palavra-chave
cetuximab; Terapia medicamentosa; Fator de Crescimento Epidérmico; erlotinib; Neoplasias Pancreáticas; panitumumab; Inibidores de Proteína Quinase; Receptor de Fator de Crescimento Epidérmico
Abreviaturas
ADL: atividades de vida diária; BSA: área de superfície corporal; CTC: comum critérios de toxicidade; CTCAE: terminologia comum critérios de eventos adversos; CTG: Grupo de estudos Clínicos; HR: hazard ratio; NCI: Instituto nacional do Câncer, dos EUA Instituto nacional de Saúde; NCIC: Instituto Nacional do Câncer, do Canadá; SPF: queimadura solar, fator de proteção
Conflito de interesse
Os autores não têm qualquer conflito de interesses potencial
INTRODUÇÃO
Com cerca de 37,680 novos casos e 34,290 mortes estimado em 2008, o adenocarcinoma de pâncreas representa a quarta causa de mortes relacionadas ao câncer nos Estados Unidos . No momento do diagnóstico, 80% dos pacientes presentes com doença localmente avançada, não ressecável ou metastática, representando um dilema terapêutico significativo . A cirurgia é o único tratamento curativo para o cancro pancreático, mas mesmo assim a sobrevivência a longo prazo é inferior a 20%, sugerindo a necessidade de tratamento adjuvante (quimioterapia ou radioterapia). Gemcitabine, um análogo de nucleosídeo, tem demonstrado modesto benefício na sobrevida global e sintomas de controle , enquanto a adição de um segundo agente citotóxico (5-FU), cisplatina, oxaliplatin) demonstrou uma vantagem significativa em termos de taxas de resposta e sobrevida livre de progressão, mas não produziram uma significativa a sobrevida geral de vantagem .recentemente, o estudo do grupo de ensaios clínicos do National Cancer Institute of Canada (NCIC-CTG) de fase III demonstrou um benefício de sobrevivência estatisticamente significativo da Associação de gemcitabina mais o inibidor do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), erlotinib, comparativamente à gemcitabina em monoterapia . O tratamento combinado de braço demonstrou uma redução de 18% no risco de morte ou de um total de 22% de melhoria na sobrevivência do que o gemcitabine sozinho braço, e foi estatisticamente superior em 1 ano de sobrevivência (de 23,8% em relação 19.4%; P=0,028) e na mediana de sobrevida (6.4 vs. 6.0 meses) . Com base nestes dados, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu aprovação ao erlotinib para ser administrado em associação com gemcitabina para o tratamento do cancro pancreático avançado.o Erlotinib é um inibidor da tirosina cinase altamente específico do receptor do factor de crescimento epidérmico (HER1/EGFR). Inibe a ligação ATP à tirosina cinase HER1/EGFR nas células normais e tumorais. Várias doenças malignas humanas estão associadas com a expressão aberrante do receptor do factor de crescimento epidérmico. Este último tem sido relacionado à quimiorresistência e mau prognóstico . A tirosina cinase HER1 / EGFR é um potencial alvo de intervenção terapêutica no ovário, cabeça, pescoço, pulmão, mama, bexiga e outros cancros de células escamosas .
