C Estradiol e Estrona
Oral estrona e estradiol preparações incluem estropipate (piperazina sulfato de estrona), estradiol valerate e acetato, e estradiol micronizado. Todos os estrogénios orais resultam em níveis séricos de estrona mais elevados do que os níveis de estradiol porque o estradiol é oxidado pela mucosa intestinal e pelo fígado 17β-HSD durante a primeira passagem hepática. O Estradiol e a estrona são melhor absorvidos nas suas formas conjugadas ou micronizadas. Ingestão Oral de 1, 2 mg de estropipato, 1 mg de estradiol micronizado e 0.625 mg CEE resultado semelhante máximo os níveis séricos de estradiol e estrona de 30 a 50 pg/mL e 150 a 300 pg/mL, respectivamente, após 4 a 6 horas (ver Tabela 53.2) (74,75). 1, 5 mg de estropipato oral e 2 mg de valerato de estradiol resultam em níveis quase superimposíveis de estradiol e sulfato de estrona e valores ligeiramente mais elevados de estrona para valerato de estradiol (Fig. 53.3) (76). Os níveis máximos de 300 pg/mL para estrona e 65 pg/mL para estradiol são atingidos após 2 mg de estradiol micronizado por via oral (75,77). Os estudos farmacocinéticos do estropipato e do valerato de estradiol sugerem características de semi-vida semelhantes (78). A utilização a longo prazo de 2 mg de estradiol micronizado por via oral resulta em níveis de estradiol de 114 ± 65 pg/mL e 575 ± 280 pg/mL para estrona (75,77). Os níveis de Estradiol e estrona após 4 semanas de 2, 5 mg de estropipato por dia foram 126 pg/mL e 356 pg/mL, respectivamente (75, 79). Os níveis séricos atingidos após exposição crónica aos estrogénios orais são ligeiramente superiores aos observados após a administração aguda. Isto pode ser resultado de níveis aumentados de SHBG, bem como sequestro de estrogénios no tecido adiposo.
FIGURA 53.3. Significa que as concentrações de soro (± SE da média) de estrona e estradiol antes e 2 horas depois de oral piperazina sulfato de estrona, 1,5 mg (linha pontilhada) e estradiol valerate 2 mg (linha sólida) em mulheres pós-menopáusicas.
(ref. 76, com permissão.)
a maioria dos estrogénios são prontamente absorvidos através do epitélio vaginal. A administração Vaginal de estrogénio pode ser feita através de creme, suspensão salina, comprimido ou anel vaginal. O estradiol micronizado suspenso em solução salina resulta numa absorção mais rápida do que o estradiol micronizado no creme, com os níveis máximos ocorrendo às 2 e 4 horas, respectivamente (73,80). A administração Vaginal de 2 mg de estradiol micronizado em creme e 0, 5 mg de estradiol salino micronizado resultam em níveis séricos comparáveis de estradiol e estrona. A administração Vaginal de estradiol contorna o metabolismo de primeira passagem intestinal-hepático, resultando em valores séricos de estradiol mais elevados do que os valores de estrona. Estradiol micronizado Vaginal 0.5 mg em solução salina resulta num nível sérico de estradiol de 860 pg/mL durante 3 horas, o qual desce para 250 pg/mL após 6 horas. Os aumentos na estrona são mais modestos: 210 pg / mL e 130 pg / mL após 3 e 6 horas, respectivamente (81). A administração Vaginal de 0, 5 mg de estrona em solução salina resulta num nível sérico de estrona de 435 pg/mL após 6 horas e num nível de estradiol de 125 pg/mL (81). O estradiol micronizado em forma de comprimido também é bem absorvido pela vagina.os anéis vaginais constituídos por estradiol cristalino misturado com um polímero líquido, o polidimetilsiloxano, produzem níveis contínuos e bastante constantes de estradiol durante 3 meses após um efeito inicial de ruptura (82,83). Os anéis vaginais de 100 mg, 200 mg e 400 mg de estradiol produzem níveis séricos de estradiol no intervalo de 40 a 50 pg/mL, 70 a 80 pg/mL e 140 pg/mL, respectivamente (82). Os níveis séricos de estrona aumentam para um valor máximo de 55 pg/mL com o anel vaginal de 400 mg de estradiol. 7.5 µg, está disponível para tratamento da atrofia urogenital. Após uma explosão inicial de libertação de estradiol, o anel liberta cerca de 8 µg de estradiol diariamente durante 3 meses. Os níveis plasmáticos de estradiol e estrona aumentam cerca de um terço, mas permanecem dentro do intervalo normal pós-menopáusico (84, 85). O anel aumenta o índice de maturação vaginal e alivia a atrofia urogenital, mas não tem efeito sobre a FSH, SHBG ou espessura do endométrio (85,86). Está também disponível um anel vaginal que liberta 50 ou 100 µg de estradiol (Femring), o que resulta em níveis iniciais de fase folicular de estradiol (40-60 pg/mL).a administração Intranasal de estrogénio suspenso em solução salina resulta numa dissipação rápida e em níveis baixos de estrogénio (80). O Estradiol suspenso em dimetil-B-ciclodextrina resulta em níveis máximos em 30 minutos com uma semi-vida de 120 a 145 minutos (87). A administração Nasal de 0, 34 mg de estradiol resulta em níveis séricos de aproximadamente 408 pg/mL e 136 pg/mL após 2 e 5 horas, respectivamente. Um ensaio aberto, não aleatorizado, revelou uma diminuição dos níveis de FSH e de LH e um alívio sintomático em 8 de 9 doentes ao longo de 6 meses (87).
