Doenças genéticas: síndrome de Alport e membrana fina na cave

este doente tem síndrome de Alport?

esta questão surge quando um menino de uma família com síndrome de Alport é encontrado para ter hematúria, ou microscópico-detectado em um exame de urina de rotina – ou um episódio de hematúria macroscópica. A síndrome de Alport é uma doença hereditária que, na sua forma mais típica, é caracterizada por vários machos de uma família com doença renal terminal (DRS) antes dos 30 anos de idade, acompanhada por agravamento da perda auditiva e anomalias oculares. Este cenário descreve a forma mais comum de síndrome de Alport, que é transmitida de uma maneira X-ligada. Tradicionalmente, a herança associada a X foi relatada para 80-85% das famílias com síndrome de Alport e herança recessiva autossômica para 10-15%; a transmissão dominante autossômica foi considerada rara, ocorrendo em apenas 1-5%. Mais recentemente, com o advento de testes genéticos mais generalizados usando técnicas mais avançadas, a forma dominante autossômica tem sido reconhecida com mais frequência e pode afetar até 20% das famílias de síndrome de Alport. Como a forma dominante autossômica tem um fenótipo mais suave e variável, mesmo dentro das famílias, muitas vezes não é diagnosticada ou pode ser mal diagnosticada na prática de rotina.

a história familiar pode ser sugestiva de síndrome de Alport, mas é frequentemente negativa, particularmente no caso de índice de doença recessiva autossómica, uma vez que ambos os pais são geralmente portadores assintomáticos (embora possam ter hematúria microscópica em investigações posteriores). A história familiar também é negativa quando a síndrome de Alport associada a X resulta de uma nova mutação, que é estimada para ocorrer em 10-15% dos casos, e pode ser vaga na doença autossômica dominante.na síndrome de Alport associada a X, os homens são tipicamente mais severamente afetados do que as mulheres. Se um homem é afetado, sua mãe é heterozigótica, exceto em casos de mutações de novo. Anteriormente denominadas “portadores”, as mulheres tipicamente têm sinais da doença, geralmente hematúria microscópica (95% das mulheres), e uma proporção significativa desenvolvem proteinúria e doença renal progressiva levando à doença renal terminal. Portanto, o termo “portador” entrou em questão, e essas mulheres devem ser consideradas como afetadas pela síndrome de Alport ligada a X, no entanto, com um curso variável e geralmente mais suave devido à inativação aleatória do cromossomo X. As mulheres com doença associada ao X expressam o cromossoma X normal em aproximadamente 50% das células e a doença que apresenta o cromossoma X nas outras 50% das células. No entanto, estas proporções podem ser significativamente distorcidas, e as fêmeas podem ser severamente afetadas se 90% de suas células renais expressarem o cromossomo X mutante. Estima-se que 15 a 30% das mulheres eventualmente desenvolvam ESRD, geralmente após a idade de 40 anos.na doença autossómica recessiva, tanto os machos como as fêmeas são igualmente afectados. Tipicamente, homens e mulheres afetados desenvolvem a doença antes dos 30 anos de idade. Perda auditiva e Achados oculares são comuns. Diagnosticar a síndrome de Alport autossômico recessivo no caso de índice de uma família requer um alto índice de suspeita, e muitas vezes é um diagnóstico inesperado revelado por biópsia renal ou teste genético (ver abaixo).

