a world-renowned cancer researcher leads the Sandra and Edward Meyer Cancer Center at Weill Cornell Medicine and NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
onde eu cresci na zona rural da Virgínia Ocidental, quase todas as famílias eram agricultores de subsistência. Apenas algumas pessoas da minha família tinham ido para a faculdade. A minha mãe formou-se em quatro anos enquanto criava quatro filhos entre os 12 e os 4 anos. Meu pai não foi para a faculdade, mas leu toda a enciclopédia durante o tempo em que a mãe estava na faculdade. Esta ênfase familiar na educação me levou a obter um Ph. D. em Química, meus irmãos Larry e Lloyd para se tornar médicos e minha irmã Linda para obter um diploma em Sociologia.sabia que queria ser cientista. Fui muito influenciado pelo meu pai, que era um homem brilhante. Quando estava a crescer, perguntava – lhe:”porque chove?”Ele iria entrar em grande detalhe sobre a nucleação da condensação de água, que causou as nuvens, e por que eles iriam liberar a chuva. Ele tinha aprendido tudo isso, porque ele estava na Guarda Costeira durante a Segunda Guerra Mundial. ele fez cursos de previsão do tempo, bem como prever marés. Ele sabia porque havia duas marés por dia em vez de uma e podia explicar tudo isso a um miúdo de 6 anos. Quando eu tinha 12 anos, eu podia desmontar e remontar cada parte de um trator ou automóvel e restaurar a sua função. Os meus presentes de Natal eram coisas como microscópios, kits de química ou veículos partidos que precisavam de reparação.
I studied chemistry and math at West Virginia Wesleyan College, and my Ph. D. from Cornell University is in biophysical chemistry. Depois de fazer pesquisa Pós-Doutoral em Harvard, ofereceram-me uma posição como professor assistente em Harvard, onde ensinei bioquímica e química Biofísica. Mais tarde me tornei professor na Universidade Tufts e depois me mudei para Harvard Medical School, onde eu era um membro do Departamento de biologia celular e também um chefe de divisão no Beth Israel Deaconess Medical Center.quando comecei o meu próprio laboratório em meados dos anos 70, estava a trabalhar nos mecanismos básicos pelos quais as moléculas entram e saem das células: como é que isso funciona? Como se tira iões de sódio ou iões de potássio da célula? Como é que a insulina provoca a penetração da glucose nas células musculares e adiposas? Não fazíamos ideia. O trabalho acabaria por levar a uma descoberta significativa.ocorreu-me que, uma vez que as membranas celulares são constituídas por lípidos, a modificação química de um lípido pode desempenhar um papel na regulação do transporte de glucose ou outros nutrientes ou sais através da membrana celular. Comecei a procurar as enzimas que colocam grupos de fosfato nos lípidos (lipid kinases), e meu laboratório descobriu um que foi regulado pela insulina e outros fatores de crescimento.eu estava no laboratório na primavera de 1987 com o meu aluno de pós-graduação Malcolm Whitman quando ele me mostrou um resultado chocante. O lípido que estava a ser produzido pela lipid kinase activada pela insulina que estávamos a purificar não era o que pensávamos que era. Pensávamos que estava produzindo fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P), um lípido bem conhecido descoberto quase 40 anos antes que era conhecido por desempenhar um papel na regulação celular. Mas o lípido produzido pela lipid kinase que foi ativada pela insulina pode ser separado de PI4P por cromatografia. Tínhamos descoberto um caminho completamente novo para a regulação celular que todos tinham perdido. Para os físicos, isto seria como encontrar um quark que nunca ninguém tinha visto antes. Brindámos com champanhe naquela noite.
