Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.o Cetuximab liga – se ao EGFR com uma afinidade aproximadamente 5 a 10 vezes superior à dos ligandos endógenos. O Cetuximab bloqueia a ligação dos ligandos endógenos do EGFR, resultando na inibição da função do receptor. Além disso, induz a internalização do EGFR, o que pode levar à baixa regulação do EGFR. Cetuximab também visa as células efectoras imunitárias citotóxicas para as células tumorais que expressam o EGFR (citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos, ADCC).o Cetuximab não se liga a outros receptores pertencentes à sua família.

O produto proteico do proto-oncogeno RAS (sarcoma de rato) é um transdutor de sinal central a jusante do EGFR. Nos tumores, a activação do SRA pelo EGFR contribui para o aumento da proliferação, Sobrevivência e produção de factores pró-angiogénicos mediados pelo EGFR.

RAS é uma das famílias de oncogenes mais frequentemente activadas em cancros humanos. Mutações de genes RAS em certos pontos quentes em exons 2, 3 e 4 resultam na ativação constitutiva de proteínas RAS independentemente da sinalização EGFR.efeitos farmacodinâmicos

em ensaios in vitro e in vivo, o cetuximab inibe a proliferação e induz a apoptose das células tumorais humanas que expressam o EGFR. In vitro, o cetuximab inibe a produção de factores angiogénicos pelas células tumorais e bloqueia a migração das células endoteliais. In vivo o cetuximab inibe a expressão de factores angiogénicos pelas células tumorais e provoca uma redução na neo-vascularização e metástase tumorais.o desenvolvimento de anticorpos anti-quiméricos humanos (HACA) é um efeito de classe dos anticorpos quiméricos monoclonais. Os dados atuais sobre o desenvolvimento de HACAs são limitados. Globalmente, foram observados títulos mensuráveis de HACA em 3, 4% dos doentes estudados, com incidências entre 0% e 9, 6% nos estudos de indicação alvo. Até à data, não estão disponíveis dados conclusivos sobre o efeito neutralizante de HACAs no cetuximab. O aparecimento de HACA não se correlacionou com a ocorrência de reacções de hipersensibilidade ou com qualquer outro efeito indesejável do cetuximab.

cancro Colorectal

foi utilizado um teste de diagnóstico (EGFR pharmDx) para a detecção imunohistoquímica da expressão do EGFR em material tumoral. Considerou-se que um tumor expressava EGFR, se uma célula manchada pudesse ser identificada. Aproximadamente 75% dos doentes com cancro colorectal metastático rastreados para os estudos clínicos apresentavam um tumor que expressava o EGFR, pelo que foram considerados elegíveis para o tratamento com cetuximab. A eficácia e segurança do cetuximab não foram documentadas em doentes com tumores em que o EGFR não foi detectado.

os dados do Estudo demonstram que os pacientes com câncer colorretal metastático e ativação de RAS mutações são altamente improvável para se beneficiar do tratamento com cetuximab ou uma combinação de cetuximab e quimioterapia, como add-on para FOLFOX4 um significativo efeito negativo sobre a sobrevivência livre de progressão de tempo de (PFS) foi mostrado. o Cetuximab em monoterapia ou em associação com a quimioterapia foi investigado em 5 estudos clínicos controlados e aleatorizados e em vários estudos de suporte. Os 5 estudos aleatorizados investigaram um total de 3734 doentes com cancro colorectal metastático, nos quais a expressão do EGFR era detectável e que tinham um desempenho ECOG ≤ 2. A maioria dos doentes incluídos tinha um desempenho ECOG ≤ 1. Em todos os estudos, cetuximab foi administrado como descrito na secção 4.2.

o estatuto de KRAS exon 2 foi reconhecido como factor preditivo para o tratamento com cetuximab em 4 dos estudos aleatorizados controlados (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 e CA225025). O estado mutacional do KRAS estava disponível para 2072 doentes. Foram realizadas outras análises pós-hoc para os estudos EMR 62 202-013 e EMR 62 202-047, onde também foram determinadas mutações em genes RAS (ARN e KRAS) que não o KRAS exon 2. Apenas no estudo EMR 62 202-007, não foi possível uma análise pós-hoc.

adicionalmente, o cetuximab foi investigado em associação com quimioterapia num estudo de fase III aleatorizado e controlado pelo investigador (COIN, quimioterapia contínua mais cetuximab ou quimioterapia intermitente). Neste estudo a expressão EGFR não foi um critério de inclusão. As amostras de tumores de aproximadamente 81% dos doentes foram analisadas retrospectivamente para a expressão do KRAS.

