O modelo matemático em Alverhag y Martin é um sistema dinâmico não-linear composta de quatro clusters subsystems9. Os subsistemas são representações compartimentais do corpo humano, em que cada compartimento representa um órgão ou tecido onde é realizado um importante processo de troca de massa. Os compartimentos estão interligados através do fluxo sanguíneo. Em seguida, por meio de um balanço de massa nos compartimentos, cada um dos subsistemas quantifica a concentração de um soluto (ou seja, glicose, insulina, glucagon ou incretinas). As informações complementares podem ser obtidas através de uma explicação pormenorizada do sistema e da sua nomenclatura.
O sistema é um conjunto de 28 ODEs compostos por Funções contínuas não lineares. Portanto, segue-se que a solução do sistema (x(t)) existe num domínio \(\mathbb {d}\) desde que as condições iniciais estejam em \(\mathbb {d}\). Como abordagem metodológica, neste trabalho, a solução do sistema é representado a partir de um estado-teoria de espaço como o vetor de:
onde \(x(t)=(x_1(t), x_2(t), \ldots , x_{28}(t))\in \mathbb {D}\subset \mathbb {R}^{28}\) é semidefined positivo, o que significa que ele pertence ao conjunto de \(\mathbb {R}^{28}_{+}\). Usando a definição de estado em Eq. ( 1), o sistema é definido como:
onde o vetor campo \(F(x(t);\pi , \eta ): \rightarrow \mathbb {R}^{28}\) determina o tempo de evolução de x(t) começando na condição inicial (\(x_{0}\)) no tempo inicial (\(t_{0})\) e \(\pi \in \Pi \subset \mathbb {R}^{46}\) contém os parâmetros nas funções que representam hemodynamical processos, enquanto que \(\eta \in \)E\(\subset \mathbb {R}^{67}\) contém os parâmetros nas funções que representam as taxas metabólicas do sistema. Os valores dos parâmetros do sistema em Eq. (2) Encontra-se nas informações suplementares.
Model simulation and initialization
the mathematical model in Eq. (2) Simula com sucesso a dinâmica da glucose sanguínea de um corpo humano saudável após perfusão intravenosa de glucose e intake9. Para o acima, uma entrada para o sistema é considerada contendo: (i) um intravenosa contínua taxa de infusão de glicose (\(r_{IVG}\)), que é introduzida no sistema como uma taxa de insulina em mg\(\cdot \)(dL\(\cdot \)min)\(^{-1}\), e (ii) um oral, a ingestão de glicose (\(OGC_{0}\)), que é introduzido no sistema em mg e ele está ligado para o esvaziamento gástrico processo (ver informação Complementar). A saída do sistema (y) é considerada como \(x_6=G_{PV}\) e \(x_{14}=I_{PV}\), cujo significado diz respeito à concentração vascular de glucose e insulina nos tecidos periféricos, respectivamente. A evolução do tempo de y é usada para comparar a simulação do modelo com dados clínicos onde as concentrações de glicose e insulina são tomadas a partir de uma amostra de sangue do antebraço do paciente durante um teste. Para todas as simulações, o modelo em Eq. (2) foi resolvido numericamente usando um passo variável na função ode45 (Dormand-Prince) de MATLAB18. O tempo de simulação foi definido como a duração do ensaio clínico.
para inicialização do modelo, as condições basais \(x^b\) e \(x_0\) foram calculadas a partir das concentrações de soluto no estado de jejum dos doentes. A condição \(x^B\) é determinada como a concentração média de glucose e insulina em jejum a partir das amostras de sangue colhidas ao longo de vários dias, isto é \(x_6^B\) e \(x_{14}^B\), respectivamente. A condição \(x_0\) é determinada como as concentrações de glucose e insulina em jejum a partir de uma amostra de sangue no momento zero do teste clínico; isto é \(x_6(0)\) e \(x_{14}(0)\), respectivamente. Matematicamente, o estado de jejum tem uma correspondência fisiológica com o estado estacionário do sistema (\(x^*\)) em Eq. (2), isto é:
então, uma vez que as concentrações intersticiais, arteriais e venosas são as mesmas no estado estacionário, os dados vasculares periféricos para \(x^B\) e \(x_0\) são calculados a partir dos dados arteriais ou venosos. Os restantes 26 componentes de \(x^B\) e \(x_0\) são obtidos a partir da solução do Eq. (3).
