os diuréticos são um dos grupos farmacológicos mais utilizados na prática clínica de rotina. O conhecimento de suas peculiaridades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, que também podem ser modificadas nas situações clínicas onde seu uso é indicado, são fundamentais para conseguir um uso eficiente dos mesmos. Nos próximos parágrafos, serão descritos os pontos críticos que podem limitar seu efeito clínico e cujo reconhecimento pode ajudar a otimizar seu uso. finalmente, falaremos brevemente sobre outras indicações de diuréticos, como no tratamento da hipertensão ou na formação de litíase.Características Farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos diuréticos. Farmacocinética
Todos os diuréticos, com exceção da espironolactona, eplerenona e de um novo bloqueador mineralcorticoide não esteróide (a finerenona, atualmente em avaliação em ensaios clínicos), precisam atingir o espaço luminal para atuar. O filtrado glomerular tem um papel menor na chegada de diuréticos dentro do compartimento urinário, por sua extensa ligação dos diuréticos às proteínas.
os diuréticos chegam ao espaço luminal utilizando transportadores orgânicos ácidos (diuréticos de alça, tiazida e acetazolamida) ou básicos (amiloride e triamterene) presentes no túbulo contornado proximal, em concreto no seu segmento S2. Por isso, em situação de acidose metabólica (por uremia ou por outros motivos) ou em pacientes com hiperuricemia, a entrada no túbulo dos diuréticos de alça, tiacídicos e acetazolamida pode estar diminuída por competição com presença de moléculas ácidas. Paralelamente em situação de alcalose metabólica a chegada de triamterene ou amiloride pode ser limitada. Alguns fármacos, como os AINEs, alguns antibióticos ou antivirais podem interagir com estes transportadores e reduzir a entrada dos diuréticos no interior do túbulo.
a furosemida, o diurético de alça mais amplamente utilizado, tem uma biodisponibilidade oral muito imprevisível, variando de 10 a 100% em condições fisiológicas. Este fato explica a discordância na resposta obtida ante a mesma dose entre distintos pacientes, assim como a diferente resposta em um mesmo paciente quando a via de administração é intravenosa ou oral. O outro diurético de alça comercializado na Espanha, a torasemida tem uma biodisponibilidade oral de 80-100%. Este dado justifica que alguns estudos tenham observado menor número de readmissões na alta domiciliar após um episódio de insuficiência cardíaca em pacientes tratados com torasemida oral versus aqueles tratados com furosemida oral . Como observado na (Tabela 1), as tiazidas têm, em geral, uma biodisponibilidade oral bastante previsível, o que justifica que não exista apresentação parenteral para este grupo farmacológico.
a meia-vida dos diuréticos determina a frequência de sua administração. Entre as tiazidas, há duas delas com meia-vida suficiente para serem administradas apenas uma vez ao dia: indapamida (15-25 horas) e clortalidona (24-55 horas), enquanto outras como hidroclorotiazida (2,5 horas) e clorotiazida (1,5 horas) devem ser administradas duas ou três vezes ao dia. A meia-vida dos diuréticos de alça varia entre as 2 horas da furosemida e as 4 horas da torasemida. Essa meia-vida pode ser prolongada em situações de DRC ou insuficiência hepática . Atualmente não dispomos de um diurético de alça de longa ação. a relação entre a chegada de um diurético em seu local de ação e sua ação diurética-natriurética é determinada por sua farmacodinâmica. A curva dose-resposta dos diuréticos é desenhada na (Figura 1). Esta curva é válida para todos os tipos de diuréticos.