O efeito secundário mais frequente em doentes a receber erlotinib é erupção cutânea, tal como discutido abaixo, e diarreia. Outros efeitos secundários notificados incluíram doença pulmonar intersticial, especialmente após terapêutica com gemcitabina e erlotinib, possivelmente devido a interacção medicamentosa .a erupção cutânea é o efeito secundário mais frequente da administração de erlotinib em doentes com cancro pancreático metastático, levando por vezes à interrupção deste tratamento potencialmente benéfico. Além disso, o tratamento deste grupo particular de doentes é principalmente paliativo e a preservação da qualidade de vida deve ser a principal prioridade do médico assistente. Erupção cutânea muitas vezes dificulta significativamente a qualidade de vida e, portanto, precisa de gestão insistente. Neste manuscrito, analisamos os dados existentes sobre a patogênese do erlotinib induzida por uma erupção de pele e que fornecem diretrizes para a sua gestão
ERLOTINIB INDUZIDA ERUPÇÃO cutânea
Incidência
erupção cutânea tem sido documentado como um dos mais comuns de reações adversas em pacientes recebendo erlotinib e outros inibidores de EGFR ocorrendo em, pelo menos, 79% dos pacientes tratados com erlotinib . De facto, existe uma elevada incidência de erupção cutânea em doentes tratados com inibidores do EGFR, variando entre 50 e 100% . Erupção cutânea grau 3-4 (os autores utilizaram o critério de terminologia comum v2.0 (CTC) classification of the National Cancer Institute (NCI), U. S. National Institute of Health: https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) was documented in 9% of erlotinib treated patients required dose reduction in 6% and discontinuation in 1% of patients . Resultados semelhantes (5%) ocorreram no ensaio de cancro pancreático, com redução da dose em 2% dos doentes e interrupção em 1% .patogénese da erupção cutânea induzida pelo Erlotinib a patogénese subjacente à erupção cutânea associada ao erlotinib permanece incompleta, mas considera-se que a interferência com a via de sinalização do crescimento epidérmico folicular e interfolicular desempenha um papel importante. A erupção cutânea desenvolve-se três dias após o início da terapêutica com erlotinib, com início mediano nos oito dias . Assemelha-se a acne e tem sido macroscopicamente descrito como bem demarcado papulopustular eritematoso com lesões que variam de pino-cabeça a lentilhas. Observou-se também crosting e prurido , por vezes semelhante à dermatite seborréica ou à foliculite de Pityrosporum. Embora a erupção cutânea seja comumente referida como” acneiforme”, não é acne e não deve ser tratada como acne. As áreas comumente afetadas incluem a face, pescoço e Tórax Superior . Em um nível microscópico, a perifoliculite linfocítica ou foliculite superficial supurativa secundária à ruptura folicular foi visualizada por Busam et al. .considera-se que a interferência com a via de sinalização folicular e de crescimento epidérmico interfolicular desempenha um papel importante. A erupção cutânea desenvolve-se três dias após o início da terapêutica com erlotinib, com início mediano nos oito dias . Assemelha-se a acne e tem sido macroscopicamente descrito como bem demarcado papulopustular eritematoso com lesões que variam de pino-cabeça a lentilhas. Observou-se também crosting e prurido , por vezes semelhante à dermatite seborréica ou à foliculite de Pityrosporum. Embora a erupção cutânea seja comumente referida como” acneiforme”, não é acne e não deve ser tratada como acne. As áreas comumente afetadas incluem a face, pescoço e Tórax Superior . Em um nível microscópico, a perifoliculite linfocítica ou foliculite superficial supurativa secundária à ruptura folicular foi visualizada por Busam et al. .para além de estimular o crescimento epidérmico, inibir a diferenciação, o EGFR também desempenha um papel fundamental na protecção contra danos induzidos pelos UV, inibir a inflamação e acelerar a cicatrização da ferida. Sabe-se que o EGFR é expresso nos queratinócitos epidérmicos, nas glândulas sebáceas e ecrinas, e no epitélio do folículo capilar, e a maior expressão ocorre nos queratinócitos proliferativos e indiferenciados, que estão localizados nas camadas basais e suprabásicas da epiderme e na bainha radicular externa do folículo capilar. Pensa-se que a inibição do EGFR induzida pelo fármaco altera a proliferação, diferenciação, migração e apego dos queratinócitos, o que pode ajudar a explicar a reacção papulopustular e a xerose.o Erlotinib inibe a proliferação celular factordependente do crescimento epidérmico na concentração nanomolar e também bloqueia a proliferação do ciclo celular . Estas alterações são acompanhadas in vitro pela libertação de quimioatractantes das células inflamatórias que recrutam leucócitos que levam à apoptose queratinocitária e, subsequentemente, sensibilidade, pápulopúbulos e inflamação periungual. Estas alterações também podem favorecer o crescimento bacteriano excessivo, exacerbando assim a inflamação. Os modelos de ratinho sugerem que a erupção cutânea é transitória e desaparece com tratamento prolongado, talvez como resultado do bloqueio do receptor EGFR. Mitra e Simcock demonstraram que o erlotinib induziu erupção cutânea poupada em campos previamente radiados. Na verdade, Lacouture et al. explicaram que a radioterapia leva à destruição de folículos capilares saudáveis e glândulas sebáceas. Assim, os inibidores do EGFR não afectam áreas previamente irradiadas. Em contraste, a radiação aguda pode levar à inflamação da Área-alvo devido à proliferação de células da pele derivadas de células estaminais serem radiossensíveis. Finalmente, Harari et al. sugeriram que o erlotinib pode actuar como um radiossensibilizador: a erupção papulopustular ocorreu num local recentemente irradiado após o início do tratamento com erlotinib. A quantidade de radiação necessária para induzir erupção cutânea não é clara. Em conclusão, parece que o período de tempo entre a irradiação e a administração de erlotinib é crucial para o desenvolvimento de erupções cutâneas em áreas irradiadas.