Estradiol também pode ser administrado por via percutânea num gel à base de álcool. O gel é aplicado nos braços, ombros e abdômen; seca em 2 a 5 minutos; e não deixa sensação pegajosa ou odor. A pele, particularmente o estrato córneo, actua como reservatório para a libertação contínua de estradiol. Três miligramas de estradiol percutâneo resultam num nível de estradiol de cerca de 100 pg / mL no período de 4 a 6 horas e atingem um estado estacionário após 3 a 5 dias (54,88). Três miligramas e um.5 mg de estradiol administrado por percutânea de gel ao dia, durante 14 dias, resultado da média de estradiol níveis séricos de 103 ± 40 pg/mL e 68 ± 27 pg/mL, respectivamente, em comparação com 114 ± 65 pg/mL e 41 ± 14 pg/mL após 2 mg oral estradiol micronizado e 50 mg/dia de estradiol transdérmico (77). Média de soro de estrona níveis para percutânea de estradiol de 1,5 mg a 3,0 mg são 90 pg/mL e 120 pg/mL, respectivamente, em comparação com 575 pg/mL e 43 pg/mL 2 mg oral estradiol micronizado e 50 mg/dia de estradiol transdérmico (77). Os níveis de estrogênio podem ser extremamente variáveis porque a absorção é proporcional à superfície de Aplicação, intensidade de aplicação e extensão de remoção por Vestuário (89). Está também disponível outro creme estradiol à base de emulsões (Estrasorb) que foi menos estudado.
Pellets contendo estradiol cristalino, implantado sob a pele no tecido subcutâneo, apresentam níveis estáveis de estradiol durante 6 meses (90-92). Os níveis de Estradiol são mais elevados 24 horas após a inserção, atingem um estado estacionário após 1 semana, e permanecem relativamente constantes durante 24 semanas (92). Pellets contendo 25 mg e 50 mg de estradiol resultam em níveis séricos de estradiol de 50 a 70 pg/mL e 100 a 120 pg/mL, respectivamente (90,92). A razão estradiol/estrona aos 6 meses é de 1, 45 e 1, 59 após inserção de pellets de 25 mg e 50 mg de estradiol, respectivamente (91).
vários sistemas transdérmicos de administração de estradiol estão disponíveis nos Estados Unidos (Ver quadro 53.1). O Estradiol é libertado de um reservatório de gel de álcool ou directamente de uma matriz adesiva. Os sistemas foram concebidos para libertar 0, 014 a 0, 10 mg de estradiol diariamente durante 3, 5 ou 7 dias. Com administração transdérmica, o reservatório de estrogénio encontra-se no próprio sistema transdérmico e não na pele, tal como acontece com o gel de estradiol percutâneo. O sistema transdérmico é aplicado no abdómen ou nas nádegas uma ou duas vezes por semana. A semi-vida do estradiol administrado a partir de um sistema transdérmico é de 161 ± 14 minutos em mulheres pós-menopáusicas não-obesas e em jejum (93). Os níveis séricos máximos de estradiol são atingidos em 2 a 8 horas (92, 94, 95). O sistema de 50 mg/dia de gel alcoométrico resulta em níveis máximos de 92 pg/mL de estradiol e de 48 a 62 pg/mL de estrona no período de 2 a 8 horas após a aplicação (95). A utilização a longo prazo resulta em níveis séricos médios de estradiol e estrona de 33 a 62 pg/mL e 38 a 45 pg/mL, respectivamente (77,96,97). O sistema de gel alcoométrico de 100 mg / dia resulta em níveis máximos de estradiol de 152 ± 33 pg/mL e níveis de estradiol e estrona de 46 a 89 pg/mL e 32 a 64 pg/mL, respectivamente, com utilização a longo prazo (92). O sistema de matriz adesiva de 7 dias produz níveis médios de estradiol semelhantes aos do sistema de 3, 5 dias nas doses de 0, 05 e 0, 10 mg, mas com menor variação nos níveis de estradiol (94). Os níveis médios de 7 dias de estradiol são aproximadamente 50 pg/mL e 100 pg / mL para os 0, 05 mg e 0.Sistema transdérmico de 10 mg, respectivamente. O adesivo de 0, 014 mg E2 (Dose ultra baixa) foi aprovado para utilização em mulheres idosas na prevenção da osteoporose. O incremento no estradiol é de apenas 5 pg / ml.