síndrome autossómica dominante de Alport é provavelmente mais comum do que se pensava anteriormente. Afecta os membros da família em gerações sucessivas, igualmente distribuídos entre homens e mulheres. O curso é altamente variável entre e dentro das famílias, com a ESRD ocorrendo tão cedo quanto a idade 19 anos, mas mais comumente após a idade 40-60 anos. As dificuldades auditivas e as manifestações oculares são menos comuns na doença dominante, com idade mais avançada no início e elevada variabilidade interindividual.a síndrome de Alport é uma doença da membrana basilar glomerular resultando em hematúria glomerular. Hematúria microscópica é geralmente presente desde o nascimento, e episódios de hematúria macroscópica pode desenvolver-se em crianças após infecções respiratórias.os diferentes graus de proteinúria desenvolvem-se em crianças e adolescentes do sexo masculino com doença associada a X e em doentes com doença recessiva autossómica, com início frequente na infância. A proteinúria pode progredir para a síndrome nefrótica, o que implica um prognóstico pior. A síndrome nefrótica que ocorre em irmãos pode ser a primeira apresentação da síndrome de Alport autossômico recessivo em uma família e pode ser mal diagnosticada como FSGS familiares (glomerulosclerose segmental focal). As fêmeas com síndrome de Alport associada a X e os indivíduos com a forma dominante autossómica podem também desenvolver proteinúria, mas tipicamente numa idade posterior, e a progressão é muito mais lenta.a hipertensão arterial está geralmente associada a uma diminuição progressiva da função renal, que em doentes gravemente afectados inicia-se na adolescência e resulta na doença renal terminal antes dos 30 anos de idade. A ESRD desenvolve-se em todos os machos afectados com doença associada ao X, mas pode ser adiada até depois dos 50 anos de idade em algumas famílias com mutações ligeiras (geralmente missense). A doença também ocorre em todos os pacientes com doença recessiva autossómica, muitas vezes antes dos 30 anos de idade, em 15-30% das mulheres portadoras de doença associada ao X, geralmente após os 40 anos de idade, e em até 80% dos indivíduos com doença autossómica dominante com mais de 60 anos de idade.a perda auditiva neurossensorial torna-se frequentemente detectável na adolescência; nunca está presente desde o nascimento. Pode progredir para surdez em paralelo com o curso da doença renal, ou por vezes muitos anos depois. A perda auditiva não é universal, e a ausência de anormalidades auditivas não exclui o diagnóstico da síndrome de Alport em um paciente ou família.em vários estudos, apenas 50-80% dos homens com doença associada a X e 20-30% das mulheres heterozigóticas relataram perda auditiva. Na síndrome de Alport dominante autossômica, a perda auditiva é altamente variável, ocorrendo em 20-68% dos pacientes em diferentes notificações, muitas vezes após a idade de 40 anos. mas ocasionalmente em crianças. A perda auditiva não é específica para a síndrome de Alport.

uma ampla gama de anormalidades oculares têm sido relatadas, mas as mais frequentes e distintivas são lenticonus anterior e retinopatia “dot and fleck”. As anomalias oculares geralmente não estão presentes em crianças, mas desenvolvem-se em adolescentes e adultos jovens. A retinopatia consiste em manchas amarelas ou brancas em torno da mácula, bem como mudanças pigmentárias mais periféricas, brancas ou escuras. Não afectam a acuidade visual.

a retinopatia é encontrada em 50-90% dos homens e em aproximadamente 15% das mulheres com síndrome de Alport associada a X, em até 90% dos pacientes com doença recessiva autossómica, e raramente na forma dominante autossómica. Retinopatia “Dot and fleck” e lenticonus anterior, quando presentes, são considerados patognomônicos para a síndrome de Alport.

lenticonus Anterior é uma protrusão cónica do aspecto anterior da lente devido ao enfraquecimento da cápsula da lente, e pode levar a uma grave deterioração visual que requer a substituição da lente. Anterior lenticonus desenvolve em 20-40% dos homens com doença ligada ao cromossoma X e em até 80% dos indivíduos com doença autossômica recessiva, mas é rara em mulheres heterozigotas com o X-formulário vinculado; apenas recentemente (em 2015) foi relatado em um paciente com herança autossômica dominante, síndrome de Alport.a doença aórtica pode ser uma característica da síndrome de Alport grave. Em 2010 Kashtan et al. relatou uma série de cinco homens com doença associada a X e doença renal terminal por idade de 20 anos que tiveram complicações aórticas em uma idade precoce: Dois sofreram dissecação aórtica torácica aos 25 e 32 anos, um rompeu um aneurisma aórtico ascendente aos 32 anos, um exigiu a substituição da raiz e válvula aórtica por causa de insuficiência aórtica grave aos 23 anos, e um teve dilatação assintomática da aorta ascendente e descendente aos 21 anos. Existem também casos de ruptura do aneurisma aórtico abdominal aos 36 anos e ruptura do aneurisma intracraniano aos 14 anos de idade em dois homens com síndrome de Hiperport associada a X.

foram notificadas várias famílias com síndroma de Alport associado a hipertrofia muscular e leiomiomas do esófago. As fêmeas destas famílias também podem ter hipertrofia do clitóris e da vulva. A perda auditiva e as Cataratas iniciais precoces são comuns nesta doença, chamada síndrome de Alport-leiomiomatose. É causada pela eliminação contígua das extremidades adjacentes de 5′ dos genes Alfa-5 e Alfa-6 do colagénio tipo 4 (ver abaixo).

os principais diagnósticos diferenciais numa criança com hematúria glomerular (células vermelhas do sangue dismórficas na urina) são nefropatia de membrana fina na cave (anteriormente chamada hematúria familiar benigna), glomerulonefrite pós-infecciosa e nefropatia IgA. A glomerulonefrite pós-infecciosa apresenta-se tipicamente como uma doença aguda, ocorrendo 1 a 3 semanas após uma infecção estreptocócica (também após estafilococos ou viral), e é caracterizada por hematúria, proteinúria, hipertensão marcada, e rápido desenvolvimento de vários graus de insuficiência renal. Este curso é claramente diferente do curso prolongado da síndrome de Alport.

