EPA dos EUA

Etapa 2

o objectivo da Etapa 2 é documentar a relação entre a dose e o efeito tóxico.

ajuda relação dose-resposta as respostas biológicas resultantes num órgão ou organismo, expressas em função de uma série de doses. descreve a forma como a probabilidade e a gravidade dos efeitos adversos para a saúde (as respostas) estão relacionadas com a quantidade e o estado de exposição a um agente (a dose fornecida). Embora esta página web se refira à relação dose-resposta, os mesmos princípios geralmente se aplicam para estudos em que a exposição é a uma concentração do agente (e.g., concentrações no ar aplicadas em estudos de exposição por inalação), e a informação resultante é referida como o”concentration-responseconcentration-response model of that relationship. Este termo é semelhante, mas mais geral do que a resposta do factor stress e a resposta à exposição.” relacao.

O termo “exposição-respostaexposição-responseThe relação entre a intensidade, freqüência ou duração da exposição a um estressor e a intensidade, a frequência ou a duração da resposta biológica.”a relação pode ser utilizada para descrever uma dose-resposta ou uma concentração-resposta, ou outras condições de exposição específicas.tipicamente, à medida que a dose aumenta, a resposta medida também aumenta. Em doses baixas pode não haver resposta. Com algum nível de dose, as respostas começam a ocorrer numa pequena fracção da população do estudo ou a uma taxa de probabilidade baixa. Tanto a dose a que a resposta começa a aparecer como a velocidade a que aumenta, dada a dose crescente, podem ser variáveis entre diferentes poluentes, indivíduos, vias de exposição, etc.a forma da relação dose-resposta depende do agente, do tipo de resposta (tumor, incidência de doença, morte, etc.) e do sujeito experimental (humano, animal) em questão. Por exemplo, pode haver uma relação para uma resposta como “perda de peso” e uma relação diferente para outra resposta como “morte”. Uma vez que é impraticável estudar todas as relações possíveis para todas as respostas possíveis, a investigação de toxicidade centra-se tipicamente nos testes de um número limitado de efeitos adversos.tipicamente, à medida que a dose aumenta, a resposta medida também aumenta.

Ao considerar todos os estudos disponíveis, a resposta (efeito adverso), ou uma medida de resposta que conduz a um efeito adverso (conhecido como um “precursor” para o efeito), que ocorre na dose mais baixa é selecionada como o efeito crítico para a avaliação do risco. O pressuposto subjacente é que, se o efeito crítico for impedido de ocorrer, então não ocorrerão outros efeitos de preocupação.tal como com a identificação de perigo, existe frequentemente uma ausência de dados de resposta à dose para indivíduos humanos. Quando os dados estão disponíveis, cobrem frequentemente apenas uma parte da possível gama da relação dose-resposta, caso em que é necessário efectuar uma extrapolação para extrapolar para níveis de dose inferiores à gama de dados obtidos a partir de estudos científicos. Além disso, tal como acontece com a identificação dos perigos, os estudos em animais são frequentemente realizados para aumentar os dados disponíveis.os estudos realizados em animais permitem a utilização da concepção do estudo para controlar o número e a composição (idade, sexo, espécie) dos sujeitos a Ensaio, os níveis de dose testados e a medição de respostas específicas. O uso de um estudo projetado normalmente leva a conclusões estatísticas mais significativas do que um estudo observacional não controlado foram fatores de confusão adicionais também devem ser considerados para o seu impacto nas conclusões.

no entanto, as relações dose-resposta observadas em estudos em animais são frequentemente em doses muito mais elevadas que seriam esperadas para os seres humanos, pelo que devem ser extrapoladas para doses mais baixas, e os estudos em animais também devem ser extrapolados a partir dessa espécie animal para os seres humanos, a fim de prever a relação para os seres humanos. Estas extrapolações, entre outras, introduzem incerteza na análise dose-resposta.

