Trastuzumab é o medicamento biológico prototípico. É um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo o ErbB2, ligando-se ao seu domínio extracelular IV, e revolucionou os protocolos do cancro da mama ErbB2+ desde a sua introdução em 1998. Ele também pode causar CTX que se estende desde reduções assintomáticas na fração de ejeção LV (FEVE) para HF congestivo.A maioria dos doentes com poucos ou nenhuns factores de risco tolera trastuzumab durante longos períodos de tempo. Dada a importância deste medicamento no cancro da mama ErbB2+, o estudo de segurança cardíaca em doentes com cancro da mama HER2 + (estudo SAFE-HEaRt) foi concebido para avaliar se as terapêuticas anti-HER2 podem ser administradas a mulheres com uma função cardíaca ligeiramente reduzida e com terapêutica e monitorização cardíacas optimizadas.Os mecanismos do CTX induzidos pelos bloqueadores ErbB2 não foram completamente elucidados (Figura 2). No coração, a neuregulina, secretada das células endoteliais, ao ligar-se ao ErbB4, induz a dimerização do ErbB4 e do ErbB2, activando assim as vias tróficas e pró-sobrevivência protectoras em resposta ao stress, tais como hipertensão, hipertrofia ou exposição a formigas, e também foi demonstrado que pode modular a proliferação cardiomiocitária nos corações dos mamíferos.9, 12, 56-60 a inibição do eixo neuregulina-1/Erbb2 enfraquece o miocárdio e torna-o vulnerável a lesões do miocárdio. Timolati et al demonstraram um papel da neuregulina – 1 na modulação dos danos oxidativos induzidos pela doxorrubicina, com um impacto nas enzimas antioxidantes como a glutationa redutase, sugerindo que trastuzumab pode actuar como modulador da toxicidade relacionada com as ANT.As interacções entre ANT e trastuzumab foram extensivamente estudadas. A co-administração de trastuzumab com formigas em pessoas com cancro da mama, aumentou a toxicidade das formigas nos primeiros ensaios e é agora evitada.61-63 de fato, já foi demonstrado que as drogas anti-HER-2 bloqueiam os mecanismos de proteção do HER-2, exacerbando os danos oxidativos causados pelas formigas.12, 64 ratinhos nocaute do ErbB2 desenvolvem cardiomiopatia dilatada e mostram uma maior prevalência de morte cardiomiocitária quando tratados com ANT.65 por outro lado, Belmonte et al. demonstrou que a sobreexpressão do ErbB2 no coração reduziu os níveis de ROS, aumentando a actividade da glutationa peroxidase 1 e os seus factores de co-activação, tais como C-Abl e Arg.O mesmo grupo reportou uma regulação cruzada bidireccional entre as vias ErbB2 e beta-adrenérgica de sinalização.Curiosamente, os doentes tratados com trastuzumab, formigas, ou ambos, demonstraram estar expostos a um risco reduzido de disfunção LV quando administrados acidentalmente com beta-bloqueadores.Dados recentes sugerem que os beta-bloqueadores, tais como o bisoprolol e o metoprolol, não são capazes de prevenir completamente a cardiomiopatia induzida pelo trastuzumab, mostrando que o bloqueio de beta-1 isoladamente não é suficiente para proteger o coração.69, 70 embora os beta-bloqueadores não selectivos não tenham sido realmente benéficos no ambiente de ANT, estes resultados clínicos e experimentais suportam a sua utilização no ambiente de trastuzumab.67, 71
fármacos anti-vasculares do Factor de crescimento endotelial