IgA-nefropatia pode estar presente em crianças ou adolescentes com episódios recorrentes de macroematúria 1-3 dias após uma infecção respiratória superior ou hematúria assintomática microscópica com ou sem proteinúria, podendo todas elas ser manifestações da síndrome de Alport. A história familiar é geralmente negativa com IgA-nefropatia (alguns casos familiares foram relatados), mas muitas vezes positiva com síndrome de Alport. Como referido acima, aproximadamente 10-30% dos pacientes com síndrome de Alport não têm familiares afetados, seja porque são o caso de índice de doença autossômica recessiva ou porque têm uma nova mutação. Uma biópsia renal com imunofluorescência e microscopia eletrônica pode ser necessária para diferenciar entre IgA-nefropatia e síndrome de Alport (ver abaixo).

a doença mais comum no diagnóstico diferencial é nefropatia por membrana fina de Porão (TBMN), que é caracterizada clinicamente por hematúria microscópica persistente, proteinúria mínima ou não, função renal estável e ausência de Sinais ou sintomas extra-renais. Estima-se que a TBMN afeta 1% da população em geral e é transmitida como um traço autossômico dominante. Hematúria microscópica assintomática é encontrada em cerca de 50% dos membros da família em gerações sucessivas, mas tipicamente não há história familiar de ESRD. No entanto, várias famílias têm sido relatadas que desenvolveram proteinúria, hipertensão e doença renal terminal mais tarde na vida; estas famílias são agora consideradas como tendo a síndrome de Alport dominante autossômica.que testes realizar?

o primeiro passo na avaliação de uma criança com hematúria dipstick positiva é o exame do sedimento da urina pelo médico. A confiança nos resultados da amostra de urina é inadequada porque o heme da amostra pode ser falso-positivo ou falso-negativo. Se houver cinco ou mais glóbulos vermelhos em exames repetidos, mais exames dependem de se há um histórico familiar de síndrome de Alport confirmada e o proband se encaixa em um padrão de transmissão recessiva ligado a X ou autossômico. Por exemplo, se o proband é um menino com hematúria glomerular persistente e parentes do sexo masculino com síndrome de Alport confirmada do lado de sua mãe, testes adicionais para estabelecer o diagnóstico geralmente não é necessário.se a história familiar for vaga ou negativa e o proband for uma criança com hematúria assintomática, as causas não glomerulares da hematúria devem ser excluídas por ecografia e recolha de urina 24 horas (ou relação cálcio / creatinina na urina) para procurar hipercalciúria. Uma relação cálcio / creatinina de> 0, 2 (mg/mg) numa amostra de urina pontual indica hipercalciúria, que pode causar hematúria na ausência de pedras. Outras causas de hematúria não-glomerular São doença renal policística (autossômica dominante ou recessiva) e doença de células falciformes ou característica.se o proband é um adolescente macho ou adulto jovem com hematúria, proteinúria e função renal diminuída, mas sem ou uma vaga história familiar da doença renal terminal, um exame oftalmológico pode revelar retinopatia “dot-and-fleck” e/ou lenticonus anterior, que são considerados específicos para a síndrome de Alport. No entanto, um exame oftalmológico normal não exclui o diagnóstico. A perda auditiva é sugestiva, mas pode ocorrer com outras doenças renais hereditárias, e portanto não é diagnóstico. A ausência de perda auditiva na família não exclui o diagnóstico.as novas orientações recomendam ensaios genéticos para mutações de colagénio tipo 4 para todos os doentes em que o diagnóstico da síndrome de Alport é uma possibilidade, para facilitar a identificação precoce de crianças e adolescentes afectados e dos seus familiares, com o objectivo de tratamento precoce para atrasar a progressão para a insuficiência renal. Isso requer um alto índice de suspeita, já que a apresentação da doença pode ser atípica, com história familiar negativa (ver acima), ausência de manifestações extra-renais, e manifestação inicial com síndrome nefrótica ao invés de hematúria isolada.o diagnóstico Molecular por análise de ADN é oferecido por laboratórios clínicos e de investigação e detecta 80-90% das mutações, mas é dispendioso. Não identificar uma mutação não exclui o diagnóstico. Painéis de genes estão sendo desenvolvidos para analisar muitos genes simultaneamente usando a técnica de” sequenciamento de próxima geração”, o que irá reduzir muito o tempo e os custos dos testes genéticos. Uma vez que uma mutação foi identificada em uma família, testes de membros assintomáticos da família e diagnóstico pré-natal são relativamente fáceis. O teste de DNA também pode dar informações sobre prognóstico, porque mutações de missense resultam em um fenótipo menos grave do que grandes deleções ou mutações truncantes.se não estiverem disponíveis ensaios genéticos e se suspeitar de síndrome de Alport associada a X num rapaz, pode ser efectuada uma biópsia da pele com coloração imunofluorescente para a cadeia alfa-5 do colagénio tipo 4. A cadeia alfa-5 está ausente da membrana basilar epidérmica em aproximadamente 80% dos machos com síndrome de Alport ligado ao X. Cerca de 20% dos pacientes do sexo masculino, geralmente aqueles com perda de consciência ou mutações pontuais, fazem manchas positivas para a cadeia alfa-5. Portanto, a coloração positiva não exclui a síndrome de Alport, mas a ausência de coloração é diagnóstica.a biópsia da pele com imunofluorescência é frequentemente não diagnosticada em doentes do sexo feminino, pelo que tem pouco valor nas mulheres. A biópsia da pele é sempre normal na síndrome de Alport autossômico recessivo, porque as cadeias de colagénio que apresentam mutações na síndrome de Alport recessivo (ou seja, as cadeias alfa-3 e alfa-4) não são expressas na epiderme.