manifestação de erupção cutânea
em estudos principais, a gravidade da erupção cutânea foi avaliada de acordo com os critérios da versão 2.0 do NCI-CTC (https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4- 30-992.pdf) prior to 2006, and then according to the NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0 criteria (https://ctep.cancer.gov/forms/ CTCAEv3.pdf) (Figura 1, Quadro 1). No entanto, este critério é concebido principalmente como uma ferramenta de vigilância, e a sua utilização para seleccionar intervenções e prever a sua eficácia não é clara. Além disso, as erupções cutâneas associadas a inibidores da EGFR são geralmente de grau
pâncreas-induzido pelo erlotinib Figura 1. O Erlotinib induziu erupção cutânea de grau 2 em doentes com cancro apancreático. A erupção cutânea foi gradada de acordo com o National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCICTCAE)versão 3 .0.
confinado à face e tronco superior, e pode ser de alta severidade em tais locais anatômicos. Além disso, em resposta ao tratamento com inibidores do EGFR, não ocorrem descoloração, picadas e saliências associadas a alterações das unhas de grau 1. Para ultrapassar estas limitações, foi proposto um sistema de classificação mais simples e centrado nos inibidores EGFR (Quadro 2).
significado clínico
foi sugerido que a erupção cutânea poderia ser utilizada como resposta objectiva à terapêutica e possivelmente associada a sobrevivência prolongada. Estudos com vários agentes EGFR diferentes mostram correlação entre erupção cutânea e eficiência clínica. A erupção cutânea parece ser um marcador substituto do benefício clínico .no estudo NCIC-CTG, a maioria dos doentes (81%) desenvolveu erupção cutânea de grau 2. Os doentes que receberam erlotinib e que desenvolveram uma erupção cutânea apresentaram sobrevivência mediana de 7, 1 meses (grau 1) ou 11, 1 meses (grau 2) em contraste com 3.3 meses em doentes que não desenvolveram erupção cutânea enquanto tomavam erlotinib. Erupção de desenvolvimento esteve vinculado global e sobrevida livre de progressão e estas correlações com o aumento de grau (grau 1 vs. sem erupção cutânea: hazard ratio (HR) DE 0,47, P<0.001; grau 2 ou mais vs. sem erupção cutânea: HR DE 0,29; P<0.001) . No entanto, a erupção cutânea também esteve presente em 18% dos doentes tratados com placebo com mediana de sobrevivência 8, 2 meses. Os doentes que fizeram placebotting e que não desenvolveram erupção cutânea tiveram uma sobrevivência média de 4, 7 meses. No braço de tratamento combinado (gemcitabina mais erlotinib) 81% dos doentes desenvolveram erupção cutânea, em comparação com 30% dos doentes no grupo controlo.