Basic Dose-Resposta Cálculos & Conceitos

Como um componente da primeira etapa do processo discutido abaixo, a informação científica é avaliada para uma melhor compreensão biológica do modo como cada tipo de toxicidade ou de resposta (efeito adverso) ocorre; a compreensão de como a toxicidade é causada é chamada de “modo de ação” (que é definida como uma sequência de eventos e processos chave, começando com a interação de um agente com uma célula, procedendo através de mudanças operacionais e anatômicas, e resultando no efeito, por exemplo, formação de câncer).com base neste modo de acção, a Agência determina a natureza da extrapolação utilizada na segunda fase do processo acima referido, quer através de uma avaliação não linear ou linear da resposta à dose.

avaliação não linear da resposta à dose

resposta à dose não linearpadrão não linear de resposta à dose de frequência ou gravidade da resposta biológica que não varia directamente com a quantidade de dose de um agente. a avaliação tem suas origens na hipótese do limiar, que sustenta que uma gama de Exposições de zero a algum valor finito pode ser tolerada pelo organismo, sem praticamente nenhuma chance de expressão do efeito tóxico, e o limiar de toxicidade é onde os efeitos (ou seus precursores) começam a ocorrer. Muitas vezes, é prudente concentrar-se nos membros mais sensíveis da população; portanto, os esforços regulamentares são geralmente feitos para manter as exposições abaixo do limiar da população, que é definido como o mais baixo dos limiares dos indivíduos dentro de uma população.se a informação sobre o” modo de Acção “(discutida acima) sugerir que a toxicidade tem um limiar, que é definido como a dose abaixo da qual não se espera que ocorra qualquer efeito deletério, então o tipo de avaliação é referido pela Agência como uma avaliação” não linear ” da resposta à dose. O termo “não-linear” é usado aqui em um sentido mais estreito do que seu significado usual no campo da matemática; uma avaliação não-linear usa uma relação dose-resposta cujo declive é zero (ou seja, sem resposta) a (e talvez acima) uma dose de zero.

Não Observadas-Nível de Efeito Adverso (NOAELNOAELThe mais alto nível de exposição em que não existem biologicamente significativos aumentos na frequência e severidade de efeitos adversos entre a população exposta e o seu adequado controle; alguns efeitos podem ser produzidos a este nível, mas eles não são considerados adversos ou precursores de efeitos adversos.) é o nível de exposição mais elevado ao qual não se observam aumentos estatisticamente ou biologicamente significativos na frequência ou gravidade dos efeitos adversos entre a população exposta e a sua população de controlo adequada. Em uma experiência com vários NOAELs, o foco regulatório é normalmente o mais alto, levando ao uso comum do termo NOAEL como a dose mais alta determinada experimentalmente, sem um efeito adverso estatisticamente ou biologicamente significativo. Nos casos em que não tenha sido demonstrado experimentalmente um NOAEL, utiliza-se o termo “nível de menor efeito adverso observado (LOAEL)”, que é a dose mais baixa testada.

modelagem matemática, que pode incorporar mais de um nível de efeito (i.e., avalia mais dados do que um único NOAEL ou LOAEL), é às vezes usado para desenvolver uma alternativa a um NOAEL conhecido como Dose de referência (BMD) ou limite de dose de Referência de menor confiança (BMDL). No desenvolvimento da BMDL, uma alteração pré-determinada na taxa de resposta de um efeito adverso (designada por resposta de referência ou BMR); geralmente no intervalo de 1 a 10%, dependendo da potência de um estudo de toxicidade) é selecionado, e a BMDL é um limite de confiança estatística mais baixo na dose que produz a resposta selecionada. Quando se aplica a abordagem não linear, utiliza-se o LOAEL, NOAEL ou BMDL como ponto de partida para extrapolação para doses mais baixas.

A dose de referência (RfDRfDAn estimativa (com a incerteza, abrangendo, talvez, uma ordem de magnitude) de um diário de exposição oral para a população humana (incluindo subgrupos sensíveis) que é susceptível de ser sem risco apreciável de efeitos nocivos durante a vida. Pode ser derivado de uma dose de NOAEL, LOAEL ou benchmark, com fatores de incerteza geralmente aplicados para refletir limitações dos dados utilizados. Geralmente usado em avaliações de saúde não cancerosas da EPA. .) é uma dose oral ou dérmica derivada do NOAEL, LOAEL ou BMDL por aplicação de fatores de incerteza de ordem de magnitude (UFs). Estes factores de incerteza têm em conta a variabilidade e incerteza que se reflectem em possíveis diferenças entre os animais de ensaio e os seres humanos (geralmente 10 vezes ou 10x) e a variabilidade dentro da população humana (geralmente mais 10x); os UFs são multiplicados em conjunto: 10 x 10 = 100x.