Se os testes acima são inconclusivos, uma biópsia renal que combina microscopia de luz com imunofluorescência e microscopia eletrônica permitirá um diagnóstico definitivo na maioria dos casos. Os resultados da microscopia de luz são normalmente normais em crianças, mas a glomerulosclerose focal e a atrofia tubular (resultados não específicos) desenvolvem-se em adolescentes e adultos jovens. No entanto, a microscopia eletrônica tipicamente mostra áreas alternadas de desbaste e espessamento da membrana basilar glomerular (GBM), com separação longitudinal e lamelação da lâmina densa e um contorno exterior irregular da GBM.a divisão Longitudinal da lâmina densa é considerada diagnóstico da síndrome de Alport, mas pode estar ausente em crianças com doença precoce. As crianças pequenas podem mostrar apenas um desbastamento difuso do GBM, com os achados típicos se desenvolvendo à medida que o GBM se deteriora com a idade.se a afinação difusa da GBM é a única descoberta anormal numa amostra de biopsia renal, o diagnóstico diferencial é entre a síndrome de Alport precoce e nefropatia da membrana subterrânea fina (TBMN), duas doenças com prognósticos muito diferentes. A TBMN é muitas vezes uma condição benigna. A coloração da imunofluorescência com anticorpos monoclonais para as cadeias alfa-3 e Alfa-5 do colagénio tipo 4 permite frequentemente o diagnóstico correcto: as cadeias alfa-3 e Alfa-5 são normalmente expressas em TBMN, mas estão ausentes da GBM na maioria dos doentes com síndrome de Alport recessiva associada a X e autossómica.

os resultados da biópsia renal ultra-estrutural são variáveis em mulheres com doença associada a X e variam entre o desbaste normal e difuso do GBM, a segmentos finos e grossos alternados, ou ao fenótipo completo de separação longitudinal e lamelação. A divisão difusa apresenta um mau prognóstico.os doentes com um diagnóstico estabelecido de síndrome de Alport e microhematúria isolada devem ser monitorizados pelo menos anualmente para o desenvolvimento de proteinúria, uma vez que esta prediz a progressão da doença renal. Uma proteína urinária sobre a taxa de creatinina> 0, 3 indica proteinúria evidente. Uma vez desenvolvida a proteinúria evidente, torna-se necessária a monitorização regular da pressão arterial e da creatinina sérica. Estas recomendações também se aplicam a mulheres com doença associada ao X e a indivíduos heterozigóticos para a doença recessiva autossómica. A avaliação auditiva e oftalmológica deve ser realizada logo que os sintomas apareçam.as pessoas com diagnóstico de TBMN na ausência de testes genéticos também precisam ser monitoradas para o desenvolvimento da proteinúria, hipertensão e diminuição da função renal, particularmente após a idade de 40 anos, porque a TBMN nem sempre é benigna e pode representar síndrome de Alport autossómica dominante mal diagnosticada.