tal como referido acima, a ROS desempenha um papel central nos mecanismos do CTX induzidos por formigas e pelos bloqueadores Erb2. O AMPK, que pode ter um papel na cardiotoxicidade induzida por ANT, parece também ser alvo do inibidor da tirosina cinase sunitinib. Na verdade, o sunitinib é conhecido principalmente como um inibidor vascular do fator de crescimento endotelial (VEGF), mas também é um inibidor múltiplo da tirosina cinase. Entre muitas outras cinases (>30), Pode inibir a cinase S6 ribossomal, ativando a via apoptótica intrínseca, e AMPK (geralmente ativado por estresse energético), contribuindo para a redução dos níveis de trifosfato de adenosina.52,72,73 as nossas descobertas preliminares mostram que a CK também pode modular as acções do sunitinib no aparelho contractil dos cardiomiócitos através da regulação do stress oxidativo.Adicionalmente, parece que o sunitinib pode prolongar o tempo de abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial, com consequente inchaço e deformação das mitocôndrias nos cardiomiócitos murinos afectados pela sobrecarga de pressão.Por outro lado, estudos demonstraram que a fosforilação oxidativa não é significativamente afectada pelo sunitinib e sugerem que o seu CTX é menos frequente do que o previsto.77
foi demonstrado que o sunitinib danifica os pericitos e pode afectar a circulação microvascular do coração, em vez de afectar directamente a funcionalidade cardiomiocitária, e um artigo recente investigou a ligação entre a carga pós-carga e o CTX induzido pelo sunitinib.78, 79 utilizando um modelo pré-clínico de cardiomiócitos (primeiro Murino e depois humano), Truitt et al. demonstrou que o sunitinib pode induzir a morte cardiomiocitária, diminuir a força contractil do coração e gerar batimentos espontâneos em doses clínicas. Eles também encontraram uma correlação entre um aumento na carga posterior e o CTX induzido pelo sunitinib. De acordo com estes resultados, podem ser utilizadas terapêuticas antihipertensoras para reduzir os efeitos do sunitinib.O Sorafenib é outro inibidor da tirosina cinase com CTX significativo. A maioria das informações que temos sobre CTX induzida por sunitinib e sorafenib vem de duas meta-análises, incluindo cerca de 7.000 pacientes que receberam sutent e 900 pacientes que receberam sorafenib. Estes mostraram que 4.1% dos doentes tratados com sunitinib desenvolveram HF, enquanto 1% dos doentes tratados com sorafenib apresentavam sinais de disfunção cardíaca.80,81 é importante ressaltar que ambas as meta-análises só incluíram estudos retrospectivos. Até agora, existem poucos dados derivados de estudos prospectivos, embora Schmidinger et al. demonstrou que três dos 14 doentes que tiveram um acontecimento cardíaco e foram administrados com sorafenib, desenvolveram disfunção LV avaliada pela redução significativa da LVEF.Apesar dos estudos acima mencionados, a incidência real do CTX induzido pelo sorafenib ainda não é clara e são necessários mais estudos por esta razão. O Sorafenib pode inibir pelo menos 15 cinases diferentes, tais como VEGFR, PDGFR, Raf-1/B-Raf, FLT3 e c-Kit.52,83,84 adicionalmente, um estudo de 2018 demonstrou que o sorafenib tem um efeito cardiotóxico intrínseco nos cardiomiócitos, prejudicando a homeostase do cálcio.Imunoterapia nos últimos anos, as imunoterapias cancerígenas revolucionaram a gestão clínica de um amplo espectro de doenças malignas sólidas e hematopoiéticas. A vanguarda da imunoterapia é representada por inibidores do ponto de controle imunológico (ICIs), cujo objetivo é inibir moléculas como o antígeno 4 associado a linfócitos-T citotóxicos (CTLA-4) e da morte celular programada 1 (PD-1) e seu ligando PD-L1. O CTLA-4, expresso em células T, compete com o CD28 na ligação CD80 e/ou CD86, expresso em células apresentadoras de antigénios, modulando a amplitude da activação das células T e mostrando actividade imunossupressora.86-88 isto resulta em imunossupressão com a modelização da actividade da célula auxiliar T e aumento das células reguladoras.
