potencial carcinogénico da entacapona administrada incombinação com levodopa e carbidopa.
Mutagenese
Entacapona foi mutagénica e clastogénica no ensaio in vitro do linfoma de ratinho tk na presença e ausência de activação metabólica, e foi clastogénica em linfócitos humanos cultivados na presença de metabolização. O Entacapone, isolado ou em combinação com levodopa e carbidopa, não foi clastogénico no ensaio in vivo de micronúcleos de ratinho ormutagénico no ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames).
diminuição Da Fertilidade
Entacapona não prejudicar a fertilidade ou generalreproductive desempenho em ratos tratados com até 700 mg/kg/dia (plasma AUCs28 tempos aqueles em seres humanos recebendo o MRDD de 1.600 mg). Foi evidente um acasalamento tardio, mas não diminuição da fertilidade, em ratos fêmea tratados com 700 mg/kg/dia de entacapona.
Gravidez
Gravidez Categoria C
Em embryofetal estudos de desenvolvimento, entacapone wasadministered para grávidas animais ao longo organogénese em doses de até 1,000 mg/kg/dia em ratos e 300 mg/kg/dia em coelhos. Na ausência de sinais evidentes de toxicidade materna, foi evidente um aumento da incidência de variações fetais nas ninhadas de ratos tratados com a dose mais elevada. A exposição materna a plasmadrug (AUC) associada a esta dose foi aproximadamente 34 vezes a exposição plasmática estimada em seres humanos a receber a dailydose (MRDD) máxima recomendada de 1.600 mg. Observou-se um aumento da frequência de abortos, reacções tardias e totais e uma diminuição do peso fetal nas ninhadas de Rabbits tratados com doses maternalmente tóxicas de 100 mg/kg/dia (AUCs plasmáticas 0.4vezes, aqueles em seres humanos que recebem o MRDD) ou superior. Nestes estudos não houve evidência deteratogenicidade.
no Entanto, quando entacapone foi administrado a fêmea ratsprior do acasalamento e durante o início da gestação, o aumento da incidência do fetal eyeanomalies (macrophthalmia, microphthalmia, anophthalmia) foi observado em thelitters de barragens tratados com doses de 160 mg/kg/dia (plasma AUCs 7 vezes thosein seres humanos recebendo o MRDD) ou maior, na ausência de toxicidade materna.A administração de doses até 700 mg/kg/dia (AUCs de plasma 28 vezes superiores às do ser humano que recebeu o MRDD) a ratos fêmeas durante a última parte da gestação e durante a lactação sem produzir qualquer evidência de diminuição do desenvolvimento na fonte.
entacapona é sempre administrado concomitantemente com levodopaand carbidopa, que se sabe causar malformações viscerais e esqueléticas em Rabbits. O potencial teratogénico da entacapona em associação com levodopa e carbidopa não foi avaliado em animais.não existe experiência em estudos clínicos sobre a utilização de Comtan em mulheres grávidas. Por conseguinte, o Comtan só deve ser utilizado durante a gravidez se os potenciais benefícios justificarem os potenciais riscos para o feto.em estudos em animais, a entacapona foi excretada no leite materno.não se sabe se a entacapona é excretada no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve ter-se precaução quando o entacapone é administrado a uma mulher a amamentar.a segurança e a eficácia em doentes pediátricos não foram estabelecidas.