nos meses seguintes, mostrámos que esta enzima estava a produzir fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P), uma molécula que era semelhante ao PI4P mas nunca tinha sido vista antes. Nos anos seguintes, mostramos que esta enzima, que chamamos fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K), poderia gerar uma família de lípidos (PI3P; PI3, 4P2; PI3, 5P2; e PI3, 4, 5P3) em resposta à estimulação das células com insulina e outros factores de crescimento e que estes lípidos controlavam a capacidade das células para absorver glucose e outros nutrientes e para as utilizar para crescer.enquanto meu laboratório estava descobrindo o mecanismo pelo qual PI3K Media respostas de insulina, nós também estávamos colaborando com o Laboratório de Tom Roberts em Dana-Farber, o laboratório de Brian Schaffhausen em Tufts, e o laboratório de Peter Vogt em Scripps para caracterizar o papel que PI3K desempenha na mediação do crescimento do câncer por vírus causadores de câncer. Tornou-se claro que os vírus causadores de câncer estavam usando o mesmo mecanismo para impulsionar o crescimento celular como a insulina: ambos convergiram na ativação de PI3K. então, eu comecei a suspeitar mesmo na década de 1990 que altos níveis de insulina pode aumentar o crescimento de cancros. Ninguém estava a pensar isso. Para endocrinologistas, a insulina é um medicamento milagroso que resgata pacientes de diabetes tipo 1 e tipo 2. Eles não têm nenhuma preocupação sobre o uso deste medicamento, mesmo em doses super-fisiológicas para pacientes com diabetes tipo 2.os estudos epidemiológicos revelaram uma correlação entre a obesidade, a resistência à insulina, a diabetes e o risco aumentado de certos cancros. Comecei a suspeitar que os altos níveis de insulina no sangue de pacientes com resistência à insulina poderiam explicar esta correlação. Sabemos agora que a ativação de mutações no gene que codifica PI3K (PIK3CA) e mutações de perda de funções em um gene que degrada os produtos lipídicos de PI3K (PTEN) são os eventos mais frequentes em cancros humanos. O importante é que sabíamos que estas mutações permitem que a insulina Active PI3K mais prontamente. Assim, enquanto o fígado e os músculos de um paciente com resistência à insulina não respondem à insulina, as células cancerosas são hiper responsivas à insulina.
Embora Tenhamos feito muitos progressos na compreensão do papel de PI3K na sinalização de insulina e cancros nos últimos 30 anos, nem sempre foi fácil de navegar. Houve um considerável ceticismo em relação à nossa alegação na década de 1980 de que uma cinase lipídica foi ativada por genes causadores de câncer. A maioria dos pesquisadores neste campo eram virologistas ou biólogos moleculares e tinham pouca ou nenhuma experiência trabalhando com lipídios de membrana. Os principais laboratórios da área publicaram artigos argumentando que nossas descobertas não estavam corretas, o que dificultou a publicação de nosso trabalho ou a obtenção de subsídios para apoiá-lo. Os estudantes graduados do meu laboratório e do Laboratório de Tom Roberts, Malcolm Whitman e David Kaplan, visitaram alguns dos cientistas céticos e mostraram-lhes como fazer o teste lipid kinase. Depois disso, eles foram capazes de reproduzir os nossos resultados e tornaram-se apoiantes da descoberta. Os químicos lipídicos também estavam céticos de que eles poderiam ter perdido essa família de lípidos ao longo de mais de 30 anos de pesquisa, mas eles finalmente foram capazes de reproduzir nossos resultados. No entanto, houve três a quatro anos em que o financiamento e a publicação deste trabalho era difícil.
descobrir todos os eventos celulares controlados pelos lípidos gerados por PI3K está em curso. Trinta anos depois, há muito mais a ser descoberto. Nós sabemos muito — as linhas gerais, os principais jogadores — mas ainda há um monte de sutilezas em como esta rede de sinalização é regulada e o que corre mal em doenças como diabetes e câncer.
câncer nos diz muito sobre como ele funciona, porque as mutações que surgem estão quase invariavelmente afetando algum passo na regulação do crescimento. Olhando para todas as mutações em cancros, podemos começar a dar sentido a isso.
Como eu observei, o gene que codifica PI3K, PIK3CA, é o oncogeno mais frequentemente mutado em todos os tipos de cancros e particularmente em cancros femininos. Aproximadamente 30% dos cancros da mama e 50% dos cancros do endométrio têm mutações de PIK3CA.
em 2009, uma organização chamada Stand Up To Cancer, em afiliação com seu parceiro científico, a American Association of Cancer Research, emitiu uma proposta para financiar o que eles chamam de “equipes de sonho”.”Naquela época eu estava no Beth Israel Deaconess Medical Center, associado ao Dana-Farber Cancer Institute, e eu montei uma equipe de sonho de pesquisadores de câncer de renome mundial de grandes instituições em todo o país, incluindo o Dr. Ramon Parsons, em seguida, no Herbert Irving Comprehensive Cancer Center em Columbia e NewYork-Presbyterian. Foram-nos concedidos mais de 12 milhões de dólares para avaliar o uso de inibidores PI3K no tratamento de cancros de mulheres. Fomos a empresas farmacêuticas que estavam desenvolvendo esses medicamentos e dissemos: “nós podemos ajudá-lo a projetar os testes que são mais propensos a obter sua droga aprovada.”