várias características farmacodinâmicas dos diuréticos são clinicamente importantes. Existe um limiar mínimo na concentração tubular do diurético necessário para obter resposta, e um limiar máximo a partir do qual não se vai conseguir um maior efeito. A dose efetiva deve estar entre o limite mínimo e o limite máximo. Em situações fisiológicas, uma dose de 40 mg (2 ampolas) de furosemida é a dose diurética-natriurética efetiva, e consegue a excreção de 200-250 mEq/l de sódio (20% do sódio filtrado) e de 3-4 litros de água em um período de três a quatro horas. Teoricamente, uma redução no filtrado glomerular e, portanto, uma redução na quantidade de água e do sódio filtrado, poderia limitar a resposta máxima obtida. No entanto, mecanismos compensatórios existentes em situação de diminuição do filtrado glomerular, como são um aumento de fluido procedente do túbulo contornado proximal e uma superexpressão dos transportadores tanto na alça de Henle como no túbulo distal, preservam, com alguma limitação, a resposta diurética mesmo em pacientes com diminuição severa do FG. Nesta situação, uma resposta diurética aceitável pode ser alcançada desde que o diurético atinja o túbulo em concentração suficiente. Assim, alguns estudos mostraram que em pacientes com FG 2, a resposta natriurética máxima (20% do na filtrado) pode ser alcançada com uma dose de furosemida intravenosa de 160-200 mg ou uma dose de torasemida oral de 80-100 mg.algumas situações concomitantes como presença de síndrome nefrótica ou insuficiência cardíaca podem limitar esta resposta.
tolerância diurética
a eficácia dos diuréticos diminui com as doses sucessivas, esse fenômeno é chamado de tolerância. Foram descritas duas formas de tolerância aos diuréticos, a tolerância a curto prazo que se refere à resposta compensatória funcional renal nas horas seguintes à administração da primeira dose do diurético mediada pelo sistema simpático e pelo sistema renina-angiotensina, e a tolerância a longo prazo, que se refere a uma resposta compensatória morfológica, mediada pela hipertrofia dos segmentos distais do néfron. Em ambos os casos durante as horas seguintes ao desaparecimento do efeito do diurético, aparece um efeito antinatriurético tanto mais intenso quanto maior foi a depleção de volume induzida e maior é a ingestão de sódio e água, que finalmente chegam ao túbulo, onde são “superabsorvidos”. Este efeito pode neutralizar completamente o efeito natriurético obtido pelo diurético, e anular o balanço negativo, se doses repetidas de diuréticos não forem administradas.
várias estratégias foram descritas para reduzir o fenômeno de tolerância aos diuréticos, incluindo
1. Restrição de sal e líquidos na dieta para evitar a retenção de sal pós-diurética.
2. Administrar várias doses diárias de furosemida, reduzindo o intervalo entre as doses.
3. Adicionar outro tipo de diurético, especialmente se eles são de meia-vida longa (eg. Clortalidona) que limita o efeito da tolerância a longo prazo entre a administração das doses.
4. Evite interromper o diurético abruptamente.
5. Prevenir ou reverter a alcalose metabólica induzida pelo diurético.
resistência diurética
A resistência diurética define a situação em que um paciente com sobrecarga hidrossalina não responde ao tratamento diurético. Na (Tabela 2), foram listadas algumas das situações clínicas que limitam a resposta renal aos diuréticos e induzem resistência aos mesmos. Algumas dessas circunstâncias realmente não supõem uma verdadeira resistência aos diuréticos: a falta de adesão à restrição de água e sal, a má adesão ao tratamento diurético, ou mesmo um diagnóstico incorreto de sobrecarga de volume, como no caso de linfedema ou edemas por drogas diidropiridínicas. Outras o são, como o uso de concomitante de AINEs, não ter atingido a dose mínima efetiva em situação de DRC, ou ter empregado a furosemida por via oral em vez de por via intravenosa, sobretudo em paciente com marcado edema na parede abdominal ou com baixa biodisponibilidade individual. Seu reconhecimento e correção podem transformar uma situação de refratariedade em uma situação de resposta. Finalmente, existem outras situações clínicas muito evoluídas nas quais a otimização do tratamento diurético não implica melhora da situação e supõe uma verdadeira resistência aos diuréticos. Entre elas a situação de DRC avançada, a tolerância aos diuréticos ou a significativa diminuição do volume circulante eficaz existente em situações tais como a insuficiência cardíaca, a hipertensão portal ou a síndrome nefrótica. Essas situações serão tratadas com mais atenção nos próximos parágrafos deste capítulo.