como devem ser tratados os doentes com o tratamento assim?

até há pouco tempo não existiam orientações ou recomendações específicas para o tratamento de doentes com síndrome de Alport. Isso mudou com a publicação, em 2012, de um relatório do registro Europeu da Alport, que coletou dados sobre 283 pacientes com síndrome de Alport confirmada (seja do sexo masculino com doença associada a X ou indivíduos homozigóticos com doença recessiva) por mais de duas décadas. Os nefrologistas pediátricos na Europa tinham estado a tratar doentes com síndrome de Alport com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) assim que a proteinúria foi detectada e por vezes mesmo na fase isolada da hematúria, embora as crianças fossem normalmente normotensivas. Os dados foram submetidos ao registo Alport e a sua análise revelou um efeito bastante dramático: 109 doentes não foram tratados devido a um diagnóstico tardio; a sua idade média no início da diálise foi de 22 anos, o que é consistente com outros relatórios na literatura. Se o tratamento com IECA foi iniciado para proteinúria evidente enquanto a função renal ainda era normal (N = 115), a doença renal terminal foi adiada para uma idade mediana de 40 anos, e a esperança de vida também foi significativamente melhorada. Até à data, nenhum doente tratado com hematúria isolada ou microalbuminúria (n = 33) desenvolveu doença renal terminal, após 1-14 anos de tratamento. Foram muito poucos os efeitos secundários, apesar de a maioria dos indivíduos não ter hipertensão no início. Os resultados deste estudo observacional são reforçadas pelo fato de que o ano de nascimento dos pacientes não tratados não foi significativamente diferente da dos doentes tratados, e a análise de pares de irmão com a mesma mutação confirmou os resultados globais.

com Base neste grande estudo (310 centros) com tempo de seguimento (> 20 anos), a Síndrome de Alport Pesquisa Colaborativa emitiu a recomendação para tratar crianças e adolescentes com síndrome de Alport e notório proteinúria (> 300 mg/dia) com ACEI (ou bloqueadores dos receptores da angiotensina em caso de ACEI intolerância) para reduzir a proteinúria, tanto quanto possível. O tratamento também deve ser considerado para crianças com microalbuminúria se tiverem mutações graves ou antecedentes familiares de doença renal terminal. Um estudo randomizado, placebo-controlado de avaliação está sendo realizado em vários centros na Alemanha para avaliar os efeitos da ACEI (ramipril) terapia, iniciada na década de hematúria isolada ou microalbuminuria fase, na progressão evidente, proteinúria, bem como quaisquer efeitos adversos (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Este ensaio deverá estar concluído em agosto de 2019.

as Mulheres com doença ligada ao cromossoma X e indivíduos que são heterozigotos para autossômica recessiva da doença também devem ser tratados com ACEI ou bloqueadores dos receptores da angiotensina se eles têm proteinúria de 300 mg/dia ou mais, a hipertensão ou diminuição da função renal, com base em observações do Europeu de Alport Registro que este tratamento pode retardar a progressão para a IRCT.outros estudos não confirmaram casos de notificações de casos com benefício da ciclosporina. Devido ao risco de nefrotoxicidade, a utilização de ciclosporina não é recomendada no tratamento da síndrome de Alport.os aparelhos auditivos são úteis para os doentes com perda auditiva. Os medicamentos ototóxicos devem ser evitados em todos os doentes com síndrome de Alport.Lenticonus e retinopatia” dot and fleck ” são frequentemente assintomáticas, mas lenticonus graves leva a deficiência visual e a substituição do cristalino pode ser necessária.

para doentes com transplante renal terminal é o tratamento escolhido. A sobrevivência do doente e do enxerto é semelhante ou melhor do que para os doentes com doença renal terminal devido a outras causas. A síndrome de Alport não reaparece no aloenxerto, no entanto uma pequena proporção (3-5%) de receptores de aloenxerto irá desenvolver glomerulonefrite anti-GBM devido a anticorpos contra o colagénio alfa-3 ou alfa-5 dador de colagénio tipo 4. Esta glomerulonefrite anti-GBM é muitas vezes resistente ao tratamento, levando à perda do enxerto em 80-90% dos casos. O risco de recorrência em transplantes subsequentes é muito elevado (93% num relatório de resumo). Não se sabe por que apenas alguns pacientes desenvolvem esta complicação, nem é possível prever quem será afetado.

o que acontece aos doentes com SA?a síndrome de Alport é uma doença rara que ocorre em todo o mundo. As estimativas de prevalência variam de 1 em 5 000 a 1 em 50 000 nascimentos vivos. É uma doença da membrana basilar glomerular (GBM) causada por mutação homozigótica ou heterozigótica em um ou, raramente, 2 de 3 genes que codificam 3 diferentes cadeias alfa do colágeno tipo 4. Estes três genes são COL4A3, COL4A4 e COL4A5.