FIRE-3, um estudo clínico de fase III patrocinado pelo investigador, comparou o tratamento com FOLFIRI em associação com cetuximab ou bevacizumab no tratamento de primeira linha de doentes com Kras exon 2 mCRC de tipo selvagem. Foram avaliadas outras análises pós-hoc sobre mutações em genes RAS que não o KRAS exon 2.Cetuximab em associação com a quimioterapia

• EMR 62 202-013: Este estudo aleatorizado em doentes com cancro colorectal metastático que não tinham recebido tratamento prévio para a doença metastática comparou a associação de cetuximab e irinotecano mais 5-fluorouracilo/ácido folínico (599 doentes) em perfusão com a mesma quimioterapia isolada (599 doentes). A proporção de doentes com tumores Kras do tipo selvagem da população de doentes avaliáveis para o estado de KRAS foi de 63%. Para a avaliação do Estado de RAS, foram determinadas mutações, para além das do gene Kras 2 do exon 2, a partir de todas as amostras de tumores avaliáveis na população de tipo selvagem do KRAS exon 2 (65%). A população mutante do RAS consiste em doentes com mutações conhecidas do KRAS exon 2, bem como mutações RAS adicionalmente identificadas.os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo.:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: Este estudo aleatorizado em doentes com cancro colorectal metastático que não tinham recebido tratamento prévio para a doença metastática comparou a associação de cetuximab e oxaliplatina mais 5-fluorouracilo/ácido folínico em perfusão contínua (folfox4) (169 doentes) com a mesma quimioterapia isolada (168 doentes). A proporção de doentes com tumores Kras do tipo selvagem da população de doentes avaliáveis para o estado de KRAS foi de 57%. Para a avaliação do Estado do RAS, foram determinadas mutações, para além das do exon 2 do gene KRAS, a partir de todas as amostras de tumores avaliáveis na população de tipo selvagem do KRAS exon 2. A população mutante do RAS consiste em doentes com mutações conhecidas do KRAS exon 2, bem como mutações RAS adicionalmente identificadas.os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo.:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: Este foi um open-label, 3-braço, estudo aleatório em 2445 pacientes com metastático ou inoperável locoregional câncer colorretal que não haviam recebido tratamento prévio para a doença metastática e comparado oxaliplatin mais fluoropyrimidines (infusional 5-fluorouracil/folinic ácido ou capecitabina ) em combinação com cetuximab para o mesmo regime de quimioterapia sozinha. O terceiro braço experimental utilizou um regime intermitente de OxMdG ou XELOX sem cetuximab. Não são apresentados dados relativos ao regime de XELOX e ao terceiro braço experimental.foram analisadas retrospectivamente amostras de tumores de aproximadamente 81% dos doentes para a expressão do KRAS, 55% dos quais eram do tipo selvagem do KRAS. Destes, 362 doentes receberam cetuximab e oxaliplatina mais fluoropirimidinas (117 doentes OxMdG e 245 doentes XELOX) e 367 doentes receberam oxaliplatina mais fluoropirimidinas em monoterapia (127 doentes OxMdG e 240 doentes XELOX). Da população mutante do KRAS, 297 doentes receberam cetuximab e oxaliplatina mais fluoropirimidinas (101 doentes OxMdG e 196 doentes XELOX) e 268 doentes receberam oxaliplatina mais fluoropirimidinas em monoterapia (78 doentes OxMdG e 190 doentes XELOX). os dados de eficácia do regime de OxMdG gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo.:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.houve reduções significativas da dose e atrasos na administração da capecitabina ou oxaliplatina principalmente devido a uma maior frequência de diarreia no braço que contém cetuximab. Adicionalmente, significativamente menos doentes tratados com cetuximab receberam terapêutica de segunda linha.