O uso de terapia combinada para bloquear sequencialmente mais de um local no néfron e, assim, causar uma interação sinérgica entre diuréticos, pode ser uma estratégia a ser considerada quando a resposta diurética não é a esperada. Assim, a associação de uma tiazida pode potencializar consideravelmente o efeito diurético da furosemida. A associação da espironolactona não tem um efeito diurético tão acentuado, embora possa neutralizar o efeito hipocalemiante da furosemida. a acetazolamida é o único inibidor da anidrase carbônica com efeito diurético. Embora atue no segmento proximal, onde a maior parte do Na é absorvida, seu efeito diurético líquido é mínimo pela compensação distal múltipla. No entanto, a acetazolamida pode corrigir a alcalose metabólica gerada pelo diurético de alça, e quando administrada juntamente com um diurético de alça e espironolactona/tiazida sequencialmente, seu efeito diurético pode ser muito intenso.
é importante destacar que tanto os diuréticos tiacídicos, os diuréticos proximais, como os inibidores mineralcorticoides são exclusivamente de posologia oral, e necessitam de certo tempo para atingir o túbulo, ao contrário dos diuréticos de alça que quando administrados parenteralmente chegam rapidamente. Por isso, para conseguir uma verdadeira sinergia, os diuréticos orais devem ser administrados várias horas antes, para que quando os diuréticos de alça cheguem, estejam ativos.
estratégia diurética em Estados edematosos
O mecanismo de ação dos diuréticos nas situações clínicas de sobrecarga de volume, como insuficiência cardíaca, insuficiência renal, síndrome nefrótica ou hipertensão portal, não coincide com seu mecanismo de ação em saudáveis. Conhecê-lo é fundamental para oferecer o tratamento deplectivo ideal em cada situação.
insuficiência cardíaca
a resposta aos diuréticos está diminuída em situação de insuficiência cardíaca. Foram identificados múltiplos fatores que justificam a má resposta ao tratamento diurético em pacientes com insuficiência cardíaca, tais como o edema intestinal, que diminui a absorção dos diuréticos orais, a hipotensão, a redução do fluxo sanguíneo renal e as alterações adaptativas no néfron que diminuem a capacidade renal de natriurese e diurese.
na (Figura 2), pode-se observar como a curva dose-resposta dos diuréticos em pacientes com insuficiência cardíaca em relação ao seu efeito em condições fisiológicas, se desloca discretamente para a direita, mas sobretudo diminui sua resposta máxima. Portanto, a primeira estratégia nestes pacientes passa por aumentar a frequência de administração do diurético. Aumentar a dose em cada administração tem um efeito limitado, a menos que haja insuficiência renal associada. A utilização da via parenteral versus a via enteral pode ser útil em pacientes com baixa biodisponibilidade ou com edema intestinal .
o perfil farmacodinâmico superior da torasemida e seu possível efeito vasorrelaxante adicional provavelmente explica a redução da mortalidade, a frequência/duração da hospitalização relacionada à insuficiência cardíaca, ou a classe funcional comparada à furosemida, como foi observado em alguns estudos .Como foi comentado, a sinergia de diuréticos em alça sobretudo com diuréticos tiacídicos tem demonstrado ser eficaz em estados edematosos persistentes, e em concreto naquelas situações de insuficiência cardíaca com resposta insuficiente ao tratamento diurético convencional .
em situações que envolvem uma diminuição importante do débito cardíaco, o uso de inotrópicos ou vasodilatadores, podem ajudar a melhorar a situação cardiológica e forçar balanço negativo com diuréticos.
doença renal crônica (DRC)
pacientes com insuficiência renal se beneficiam dos diuréticos de alça, pois mantêm sua utilidade, com limitações, até uma filtragem glomerular (FG) inferior a 5 ml/min/1.73m2, enquanto os diuréticos distais teoricamente perdem sua eficácia com FG 2. No entanto, os diuréticos tiacídicos mantêm seus efeitos sinérgicos, mesmo com baixos FG.
em situação de DRC, há uma diminuição do número de néfrons, embora os néfrons sobreviventes mantenham sua capacidade de resposta aos diuréticos. O desafio é que o diurético chegue em concentração suficiente à luz tubular para produzir seu efeito (Figura 3). Na situação de DRC estágio 5, a natriurese máxima ocorre com uma dose de 160-200 mg de furosemida IV ou dose equivalente de torasemida, e não são obtidas respostas adicionais com doses mais amplas, embora, se necessário, esta dose possa ser repetida várias vezes ao dia.