Se for utilizado um LOAEL, é também utilizado outro factor de incerteza, geralmente 10x. Na ausência de dados-chave sobre a toxicidade (duração ou efeitos-chave), pode também ser utilizado um(S) factor (s) de incerteza adicional (is). Às vezes um UF parcial é aplicado em vez do valor padrão de 10x, e este valor pode ser menor ou maior do que o padrão. Muitas vezes, o valor parcial é ½ unidade log (a raiz quadrada de 10) ou 3.16 (arredondado para 3 vezes na avaliação de risco). Note, que quando dois UFs derivados de ½ unidades log são multiplicados em conjunto (3 x 3) o resultado é um 10 (igual ao UF completo do qual os dois fatores parciais foram derivados).

Assim, o RfD é determinado pelo uso da seguinte equação: RfD = NOAEL (ou LOAEL ou BMDL) / UFs

Em geral, o RfD é definido como uma estimativa (com a incerteza, abrangendo, talvez, uma ordem de magnitude) de um diário de exposição oral para a população humana (incluindo grupos sensíveis, como os asmáticos, ou fases da vida, tais como crianças ou idosos) que é susceptível de ser sem risco apreciável de efeitos nocivos durante a vida.

A RfD é geralmente expressa em unidades de miligramas por quilograma de peso corporal por dia: mg/kg/dia.

Um termo semelhante, saber como referência de concentração (RfCRfCAn estimativa (com a incerteza, abrangendo, talvez, uma ordem de grandeza) de uma inalação contínua de exposição para a população humana (incluindo subgrupos sensíveis) que é susceptível de ser sem risco apreciável de efeitos nocivos durante a vida. Pode ser derivado de uma concentração de NOAEL, LOAEL ou benchmark, com fatores de incerteza geralmente aplicados para refletir limitações dos dados utilizados. Geralmente usado em avaliações de saúde não cancerosas da EPA. .), é utilizado para avaliar os riscos por inalação, quando a concentração refere-se a níveis no ar (geralmente expressos nas unidades de miligramas de agente por metro cúbico de ar: mg/m3).

• Para mais informações, consulte uma revisão da Dose de referência e dos processos de concentração de referência.

avaliação Linear da dose-resposta

Se a informação sobre o” modo de Acção “(discutida acima) sugerir que a toxicidade não tem um limiar, então este tipo de avaliação é referido pela Agência como uma avaliação” linear ” da dose-resposta. No caso de carcinógenos, se a informação do” modo de ação” é insuficiente, então a extrapolação linear é tipicamente usada como a abordagem padrão para a avaliação dose-resposta.

• Para informações mais detalhadas, consulte as orientações da EPA para a avaliação do risco de Carcinogénio.

neste tipo de avaliação, não existe teoricamente um nível de exposição para uma substância química que não apresente uma probabilidade pequena, mas finita, de gerar uma resposta carcinogénica. A fase de extrapolação deste tipo de avaliação não utiliza UFs; em vez disso, é traçada uma linha recta desde o ponto de partida para os dados observados (normalmente a BMDL) até à origem (onde existe uma dose zero e uma resposta zero).

o declive desta linha recta, chamado factor de declive ou Factor de declive cancerígeno, é utilizado para estimar o risco em níveis de exposição que caem ao longo da linha. Quando a dose-resposta linear é usada para avaliar o risco de câncer, a EPA calcula o risco de câncer ao longo da vida em excesso (i.e., probabilidade de um indivíduo contrair câncer ao longo de uma vida) resultante da exposição a um contaminante, considerando o grau a que os indivíduos foram expostos, em comparação com o Fator de inclinação.assim, o risco de cancro é determinado pela utilização da seguinte equação: risco de cancro = exposição x Factor declive

risco total de cancro é calculado adicionando os riscos individuais de cancro para cada poluente em cada via de preocupação (ou seja, inalação, ingestão e absorção cutânea), somando então o risco para todas as vias.

m termo semelhante, conhecido como risco unitário por inalação unidade de inalação risko risco Superior de cancro ao longo da vida estimado como resultado da exposição contínua a um agente a uma concentração de 1 µg / m3 no ar durante toda a vida. (IUR), é utilizado para avaliar os riscos por inalação, quando a relação exposição-resposta se refere a concentrações no ar.Nota: Quando há procedimentos alternativos ter significativa biológica de apoio, a Agência incentiva avaliações realizadas utilizando estes procedimentos alternativos, se possível, em ordem a lançar luz sobre as incertezas na avaliação, reconhecendo que a Agência pode decidir dar maior peso a um conjunto de procedimentos que outra, em uma avaliação específica ou de decisão de gestão.

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