taxas metabólicas do modelo
os subsistemas descritos nas informações suplementares são acoplados pelas funções que representam as taxas metabólicas da glucose, insulina, glucagon e incretinas. Estas taxas metabólicas são modeladas matematicamente como funções constantes ou lineares da acumulação de massa nos compartimentos; ou funções multiplicativas da taxa basal metabólica. Especificamente, as taxas metabólicas nos subsistemas de glicose e glucagon são funções multiplicativas com a seguinte forma geral::
onde \(r^B\) representa o valor basal da taxa metabólica r, e cada M é o efeito isolado da normalizado concentração de glicose (\(M^G\)), insulina (\(M^I\)), e de glucagon (\(M^{\Gamma }\)) da normalizado taxa metabólica (\(r^N=r/r^B\)). O acima implica que \(M^G=M^I = m^\Gama =1\) quando a glucose, a insulina e o glucagon são basais, portanto \(r=r^b\). Para representar as características sigmoidais não lineares de correlações de dados biológicos, com exceção dos efeitos isolados que são estados do sistema em Eq. (2) (isto é, \(M_{HGP}^i\) e \(m_{HGU}^i\)), todos os efeitos isolados são funções tangentes hiperbólicas de algum componente normalizado do estado, Isto é:
onde \(x^N_i=x_i/x_i^B\) para \(i\in {\{1, 2, \ldots 28\}}\) e \(\eta _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots ,\eta _{j_4} \H\) com \(j_1, j_2 \ldots j_4 \in \mathbb {N} \le 67\) são parâmetros adimensionais. Uma lista contendo os valores nominais dos parâmetros \(\eta \) pode ser encontrada nas informações suplementares. Usando estes valores, o sistema em Eq. (2) Simula a dinâmica da glucose sanguínea após uma perfusão intravenosa de glucose ou uma ingestão oral de glucose num corpo humano9. Para a modelização matemática da dinâmica da glicose sanguínea do T2DM, a fisiopatologia do T2DM deve ser emulada modificando o valor dos parâmetros das funções que representam as taxas metabólicas responsáveis pela hiperglicemia característica. O acima será descrito em”ajuste de curva”.durante décadas, diferentes estudos identificaram os problemas metabólicos associados à progressão da T2DM em seres humanos sãos 19,20. Verificou-se que estes problemas estão relacionados com o metabolismo das gorduras, e ” carbohidratates19,20. O metabolismo deste último é objeto de estudo neste trabalho.principalmente, a fisiopatologia do T2DM é caracterizada por 19: I) resistência à insulina, definida como um efeito prejudicado da insulina na captação de glucose pelos tecidos periféricos, II) produção excessiva de glucose hepática, devido a uma gliconeogénese acelerada, e III) disfunção celular (\beta\), representada por uma diminuição da libertação de insulina pancreática. Então, as funções matemáticas do sistema em Eq. (2) modelar as taxas metabólicas acima mencionadas são: o efeito da insulina na captação de glucose periférica (i. e., \(m_{PGU}^i\)), o efeito da glucose, insulina e glucagon na produção de glucose hepática (I. E.),\ (M_{HGP}^{G}\),\(M_{HGP}^{i_ {\infty}}}\) e\(M_{HGP}^{\Gamma _0}\), respectivamente), e a libertação de insulina pancreática(isto é,\(r_{PIR}\)). Uma vez que uma pequena variação nos parâmetros das taxas metabólicas depois mencionadas resulta numa variação das concentrações de soluto no modelo, nas secções seguintes, a terminologia da análise de sensibilidade de Khalil será adoptada 21. Portanto, as taxas metabólicas acima serão chamadas de taxas metabólicas sensíveis.
no que se segue, as taxas metabólicas sensíveis foram seleccionadas para se ajustarem aos dados clínicos dos doentes T2DM. Explicitamente,a instalação de \(R_{PIR}\) é suportada por vários testes clínicos onde uma diminuição da primeira fase da libertação de insulina pancreática em pacientes com T2DM é exibida 22,23, 24. O acima exposto é consistente com a proposta inicial de induzir uma diminuição parcial da libertação de insulina do compartimento de labios, a fim de diminuir a primeira fase da libertação de insulina em pátios T2DM25. Devido a isto, as funções que representam a primeira fase de liberação de insulina (X \(P_\infty \)), e o tempo-variação da quantidade de lábil insulina pronto para ser lançado, foram estudados por uma análise de sensibilidade como em Khalil21 para selecionar os parâmetros que mostram uma grande contribuição para a sensibilidade na solução de \(x(t;\eta\pi _0)\). Os parâmetros seleccionados foram identificados a partir dos dados clínicos dos doentes T2DM. O resto dos parâmetros permaneceu inalterado.
abordagem de montagem estática e dinâmica
para resolver o problema de instalação de parâmetros, duas coisas são necessárias: um conjunto de dados clínicos em doentes T2DM.
um método matemático para ajustar esses dados à função que representa as taxas metabólicas sensíveis.