TBMN é uma doença comum com uma prevalência estimada de 1% da população em geral. É herdada como um traço autossômico dominante e em muitas famílias, mas não todas, causada por uma mutação heterozigótica em COL4A3 ou COL4A4. Nem sempre é benigno, e a utilidade deste termo tem vindo recentemente a ser posta em causa. Há um continuum na gravidade da doença, desde a TBMN na extremidade mais suave, até a síndrome autossômica dominante e a síndrome heterozigótica ligada a X no meio, até as formas mais graves do espectro, a síndrome autossômica recessiva e a síndrome de portagem X em homens.

a fisiopatologia

colagénio tipo 4 é um dos principais constituintes das membranas subterrâneas e é composto por 6 diferentes cadeias proteicas, alfa-1 a 6. Os respectivos genes são COL4A1 a COL4A6. As cadeias alfa auto-montam-se em 3 tipos de moléculas triplas helicoidais, chamadas protômeros de colágeno: α1,α1,α2; α3,α4,α5; e α5,α5,α6. Vários protómeros tornam-se interligados para formar a rede de colagénio. Os protômeros α1, α1 e α2 são encontrados em todas as membranas basais, incluindo a GBM durante o desenvolvimento fetal. Os protômeros α3, α4, α5 são restritos à GBM madura e algumas membranas basais do ouvido interno, pulmão, retina e lente do olho.

podócitos do glomerulus produzem as cadeias alfa 3-5 para incorporação no GBM. protômeros α5, α5, α6 são encontrados nas membranas basais da epiderme, cápsula de Bowman, túbulos renais distais e células musculares suaves do esôfago.

em doentes com síndrome de Alport uma mutação em qualquer um dos 3 genes COL4A3-5 impede a montagem da rede α3,α4,α5. Portanto,a rede fetal α1,α1, α2 persiste nas membranas basais do glomérulo, ouvido interno, lente e retina. A rede madura de colagénio α3,α4,α5 é mais fortemente reticulada do que a rede α1,α1,α2 e, por conseguinte, mais resistente à degradação pelas proteases e/ou stress mecânico e oxidativo. Isso pode explicar por que a GBM, cóclea e lente deterioram com a idade na síndrome de Alport. Algumas mutações resultam na acumulação de cadeias alfa defeituosas ou mal dobradas dentro dos podócitos levando diretamente à disfunção e dano dos podócitos.

COL4A5 está localizado no cromossoma X e, quando mutado, causa síndrome de Alport ligado ao X. Encontra-se frente-a-frente com o gene COL4A6, e, portanto, grandes deleções que envolvem tanto os genes COL4A5 e COL4A6 são responsáveis pela síndrome de Alport-leiomiomatose. COL4A3 e COL4A4 ficam de cabeça para cabeça no cromossoma 2. A síndrome de Alport recessiva resulta de mutações envolvendo ambos alelos de qualquer gene; estas mutações podem ser homozigóticas ou heterozigóticas compostas. Foram notificados vários doentes com mutações ou variantes em mais de um dos 3 genes do colagénio-4.

mutações heterozigóticas únicas em COL4A3 ou COL4A4 foram encontradas em muitas famílias com nefropatia por membrana subterrânea fina (TBMN), mas também em famílias com síndrome de Alport autossómica dominante. Não é inteiramente claro o que distingue estas mutações.

fundo genético Individual e / ou genes modificadores podem ser responsáveis por diferentes fenótipos associados a mutações heterozigóticas da COL4A3 e da COL4A4. A TBMN é geralmente uma condição benigna e confinada ao rim.; no entanto, algumas famílias têm sido relatadas que desenvolveram proteinúria, hipertensão e doença renal terminal em idades mais velhas (>50 anos). A síndrome autossómica dominante de Alport distingue-se da TBMN pela lamelação da GBM e pelo desenvolvimento mais comum da doença renal terminal e problemas auditivos, embora muitas vezes em idade mais avançada do que nas formas X-ligadas e recessivas. É importante reconhecer que a TBMN devido às mutações COL4A3 e COL4A4 representa o estado portador da síndrome de Alport autossómica recessiva. Não é inteiramente claro se todos os casos de TBMN são causados por estas mutações genéticas de colagénio.