Como foi repetido em várias ocasiões, a resposta diurética máxima é de 20% do Na filtrado, assim em um paciente com um FG de 15 ml/min/1.73m2, a dose máxima conseguirá uma excreção de 75 mEq. Se a resposta não for suficiente, doses a cada 4-6 horas podem ser pautadas para que o balanço final seja o desejado.
não podemos esquecer que na DRC avançada por retenção de hidrogênio aparece acidose metabólica, que limita a chegada intratubular dos diuréticos de alça. A correção desta acidose deve ser considerada para otimizar a resposta aos diuréticos.
Síndrome nefrótica
a secreção tubular renal de diuréticos não é limitada na síndrome nefrótica. Embora por sua alta ligação a proteínas, os diuréticos que finalmente atingem o túbulo se ligam às proteínas massivamente filtradas em situação de síndrome nefrótica, diminuindo a quantidade de diurético, livre e portanto ativo. No entanto, alguns estudos sugerem que a ligação às proteínas não afeta substancialmente a resposta à furosemida .
Aumentar a dose administrada pode aumentar a quantidade de diurético que chega ao túbulo, saturar as proteínas que são eliminadas e, portanto, aumentar a quantidade de diurético livre. Portanto, esta deve ser a estratégia fundamental para melhorar a resposta diurética em pacientes com síndrome nefrótica. Embora o aumento da frequência da dose e o uso concomitante de outros diuréticos também devem ser considerados.
a absorção de Na em pacientes com síndrome nefrótica está aumentada nos segmentos proximais, pela presença de uma angiotensina estimulada, e nos segmentos distais, mediada pela aldosterona. Portanto, a associação de outros diuréticos ajuda a ampliar o efeito dos diuréticos de alça.
hipertensão portal
embora o hiperaldosteronismo secundário esteja presente em todas as situações clínicas descritas anteriormente, esse mecanismo compensatório é mais intenso na hipertensão portal mediada pela vasoconstrição arterial renal. Portanto, a família diurética de escolha nesses pacientes são os antialdosterônicos, que devem ser mantidos mesmo quando outros diuréticos são adicionados. sua capacidade diurética em geral é muito discreta e para conseguir uma resposta diurética suficiente costuma ser necessário associar um diurético de alça desde o início. A hipertensão portal também é uma situação desfavorável para a atuação dos diuréticos de alça: assim como na insuficiência cardíaca em pacientes com cirrose sua resposta máxima é muito limitada (natriurese máxima 25-30 mEq de Na, comparado com 200-250 mEq em condições fisiológicas), e assim como em situação de insuficiência cardíaca aumentar a frequência de administração dos diuréticos de alça é a única alternativa possível. Em caso de resistência, é claro que outros diuréticos podem ser adicionados.
nas fases iniciais, a perda de peso diária recomendada nesses pacientes é de até 0,5 kg e 1 kg, respectivamente, para prevenir a insuficiência pré-renal . Em pacientes mais evoluídos, com ascite de grande volume e desconforto abdominal significativo, resistentes ao tratamento diurético, definida como uso de espironolactona 400 mg / dia e furosemida 160 mg/dia, podem beneficiar-se de uma paracentese terapêutica, na qual se podem extrair 2-3 L de líquido ascítico diariamente (com correta reposição com albumina) sem que com isso reduza consideravelmente o volume plasmático intravascular .a espironolactona tem uma meia-vida curta, mas sua meia-vida biológica é muito longa (2-4 dias) por seus metabólitos. É importante considerar esta característica para estabelecer a sua posologia idónea (administração diária ou a cada 48 horas), mas também para tratar possíveis efeitos secundários graves como a hipercalemia. descontinuar o tratamento com betabloqueadores, antagonistas da angiotensina ou inibidores da enzima conversora da angiotensina pode melhorar a pressão arterial, perfusão tecidual, função renal e capacidade de resposta diurética em pacientes com hipertensão portal.