We played a role in designing the phase Ib trial for a Novartis drug called alpelisib for estrogen receptor-positive breast cancer. Quarenta por cento dos pacientes com estes cancros têm mutações em PIK3CA.ao longo do caminho tivemos de resolver problemas relacionados com os papéis duplos da enzima na sinalização da insulina e no cancro. Se você der um inibidor de PI3K, ele atinge a enzima não só no tumor, mas também no fígado, músculo e células de gordura, promovendo a resistência à insulina e diabetes. Estar ciente de que altos níveis de insulina podem também ativar PI3K no tumor e a unidade de crescimento do tumor, insistimos que os pacientes sobre inibidores de PI3K não ser dado insulina ou outros medicamentos que aumentam a produção de insulina no pâncreas.comer uma dieta com hidratos de carbono muito baixa — limitando o açúcar e o amido-pode ser uma forma de melhorar as respostas a estes medicamentos. Em estudos em que demos um inibidor de PI3K a ratos projetados para desenvolver câncer de pâncreas, bexiga, endométrio e mama, nós os colocamos em uma dieta cetogênica e seus tumores derretem.os nossos estudos recentes revelaram que uma dieta cetogénica, que mantém baixos níveis de glucose e insulina no sangue devido ao consumo limitado de hidratos de carbono, pode aumentar a capacidade dos inibidores de PI3K para matar células tumorais em modelos de ratos de cancros humanos. O inibidor de PI3K alpelisib (nome da marca Piqray) que a nossa equipa de sonho avaliada em estudos de fase I foi recentemente aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para PIK3CA mutante cancros da mama, e estamos colaborando com a Novartis, para avaliar a capacidade de uma dieta cetogênica para melhorar a resposta a esta droga.estamos também a trabalhar no desenvolvimento de uma vacina contra o cancro da mama causado por mutações nos genes BRCA, que conferem um risco significativamente maior para o cancro da mama e do ovário. Nós esperamos identificar novas proteínas em tumores-proteínas que não estão em células normais — a fim de criar vacinas preventivas ou terapêuticas, na verdade destruindo um câncer cedo, antes mesmo de ser reconhecido como um câncer.
Quando voltei para a Medicina Weill Cornell, em 2012, para levar a Sandra e Edward Meyer Centro de tratamento de Câncer, eu estava motivado pela oportunidade de construir um centro de tratamento de câncer em um ambiente de uma das melhores escolas médicas do país (Weill Cornell Medicina) e a parte superior do hospital, em Nova York (NewYork-Presbyterian) onde básica cientistas e médicos estavam realmente interessados em colaborar. Um dos maiores desafios na maioria das instituições é que as pessoas não se comunicam com especialistas fora de suas áreas. Estamos reunindo pesquisadores em vários campos — cientistas básicos, patologistas, cirurgiões, radiologistas, oncologistas, endocrinologistas, epidemiologistas, entre outros.a Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, a joint effort between Weill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, and the Rockefeller University, with Takeda Pharmaceutical Co., estamos traduzindo descobertas de pesquisa em estágios iniciais em tratamentos. Podemos ir até a equipe deles e dizer: “temos um alvo validado; isso pode ser transformado em algo que possa ser usado na clínica?”Esse passo raramente é dado na academia, mas aqui seremos criados para permitir que isso aconteça.
meu objetivo é criar uma equipe de pessoas que trabalham do banco ao lado da cama e do banco de volta ao banco que interagem e têm os recursos necessários para fazer as coisas acontecerem. Trabalhando mais de perto com os nossos homólogos da Columbia, que também está afiliada ao NewYork-Presbyterian, podemos desenvolver mais rapidamente ensaios clínicos que podem converter estas novas descobertas em novos tratamentos para o cancro. Neste ponto da minha carreira quero ser capaz de ver coisas que foram descobertas no meu laboratório ou em outros laboratórios na Weill Cornell Medicine e Columbia se convertem em novas terapias para beneficiar os pacientes.Lewis Cantley, Ph. D., é o diretor do centro de câncer de Sandra e Edward Meyer em Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. Obteve o Ph. D. em Química Biofísica na Universidade Cornell em Ithaca em 1975 e foi professor na Universidade Tufts e na Universidade Harvard em Boston antes de se mudar para Nova Iorque. É membro da Academia Nacional de Ciências e da Academia Nacional de Medicina. Ele recebeu uma série de prêmios por sua descoberta de PI3K e o seu papel no funcionamento da insulina e no câncer, incluindo o de 2000, Heinrich Wieland Preis para Lipid Research, em Munique; 2005 Pezcoller Fundação-AACR Prêmio Internacional para a Pesquisa do Câncer, 2009 Rolf Luft Prêmio para o Diabetes & Endocrinologia Pesquisa, Karolinska Institutet, em Estocolmo; 2013 Avanço em Ciências da Vida; Prêmio De 2015, o Canadá Gairdner Prêmio Internacional em Toronto; 2015 Ross Prêmio em Medicina Molecular; Prêmio Wolf de medicina em 2016, Tel Aviv; e mais recentemente o prêmio Louisa Gross Horwitz 2018 da Universidade de Columbia.
Dr. Cantley tem sido um consultor pago para a Novartis, e tem recebido apoio de pesquisa de Stand Up ao câncer.