prognóstico

não tratado, a doença renal terminal é inevitável para homens com síndrome de Alport associada a X e para todos os doentes com doença recessiva autossómica. A idade em que a ESRD se desenvolve é variável, mas geralmente envolve jovens adultos. Cerca de 70% destes doentes atingem a doença renal terminal antes dos 30 anos de idade e 90-95% antes dos 40 anos de idade (Dados de vários estudos de história natural, na ausência de tratamento precoce com IECA). Ocasionalmente, a doença renal terminal ocorre em crianças ou é adiada para depois dos 50 anos de idade. A doença renal terminal ocorre em famílias com mutações de missenso não truncantes, que resultam em expressão de proteínas residuais (as suas biópsias renais podem apresentar resultados positivos, embora com coloração reduzida para as cadeias α3, α4 e α5).

deficiência Auditiva, quando presente, torna-se evidente no final da infância e, muitas vezes, a decorrer em paralelo com a doença renal, mas às vezes a surdez não se desenvolve até muitos anos após o início da IRCT.

o prognóstico é variável para mulheres com síndrome de Alport associada a X e para doentes com doença autossómica dominante. A maioria das mulheres tem hematúria microscópica, e enquanto muitas permanecem assintomáticas ao longo de suas vidas, até 30% desenvolvem proteinúria e ESRD, geralmente após 40 anos de idade. O prognóstico das mulheres jovens não é previsível e não está relacionado com a gravidade da doença em parentes do sexo masculino afetados. Assim, estes doentes necessitam de monitorização para o desenvolvimento da proteinúria, hipertensão e diminuição da função renal, melhor por um nefrologista, ao longo das suas vidas. Esta recomendação também se aplica a pacientes com síndrome de Alport autossômico dominante, portadores heterozigóticos de doença recessiva autossômica, e a indivíduos diagnosticados com TBMN sem testes genéticos.como utilizar o cuidado da equipa?a necessidade de consultas especiais é ditada por manifestações da doença. Todos os pacientes precisam de cuidados de um nefrologista, geralmente a partir do momento do diagnóstico. Os doentes com problemas auditivos precisam de ser encaminhados para um especialista em otorrinolaringologia (ouvido, nariz, garganta) e os doentes com sintomas visuais devem ser encaminhados para um oftalmologista.

os Pacientes com história familiar de síndrome de Alport devem ser encaminhados para o aconselhamento genético antes de considerar a gravidez, para que eles sejam plenamente informados sobre os riscos de ter crianças afetadas, e sobre a possibilidade de diagnóstico pré-implante, particularmente se a mutação específica, a família é conhecida.

na doença associada a X não há transmissão de pai para filho, mas cada filha de um macho afetado será afetada variavelmente. Cada descendência de uma mulher afetada tem 50% de chance de herdar o cromossomo X causador da doença. Portanto, cada filho de uma “portadora” feminina tem 50% de chance de ter doença associada a X, e cada filha tem 50% de chance de ser afetada de forma variada.

na síndrome autossómica recessiva de Alport a doença está presente em irmãos; ambos os pais são heterozigóticos para a mutação e têm TBMN. Cada criança na família tem 25% de chance de ter síndrome de Alport grave devido a uma mutação homozigótica, 50% de chance de ser heterozigótica com TBMN, e 25% de chance de ter 2 alelos normais.todos os membros da família de pacientes com diagnóstico da síndrome de Alport devem ser encorajados a serem submetidos a avaliação para identificar indivíduos afetados adicionais e “portadores”, com o objetivo de instituir tratamento e aconselhamento precoces.o aconselhamento dietético está indicado em doentes com proteinúria grave ou com função renal em diminuição, semelhante aos doentes com doença renal em geral. Aconselhamento e treinamento vocacional são importantes para todos os adolescentes e jovens adultos com doença progressiva. É obrigatória a consulta atempada de um centro de transplante renal para a transplantação renal preventiva e a selecção adequada dos dadores, de modo a obter resultados óptimos.existem orientações práticas clínicas para informar a tomada de decisões?