Usos em outras indicaçõeshipercalcemia / litíase
os diuréticos osmóticos e de alça aumentam a excreção urinária de Ca2+, enquanto tiazidas e diuréticos distais diminuem. A hipercalcemia ativa o receptor sensível ao cálcio (RSCa) na glândula paratireóide, que inibe a reabsorção de água e NaCl na alça ascendente de Henle e altera a concentração renal. A depleção no volume extracelular consequente limita a excreção de Ca2+, reduzindo o filtrado glomerular e aumentando a reabsorção de água e Ca2 + no nível proximal. Portanto, a terapia inicial da hipercalcemia deve sempre incluir a expansão do volume com salino e bisfosfonatos, dependendo da causa. Os diuréticos de alça podem prevenir ou tratar a sobrecarga de volume, mas há poucas evidências para apoiar seu uso indiscriminado no tratamento da hipercalcemia .
as tiazidas diminuem o risco de formação de litíase em paciente com hipercalciúria ou hiperoxalúria, reduzindo a excreção de Ca2+ e oxalato . A diminuição da calciúria pode ser reforçada com amilorida e uma dieta com baixo teor de sal.
Diabetes Insipidus
as tiazidas podem reduzir até 50% do volume diurético em pacientes com diabetes insipidus central ou nefrogênica . Este efeito paradoxal está relacionado com a diminuição do filtrado glomerular, o aumento da reabsorção de água no néfron proximal e distal e um aumento na osmolaridade medular que leva à reabsorção de água no nível distal. Um pequeno ensaio clínico cruzado, controlado por placebo, demonstrou que o amiloride previne a poliúria induzida pelo lítio . Este efeito é atribuído ao bloqueio mediado por amiloride da entrada de lítio pela ENaC na célula principal, onde pode infrarregular os canais de aquaporina 2, via glicogênio sintase quinase 3.
HTA
os diuréticos são úteis no manejo da HTA em pacientes com insuficiência renal crônica e sem ela. Em geral, os diuréticos tiacídicos são recomendados em pacientes com DRC estágio 1-3 e os diuréticos de alça nos estágios 4-5.
Acidose tubular renal
a furosemida aumenta o transporte distal de NaCl e estimula a secreção de aldosterona e aumenta a fosfatúria, favorecendo assim a eliminação de ácidos . Além disso, há um efeito direto da furosemida e tiazidas na acidificação distal, aumentando a subunidade B1 da H+-ATPase . Portanto, a furosemida pode ser utilizada na acidose renal tubular tipo IV para aumentar a excreção renal de ácido .
osteoporose
As células ósseas contêm um cotransportador Na + – Cl-que, quando inibido por uma tiazida, aumenta a captação óssea de cálcio . As tiazidas inibem a osteocalcina, uma proteína específica dos osteoblastos que retarda a formação óssea, e diretamente estimula a produção dos marcadores de diferenciação osteoblástica; osteopontina e runx2 .
as tiazidas inibem a reabsorção óssea e aumentam a mineralização óssea, independentemente do hormônio paratireóide . Assim, as tiazidas promovem a mineralização óssea tanto pela redução da excreção renal de cálcio quanto pelos efeitos diretos nos ossos. Em vários ensaios clínicos, tiazidas têm sido associadas a um aumento na densidade mineral óssea e diminuição das fraturas de quadril em idosos
Síndrome de Gitelman
além da suplementação oral de potássio, diuréticos poupadores de potássio podem ser usados na Síndrome de Gitelman. A espironolactona (200-300 mg/dia) demonstrou ser superior à amilorida (30 mg/dia) e eplerenona (150 mg/dia) na correção da hipocalemia em um ensaio clínico.
efeitos colaterais dos diuréticosalterações hidroeletrolíticas
a lista de efeitos colaterais dos diuréticos é extensa. A maioria deles está relacionada ao seu efeito diurético, embora existam outros medicamentos específicos, como reações idiossincráticas. as alterações hidroeletrolíticas são os efeitos secundários mais comuns e estas estão relacionadas com a duração do efeito mais do que com a intensidade do mesmo. Assim, por exemplo, os diuréticos tiacídicos, tais como a clortalidona, embora menos potente que os diuréticos de alça produzem uma hipocalemia e hipomagnesemia mais intensa, devido à sua maior meia-vida. As alterações hidroeletrolíticas mais frequentes associadas ao uso de diuréticos são: hiponatremia, hipo/hipercaliemia, hiperuricemia, hiper/hipocalcemia
Hiponatremia
é um efeito colateral raro, mas com complicações potenciais significativas associadas, principalmente em pacientes com DRC, nos quais esse efeito colateral aparece com mais frequência. Sua ocorrência é mais frequente com o uso de diuréticos tiacídicos do que com diuréticos de alça e costuma aparecer nas primeiras semanas após o uso do diurético, embora às vezes apareça vários anos depois.