FOGO-3 (Primeira linha de combinação de cetuximab com FOLFIRI): O FOGO-3 estudo foi multicêntrico, aleatorizado de fase III estudo investigando a cabeça-de-cabeça 5-FU, folinic ácido e irinotecan (FOLFIRI) combinado com cetuximab ou bevacizumabe em pacientes com KRAS éxon 2 do tipo selvagem de uma metástase do câncer colorretal (mCRC). O estado do SRA foi avaliado em amostras de tumores de 407 KRAS exon 2 doentes de tipo selvagem, reflectindo 69% da população total de doentes de tipo selvagem do KRAS exon 2 (592 doentes). Destes, 342 doentes apresentaram tumores de tipo RAS selvagem enquanto foram identificadas mutações RAS em 65 doentes. A população mutante do SRA compreende estes 65 doentes, juntamente com 113 doentes com tumores mutantes do KRAS exon 2 tratados antes da inclusão no estudo, foi restringida a doentes com mCRC do tipo selvagem do KRAS exon 2.os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo.:

IC = intervalo de confiança, FOLFIRI = irinotecan mais infusional 5-FU/FA, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou resposta parcial), OS = total tempo de sobrevivência, PFS = livre de progressão o tempo de sobrevivência

os KRAS tipo selvagem população do CALGB/SWOG 80405 estudo (n=1137), a superioridade do cetuximab além de quimioterapia durante bevacizumabe além de quimioterapia não foi mostrado com base em uma análise preliminar. São necessárias análises sobre a população do tipo RAS selvagem para avaliar adequadamente estes dados

• CA225006: Este estudo aleatorizado em doentes com cancro colorectal metastático que tinham recebido tratamento de associação inicial com oxaliplatina e fluoropirimidina para doença metastática comparou a associação de cetuximab e irinotecano (648 doentes) com irinotecano em monoterapia (650 doentes). Após a progressão da doença, o tratamento com agentes direccionados para o EGFR foi iniciado em 50% dos doentes no braço do irinotecano em monoterapia.

na população global, independentemente do Estado do KRAS, os resultados notificados para o cetuximab mais irinotecano (648 doentes) vs. irinotecano em monoterapia (650 doentes) foram: a mediana de sobrevida do tempo (OS) 10.71 vs. 9.99 meses (HR 0.98), a mediana de sobrevida livre de progressão de tempo de (PFS) 4.0 vs. 2.6 meses (HR de 0,69), e taxa de resposta objetiva (ORR) de 16,4% vs. 4,2%.no que diz respeito ao estado do KRAS, só estavam disponíveis amostras de tumores de 23% dos doentes (300 em 1298). A partir da população avaliada pelo KRAS, 64% dos Doentes (192) apresentaram tumores Kras de tipo selvagem e 108 doentes apresentavam mutações KRAS. Com base nestes dados e uma vez que não foi realizada uma revisão independente dos dados de imagem, os resultados relativos ao estado de mutação são considerados não interpretáveis.

• EMR 62 202-007: Este estudo aleatório em pacientes com câncer colorretal metastático após o fracasso de irinotecan de tratamento para a doença metastática como o último tratamento antes da entrada de estudo comparou a combinação de cetuximab e irinotecan (218 pacientes) com cetuximab em monoterapia (111 pacientes). a associação de cetuximab com irinotecano em comparação com o cetuximab em monoterapia reduziu o risco global de progressão da doença em 46% e aumentou significativamente a taxa de resposta objectiva. No ensaio aleatorizado, a melhoria do tempo de sobrevivência global não atingiu significado estatístico; contudo, no tratamento de acompanhamento, quase 50% dos doentes do grupo de cetuximab em monoterapia receberam uma associação de cetuximab e irinotecano após progressão da doença, que pode ter influenciado o tempo de sobrevivência global.Cetuximab como agente único CA225025: Este estudo aleatorizado em doentes com cancro colorectal metastático que tinham recebido tratamento prévio à base de oxaliplatina, irinotecano e fluoropirimidina para a doença metastática comparou a adição de cetuximab como agente único aos melhores cuidados de suporte (BSC) (287 doentes) com os melhores cuidados de suporte (285 doentes). A proporção de doentes com tumores Kras do tipo selvagem da população de doentes avaliáveis para o estado de KRAS foi de 58%.os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo.:

BSC = melhor tratamento de suporte, IC = intervalo de confiança, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou resposta parcial), OS = total tempo de sobrevivência, PFS = livre de progressão o tempo de sobrevivência

de células Escamosas do câncer de cabeça e pescoço

detecção imuno-histoquímica da expressão de EGFR não foi realizada, uma vez que mais de 90% dos pacientes com células escamosas do câncer de cabeça e pescoço têm tumores que expressam EGFR.

Cetuximab em combinação com a terapia de radiação para doença localmente avançada

• EMR 62 202-006: Este estudo aleatório comparado a combinação de cetuximab e radioterapia (211 pacientes) com radioterapia isoladamente (213 pacientes) em pacientes com localmente avançado de células escamosas do câncer de cabeça e pescoço. O Cetuximab foi iniciado uma semana antes da radioterapia e administrado nas doses descritas na secção 4.2 até ao final do período da radioterapia.os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo.:

IC = intervalo de confiança, OS = sobrevida global de tempo, um sinal ‘+’ indica que o limite superior limite não tinha sido alcançado no cut-off

os Pacientes com bom prognóstico, conforme indicado pelo tumor fase, Karnofsky performance status (KPS) e idade tinham uma mais pronunciada do benefício, quando cetuximab foi adicionado à terapia de radiação. Não foi demonstrado qualquer benefício clínico em doentes com KPS ≤ 80 com idade igual ou superior a 65 anos.

a utilização de cetuximab em associação com quimio-radioterapia ainda não foi adequadamente investigada. Assim, não foi ainda estabelecida uma relação benefício-risco para esta associação.

Cetuximab em combinação com a platina baseado em quimioterapia recorrente e/ou doença metastática

• EMR 62 202-002: Este estudo aleatório em pacientes com recorrentes e/ou metastático de células escamosas do câncer de cabeça e pescoço e que não tinham recebido quimioterapia prévia para esta doença, em comparação a combinação de cetuximab e cisplatina ou carboplatin mais infusional 5-fluorouracil (222 pacientes) para o mesmo tipo de quimioterapia isoladamente (220 pacientes). O tratamento no grupo de cetuximab consistiu em até 6 ciclos de quimioterapia à base de platina em associação com cetuximab seguido de cetuximab como terapêutica de manutenção até à progressão da doença. os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo.:

IC = intervalo de confiança, CTX = platina-base de quimioterapia, ORR = taxa de resposta objetiva, OS = total tempo de sobrevivência, o PFS = livre de progressão o tempo de sobrevivência

os Pacientes com bom prognóstico, conforme indicado pelo tumor fase, Karnofsky performance status (KPS) e idade tinha mais pronunciada benefício, quando cetuximab foi adicionado para a versão platinum-base de quimioterapia. Em contraste com o tempo de sobrevivência livre de progressão, não foi demonstrado qualquer benefício no tempo de sobrevivência global em doentes com KPS ≤ 80 com idade igual ou superior a 65 anos.

a população Pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos tem dispensada a obrigação de apresentar os resultados de estudos com cetuximab em todos os subgrupos da população pediátrica no indicações adenocarcinoma de cólon e reto e de orofaringe, laringe ou nasal carcinoma epitelial (excluindo o carcinoma de nasofaringe ou lymphoepithelioma, consulte a seção 4.2 para obter informações sobre o uso pediátrico).