recomendações de práticas clínicas foram emitidas online em Março de 2012 pela colaboração de pesquisa sobre Síndrome de Alport (publicado em Nefrologia Pediátrica 28: 5-11, 2013; DOI 10.1007 / s00467-012-2138-4). Os autores recomendam o tratamento de todos os pacientes com evidente proteinúria (> 300 mg/dia) com a enzima conversora de angiotensina-inibidores (ACEI), independentemente do nível de pressão arterial, e considerando o tratamento para os indivíduos com graves mutações ainda mais cedo, isto é, a partir do diagnóstico, independentemente de albuminuria. Eles também incentivam os profissionais a relatar dados desidentificados sobre tratamentos e resultados para o registro de síndrome de Alport.as diretrizes mais abrangentes sobre testes de diagnóstico, aconselhamento genético, acompanhamento de doentes e familiares, tratamento com IECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARB), transplante renal e doação renal (de portadores) foram publicadas por um painel de peritos internacionais no Journal of the American Society of Nephrology 24:364-375; 2013. Neste artigo especial os autores discutem 18 de recomendações específicas, incluindo o uso de testes genéticos, sempre que possível, como o padrão-ouro para diagnosticar a doença, avaliação e nefrologista acompanhamento de todos os pacientes e operadoras a partir do diagnóstico, o tratamento de homens com doença ligada ao cromossoma X e todos os pacientes com doença autossômica recessiva com ACEI assim evidente, a proteinúria é detectado e, possivelmente, no microalbuminuria fase, e o tratamento de fêmeas heterozigotas com doença ligada ao cromossoma X com ACEI se eles têm proteinúria e hipertensão. Os autores também advertem contra a doação de rins por indivíduos heterozigóticos devido ao seu próprio risco de perda da função renal. Se após uma avaliação completa e aconselhamento uma pessoa heterozigótica decidir doar um rim, tanto o doador como o receptor devem ser tratados com IECA ou ARB a partir do momento da cirurgia.a Universidade de Minnesota mantém um registo de tratamentos e resultados da síndrome de Alport (ASTOR), que está a recrutar até 1000 participantes de qualquer idade com uma história familiar e individual de síndrome de Alport confirmada e função renal normal (ClinicalTrials.gov identificador: NCT00481130, actualizado em janeiro de 2017). O objetivo deste registro é realizar estudos de História natural e ensaios terapêuticos em crianças e adolescentes com síndrome de Alport. Contacto: Kristi Rosenthal, telefone 612-626-6135, email: [email protected]. O investigador Principal é o Dr. Clifford Kashtan da Universidade de Minnesota, Departamento de Pediatria. A sub-investigadora é a Dra. Michelle Rheault.

outro estudo observacional, patrocinado pela Regulus Therapeutics Inc. está actualmente a recrutar em vários centros nos EUA, Canadá, Austrália, França, Alemanha e Reino Unido (ClinicalTrials.gov NCT02136862, actualizado em maio de 2017). O objectivo é caracterizar a taxa de declínio da função renal em doentes com síndrome de Alport confirmada com idade igual ou superior a 12 anos com valores basais de eGFR 45-90 ml/min./ 1, 73 m2. E-mail de contato é [email protected].

O Europeu de Alport Terapia de Registo é de um estudo observacional atualmente utilizados medicamentos (inibidor da ECA, AT1-inibidor, estatina, espironolactona, paricalcitol) o recrutamento de indivíduos de qualquer idade com comprovada a síndrome de Alport, bem como portadores de heterozigotos X-vinculada ou autossômica recessiva mutações (ClinicalTrials.gov NCT02378805, atualizado em outubro de 2016). O investigador Principal é o Dr. Oliver Gross da Universidade de Goettingen, Alemanha. E-mail de contacto: [email protected]; phone + 49-551-39 ext 6331.o estudo CARDINAL é um ensaio randomizado de fase 2/3 interventional que analisa a eficácia e segurança da Bardoxolona em doentes com síndrome de Alport (ClinicalTrials.gov NCT03019185, atualizado em maio de 2017). Patrocinado pela Reata Pharmaceuticals Inc. este julgamento está a recrutar em vários locais NOS eua, bem como internacionalmente até 210 pacientes com idade 12-60 anos, com comprovada a síndrome de Alport, eGFR 30 a 90 ml/min/1.73 m2 de urina e de albumina a taxa de creatinina < 3500 mg/g. O tratamento aleatório será de 48 semanas e a segurança será avaliada até 100 semanas. Contacto: Hanh Nguyen, telefone 469-442-4754; e-mail [email protected]

outros estudos clínicos podem ser ClinicalTrials.gov, uma base de dados acessível ao público fornecida pelos Institutos Nacionais de saúde dos EUA.

outras considerações

o código de diagnóstico da síndrome de Alport é ICD-10. Q87. 81. Os códigos para as estages1 a 5 da doença renal crónica são N18. 1 a N18.5. O código para a doença renal terminal é N18. 6.