os resultados são difíceis de analisar, uma vez que se sabe que a gemcitabina induz erupção cutânea. A erupção cutânea pareceu correlacionar-se com a resposta completa, resposta parcial e doença estável (erupção cutânea de grau 2 ou mais vs. não erupção cutânea HR 0, 47, P<0, 001) . Pacientes em erlotinib e gemcitabine mostrou uma escalada medial sobrevivência de 10,8 meses (grau 2 erupção cutânea), de 5,7 meses (grau 1) e de 5,4 meses (sem erupção cutânea). Perez-Soler et al. relataram que a erupção cutânea foi experienciada por todos os doentes com uma resposta objectiva ao erlotinib, bem como em 95% dos 22 doentes com doença estável, em contraste com 54% dos 28 doentes com doença progressiva . Por último, foram também descritas erupções cutâneas durante o tratamento com outros inibidores do EGFR, tais como o cetuximab e o panitumumab, e têm sido associadas a uma melhor sobrevivência.foi sugerido que a erupção cutânea melhora clinicamente com a continuação do tratamento. No entanto, o desenvolvimento grave de erupção cutânea pode ser uma causa determinante de interrupção do tratamento por doentes a tomar erlotinib fora dos ensaios clínicos. Se o desenvolvimento da erupção cutânea for, de facto, um marcador substituto para o sucesso do tratamento, então os doentes que interrompem o tratamento estão potencialmente a interromper um tratamento que prolonga a vida. É por isso que é crucial explorar todos os meios disponíveis no tratamento da erupção cutânea induzida pelo erlotinib, a fim de desencorajar os doentes de a interromperem.aumento da Dose uma questão importante é se o aumento da dose de erlotinib pode induzir erupção cutânea ou aumentar a gravidade da erupção cutânea nos doentes que não desenvolvem erupção cutânea na dose inicial prescrita. A dose de erlotinib como agente único e em estudos de associação no cancro do pulmão de células não pequenas é de 150 mg por dia. No estudo principal NCIC, 23 doentes foram tratados com uma dose inicial de 150 mg de erlotinib, dos quais 11 necessitaram de reduções de dose por protocolprescrição para efeitos de toxicidade, sugerindo que esta pode ser uma dose inicial demasiado elevada . A farmacocinética do erlotinib demonstrou uma variabilidade significativa em estudos anteriores, com as taxas de depuração e a área sob a curva a variarem até sete vezes. É possível que o aumento da dose de erlotinib para além de 100 mg em doentes que não apresentem toxicidade possa ser útil.polimorfismo de EGFR surge uma questão de saber por que razão alguns doentes desenvolvem erupção cutânea e outros não seguem o erlotinib. As possíveis explicações podem incluir, mas não se limitando a diferenças individuais na exposição ao fármaco, a integridade do sistema imunitário ou polimorfismos de EGFR. Tal como descrito anteriormente , que a erupção cutânea se desenvolve normalmente nas 2 semanas seguintes ao início da terapêutica, a erupção cutânea pode ser utilizada como biomarcador em Estudos Futuros, uma vez que, após o período de Introdução no mercado, os doentes podem ser estratificados se ocorreu erupção cutânea e randomizados para diferentes terapêuticas ou doses de erlotinib.Tratamento
Gestão
Uma vez que os dados sugerem que o desenvolvimento de erupção cutânea em doentes que desenvolvem erupção cutânea após o erlotinib é sugestivo de eficácia, o desenvolvimento de estratégias eficazes para controlar a erupção cutânea enquanto a terapêutica com erlotinib continua é importante. O tratamento óptimo da erupção cutânea em doentes tratados com erlotinib continua a ser um pouco controverso, mas deve ser adoptada uma abordagem pró-activa para permitir que os doentes continuem a receber o tratamento sem interrupção da dose ou interrupção do fármaco. É também importante aconselhar os doentes sobre os aspectos positivos do desenvolvimento de erupção cutânea no erlotinib como parte do tratamento clínico deste efeito secundário.Orientações Gerais Todos os doentes devem ser fortemente encorajados a utilizar um emoliente espesso sem álcool para prevenir e aliviar a secura da pele .protecção contra a luz solar. Os pacientes podem minimizar a extensão ou intensidade da erupção, evitando banhos de sol ou luz solar direta, forte, calor ou umidade durante o tratamento . Utilizar Protector solar com factor de protecção contra queimaduras solares (SPF) igual ou superior a 15.questões relacionadas com a maquilhagem. A erupção cutânea pode ser coberta com maquiagem. Pode ser utilizado um encobrimento dermatologistaproved, embora qualquer tipo de Fundação possa ser útil. A maquilhagem deve ser removida com um líquido Purificador hipoalergénico (sensível à pele).terapêutica Local. A maioria da terapia local envolveu o uso de antibióticos tópicos (gel de clindamicina ou loção) e esteróides tópicos. Foram repostos relatórios anedóticos sobre os benefícios dos preparativos tópicos anti-inflamatórios (acne). Antibióticos tópicos são geralmente utilizados quando pústulas estão presentes ou prestes a se desenvolver. O uso ou benefícios de esteróides tópicos é controverso. Os fabricantes de cetuximab (Bristol-Myers Squibb, Co., New York, NY, USA; Imclone Systems, Inc., New York, NY, USA) desaconselham o uso de esteróides tópicos por causa do potencial de causar complicações infecciosas. No entanto, outras instituições utilizaram agentes de alta potência como o propionato de clobetasol na erupção cutânea de grau 1 ou 2 para combater a inflamação e prevenir infecções . Também foi utilizado creme ou pomada tópica de esteróides valerato de hidrocortisona em erupções cutâneas precoces, com bons resultados. A patologia da erupção cutânea causada por inibidores do EGFR difere da acne vulgaris, pelo que os medicamentos para o acne vulgaris, como o peróxido de benzoílo, não devem ser utilizados. Numa instituição, a lavagem de acne, tal como o peróxido de benzoílo ao deitar, foi utilizada e ajudou a controlar a erupção cutânea relacionada com o cetuximab, mas levou a pele seca e a uma sensação de ardor e não foi tão eficaz como os cremes esteróides e os antibióticos tópicos . Não existem dados deste tipo para o erlotinib.terapêutica sistémica. Terapêutica sistémica tais esteróides (para diminuir o desconforto) e antibióticos orais foram utilizados na erupção cutânea de grau 3 ou 4 para reviver os sintomas ou tratar a complicação da erupção cutânea. Se houver suspeita de infecção a partir da erupção cutânea, suspeita-se que antibióticos orais tais como tetraciclinas (minociclina) podem ser utilizados para tratar a infecção. A tetraciclina tem efeitos anti-inflamatórios fracos e uma actividade razoavelmente boa contra o Staphylococcus aureus.se os doentes desenvolverem erupção cutânea relacionada com o erlotinib, são sugeridas as seguintes intervenções, com base na gravidade da reacção (Tabela 3, Figura 2) .
Figura 2. Algoritmo de gestão para a faixa associada de erlotinib (adaptado de ).a dose de erlotinib não deve ser alterada por toxicidades ligeiras. Pode considerar-se a utilização de hidrocortisona tópica (1% ou 2, 5% creme) ou clindamicina (1% gel).toxicidades moderadas a dose de erlotinib deve ser alterada com base no julgamento clínico. As opções de tratamento podem incluir:
• hidrocortisona (2.5% creme);
• clindamicina a 1% (gel);
• pimecrolimus (1% creme);
• doxiciclina (100 mg, po, duas vezes por dia);
• minociclina (100 mg, po duas vezes por dia).toxicidades graves a dose de erlotinib deve ser reduzida. A intervenção concomitante é a mesma que para toxicidades moderadas, no entanto, pode ser considerada a adição de doses de metilprednisolona. Se a erupção cutânea não desaparecer dentro de 2-4 semanas, apesar do tratamento, recomenda-se a interrupção da terapêutica com erlotinib.dados actuais sugerem que é necessária pelo menos uma erupção cutânea de grau 2 para benefício da sobrevivência em doentes com cancro pancreático. Ainda há muitas questões por resolver, tais como o efeito da gemcitabina no desenvolvimento da erupção cutânea, a correlação do Estado do EGFR ou a presença de mutações do EGFR com a presença da erupção cutânea. É particularmente interessante investigar se o aumento da dose de erlotinib até ao desenvolvimento da erupção cutânea resultaria num aumento do benefício clínico. A especificidade da inibição em relação a outros receptores da tirosina cinase ainda não foi completamente caracterizada. Ainda não foi totalmente compreendido por que razão os doentes que receberam placebo desenvolveram erupção cutânea e apresentaram sobrevivência prolongada. Estudos adicionais devem avaliar o tipo de doentes que podem desenvolver erupção cutânea. O genótipo de doentes que desenvolvam erupção cutânea e que respondam ao tratamento pode desempenhar um papel significativo no progresso do tratamento.em conclusão, a erupção cutânea cutânea causada pelo erlotinib deve ser gerida da forma mais intensa possível, de modo a continuar um tratamento potencialmente benéfico. São necessários estudos adicionais para identificar quais os doentes com maior probabilidade de desenvolverem erupção cutânea e se o aumento da dose de erlotinib e, por conseguinte, o potencial de desenvolvimento de erupção cutânea ofereceriam um benefício clínico.Jemal a, Siegel R, Ward e, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71-96. Saif MW. Cancro pancreático: destaques da 42ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica, 2006. JOP. J Pâncreas (Online) 2006; 7:337-48. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al. Melhoria da sobrevivência e benefício clínico com gemcitabina como terapêutica de primeira linha em doentes com cancro do pâncreas avançado: um ensaio aleatorizado. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer a, Hecht JR, Gallinger S, et al. 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