PD-1, expressa em baixos níveis nas células T, ativado células natural killer, células B, monócitos, imaturo celulas de Langerhans e cardiomiócitos, e seu ligante PD-L1, constitutivamente expressa em baixos níveis no profissional e não-profissional, os antígenos de células, bem como sobre a não-hematopoiéticas, células desempenha um papel fundamental na manutenção da tolerância periférica e a prevenção de doenças auto-imunes.89 anticorpos Monoclonais segmentação CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), e PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) bloco estes imunológico inibitória pontos de verificação e restaurar o antitumour resposta imune, levando a célula tumoral a morte através da libertação de citolíticas moléculas, tais como o factor de necrose tumoral-alfa, granzyme B e interferon-gama (Figura 3).18 no entanto, os postos de controlo imunitários desempenham um papel central na manutenção da auto-tolerância. Assim, o bloqueio destas vias pode conduzir a desequilíbrios na tolerância imunológica que resultam em acontecimentos adversos relacionados com o sistema imunitário.Estes efeitos secundários são frequentes, mas felizmente na maioria dos casos são reversíveis e não graves. Incluem na sua maioria manifestações cutâneas, tais como prurido, erupção cutânea e vitiligo em 43-45% dos doentes, mas também acontecimentos hepáticos e gastrointestinais que podem ocorrer 6-7 semanas após o início do tratamento. Maior preocupação é expressa em endocrinopatias, observadas em cerca de 6-8% dos pacientes. Estes são os únicos acontecimentos adversos relacionados com o sistema imunitário com um elevado risco de toxicidade irreversível e resultam de infiltração imunitária nas glândulas tiroideia ou pituitária, causando tiroidite ou hipofisite, respectivamente.91-93
Quando os ICIs foram introduzidos como tratamentos contra o cancro, pouca atenção foi dada aos efeitos secundários cardíacos. Em seguida, casos isolados de miocardite fulminante (Figura 3) e outras doenças cardiovasculares (pericardite, vasculite e blocos AV) foram relatados por vários grupos independentes.19,94-97 estudo de 2018 por Mahmood et al. é significativamente maior do que relatórios anteriores.98 os autores apresentam uma revisão retrospectiva e multicêntrica da miocardite em 35 pacientes e mostram que a miocardite foi apresentada precocemente, com uma apresentação mediana de mais de 30 dias após o início da ICIs, e 81% apresentando-se no prazo de 3 meses após a iniciação do tratamento. Isto sugere a importância de um protocolo de vigilância, especialmente nas fases iniciais da terapia quando ela pode ter mais impacto. Os mesmos autores mostraram que a troponina sérica foi anormal em 94% dos casos, destacando um possível papel na detecção precoce da ICI CTX. Em vez disso, a medição da EF pode ser menos útil para a vigilância, porque a EF com miocardite era normal em metade dos casos. Na verdade, a EF preservada não é tranquilizadora na miocardite ICI, ao contrário de outros tipos de miocardite onde uma EF normal é tradicionalmente considerada relativamente benigna e auto-limitante.99
o desenvolvimento de miocardite em pacientes tratados com ICIs tem uma base biológica sólida. In 2001, a seminal paper by Nishimura et al. demonstrou que os ratos deficientes nos eixos CTLA-4 e PD-1 apresentavam miocardite autoimune e cardiomiopatia dilatada, mostrando que essas moléculas podem prevenir a autoimunidade.100 além disso, a ausência de PD-L1, ou a sua inibição, pode piorar a sobrevivência da miocardite, sugerindo um papel para PD-1/PD-L1 e CTLA-4 na limitação da miocardite auto–imune mediada pelas células T. Curiosamente, observou-se um aumento da PD-1 e da PD-L1 em cardiomiócitos de corações de ratos submetidos a isquemia-reperfusão.100. 101
perspectivas futuras
Cardio-oncologia é um campo de investigação em constante expansão. Neste artigo só discutimos os estudos realizados sobre formigas anti-HER2 medicamentos e anti-VEGF medicamentos, mas vários outros medicamentos (agentes alquilantes, antimetabolitos, inibidores do proteosoma, outros, inibidores da tirosina cinase, agentes antimicrotúbulos) podem gerar disfunção LV.17 uma estreita colaboração entre cardiologistas e oncologistas está a desenvolver-se rapidamente.102,103
imunoterapias foram introduzidas mais recentemente, e em vista do fato de que a miocardite autoimune induzida por ICIs tem progressão fulminante, incluindo imunologistas nesta colaboração cardio-oncológica parece necessária para uma melhor gestão da ICI CTX.Neste momento, para além das ICIs, estão a ser estudados e desenvolvidos novos anticorpos monoclonais que visam vários pontos de controlo imunitários e novas terapias de cancro, tais como células T modificadas, vacinas contra o cancro e inibidores do PI3K.105-108 uma colaboração cardio-imuno-oncológica completa parece fundamental, para a avaliação de toxicidades potenciais de drogas atuais e novas, tanto na pesquisa clínica como na pesquisa básica também considerando que essas drogas são frequentemente combinadas, aumentando assim o seu potencial cardiotóxico.99, 109
além disso, novos dados apontam para uma relação directa entre o cancro e o coração. Com efeito, o cancro e a HF partilham mecanismos comuns, factores de risco e co-morbilidades, enquanto vários estudos sugeriram que a caquexia do cancro pode provocar disfunção cardíaca e que a saúde cardiovascular pode prever a mortalidade por todas as causas em doentes com cancro.Mais recentemente, estudos experimentais conduzidos por Rudolf De Boer demonstraram elegantemente que o HF estimula o crescimento do tumor por factores circulantes.118 a investigação dos mecanismos e vias que ligam o HF ao cancro é um campo de investigação novo, mas muito promissor, que visa responder a questões empolgantes sobre se o HF promove malignidades.111