a restrição de água e a eliminação do diurético geralmente são suficientes para corrigi-lo. Se o uso do diurético for necessário, o uso de outra família de diurético pode impedir seu reaparecimento.
Hipo / hipercalemia
a hipocalemia é induzida por diuréticos de alça e tiacídicos, classicamente chamados diuréticos perdedores de potássio e hipercalemia por diuréticos distais, classicamente chamados, diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, eplerenona, amiloride e triamterene). o mecanismo fundamental que induz a hipocalemia após o uso de diuréticos é o aumento do fluxo distal, que é ainda mais aumentado em situação de alta ingestão de sódio. Portanto, o tratamento efetivo da hipocalemia induzida por diuréticos, além de retirar/diminuir a dose de diurético, adicionar suplementos de potássio ou mesmo a utilização de diuréticos poupadores de potássio, deve incluir a restrição de Na.
no caso dos diuréticos poupadores de potássio, o mecanismo que produz hipercalemia é inerente ao seu mecanismo de ação, o Amiloride e o triamterene bloqueando os canais epiteliais de Na e, portanto, impedindo a eliminação de hidrogênios/potássio, a espironolactona e a eplerenona competindo com o receptor mineralcorticóide. Esta complicação é mais provável em situação de DRC, sobretudo em pacientes idosos ou diabéticos, em pacientes que concomitantemente recebem fármacos da família dos inibidores da ECA, ARA2 ou AINES, ou naquelas situações predisponentes à hipercalemia, como a acidose, administração de trimetoprim-sulfametoxazol ou heparina. de forma geral, qualquer diurético pode produzir hiperuricemia por aumento da sua reabsorção tubular proximal induzida pela redução do volume circulante eficaz. Este efeito pode ser aumentado no caso dos diuréticos tiacídicos ou de alça, uma vez que competem pelos mesmos transportadores de Ânions orgânicos.
Hiper / Hipocalcemia
já foi comentado anteriormente que os diuréticos tiacídicos diminuem a excreção de cálcio na urina e que os diuréticos de alça o aumentam. Por estes mecanismos, a furosemida pode favorecer em pacientes com DRC, sobretudo se for avançada, o desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário e, pelo contrário, o tratamento com tiazidas pode produzir hipercalcemia em paciente com hiperparatireoidismo primário assintomático até esse momento.
reações idiossincráticas
lesões cutâneas por sensibilidade foram descritas para todos os diuréticos, embora com maior frequência para os diuréticos tiacídicos. Possivelmente este efeito está relacionado com a sensibilidade cruzada que todos eles têm com as sulfonamidas. Outros efeitos colaterais graves são pancreatite necrótica ou nefrite tubulointersticial aguda.foram descritos casos de ototoxicidade com os diuréticos de alça, sobretudo quando estes são administrados rapidamente, atingindo concentrações de pico muito elevadas. Em uma meta-análise do uso de furosemida em pacientes com LRA, a razão de chances para o desenvolvimento de surdez foi maior que 3 quando a dose de furosemida excedeu 1-3 g/dia . Na maioria dos casos, a ototoxicidade é reversível, embora tenham sido descritos casos que não foram.
em resumo, os diuréticos são drogas de uso muito amplo na prática clínica diária. Apesar disso, suas características farmacodinâmicas e farmacocinéticas estão longe de serem ideais, especialmente quando usadas em condições de sobrecarga de volume extracelular. Na expectativa de novas moléculas aparecerem, apenas o conhecimento de suas limitações e das estratégias necessárias para superá-las nos ajudará a obter a resposta diurética de que o paciente precisa.