O conjunto de dados clínicos utilizados para a montagem de efeitos isolados foi obtido a partir de testes clínicos seleccionados de doentes T2DM. As condições de cada um dos artigos selecionados são consistentes com os originalmente considerados para modelagem matemática em Ref.10. Estas condições são compiladas no quadro 1. Nos artigos seleccionados, os dados clínicos foram obtidos a partir de um conjunto(n_p\) de indivíduos sem qualquer outro historial médico significativo para além do T2DM. No entanto, para ajuste de curvas, usamos o valor médio relatado da resposta do tecido/órgão às alterações locais na concentração de soluto dos indivíduos \(n_p\). Originalmente, para modelar matematicamente a taxa metabólica \(r_{PIR}\), Grodsky obteve dados a partir de uma resposta em fase de glucose com o pâncreas perfundido isolado em rats25. Uma vez que é impossível obter estes dados do ser humano, os parâmetros selecionados desta taxa metabólica foram identificados usando dados clínicos de uma abordagem entrada–saída do sistema, em Eq. (2). Os dados foram retirados de um OGTT em DeFronzo et al.26, em que a resposta da glucose plasmática e insulina à ingestão oral foi medida em nove indivíduos T2DM após o consumo de 1 g/kg de peso corporal de glucose oral.
o método matemático utilizado para ajustar as funções aos dados clínicos é o mínimo quadrado (LSM). Em geral, o LSM mentiras que a seguinte relação é fulfilled27:
onde z, e \(\bar{y}\) são vetores contendo n observações, e \(\theta \in \mathbb {R}^{p \vezes 1}\) é um vetor de p desconhecido parâmetros do sensível taxa metabólica. Para estimar \(\theta \) os valores de N de g são calculados para todo o Z. Então, \(\hat {\theta }\) é a estimativa do vector dos parâmetros correspondentes a \(\theta \) que minimiza a soma residual dos quadrados de uma função objectiva \(Q(\theta )\) sobre algum vector viável dos parâmetros \(\theta \ge 0 \subconjunto \Theta \). Os efeitos isolados das taxas metabólicas sensíveis foram adaptados aos dados clínicos por uma abordagem estática do MUM. Depois disso, uma abordagem dinâmica do LMS foi usada para identificar os parâmetros da função \(r_{PIR}\). No que se segue, ambas as abordagens serão descritas.na abordagem estática, os parâmetros desconhecidos da Eq. (5) estão agrupados como \(\theta =^T\). O vector \(\hat{\theta }\) é estimada por um processo iterativo usando a seguinte função objetivo:
onde \(y_k\) é clínico, dados da média dos normalizado taxa metabólica em pacientes DM2 respeito seu valor basal na Ref.9, e \(z_k\) são os dados clínicos da média da concentração normalizada de soluto retirada do antebraço. A minimização da função objetiva no Eq. (7) foi resolvido numericamente com a função lsqcurvefit da caixa de ferramentas de otimização do MATLAB18. O algoritmo iterativo usado para encontrar o \(\hat {\theta }\) foi o’ reflexo da região de confiança ‘ proposto em Li28. Após a instalação, (\(z_ K\),\(y_ K\)) são graficamente comparados com as funções de efeitos isolados instaladas. Depois, os valores dos parâmetros em \(\theta \) foram substituídos pelos valores em \(\hat{\theta }\).
na abordagem dinâmica, os parâmetros seleccionados de \(r_{PIR}\) foram agrupados como \(\theta = ^T\) com \(l_1, l_2, \ldots l_6 \in \mathbb {N} \le 67\). O vector \(\hat{\theta }\) foi estimado com um processo iterativo usando a seguinte função objectiva:
onde \(y_{1 k}\) e \(y_{2k}\) são os dados clínicos obtidos a partir da média de glicose e insulina concentrações, respectivamente, tirada em \(z_k\) tempo, os pesos \(w_1\) e \(w_2\) são a média basal de glicose, insulina e concentrações, respectivamente; e \(f_1=x_6 (z_k,\theta)\), \(f_2=x_{14} (z_k,\theta )\) foram obtidos a partir da simulação do modelo. Os dados clínicos acima descritos foram obtidos a partir de DeFronzo et al.26. O problema do LSM no Eq. (8) was numerically solved using the function fmincon of the optimization toolbox of MATLAB18 with the iterative algorithm ‘interior-point’. Após a identificação dos parâmetros de \(r_{PIR}\), os valores de \(\theta \) (a partir da estática, dinâmica e abordagem) foram substituídos por \(\hat{\theta }\), a fim de emular a fisiopatologia do DM2. A seguir, o modelo resultante é denominado modelo T2DM.
comparação do modelo T2DM com dados clínicos
o modelo T2DM foi numericamente simulado para comparação com um teste clínico em T2DM onde a dinâmica da glicose sanguínea é observada após diferentes estímulos. Considerando que a via de entrada da glucose no organismo desempenha um papel essencial no conjunto da glucose homeostasis26, o modelo T2DM foi simulado para o seguinte teste:: (i) uma programado classificados endovenosa infusão de glicose teste (PGIGI) para ter em conta a rápida resposta das infusões intravenosas, e (ii) um OGTT, considerando-se uma dose de 50 g de glicose (50 g-OGTT), e uma dose de 75 g de glicose (75 g-OGTT) para dar conta de glicose no sangue se altera devido ao esvaziamento gástrico processo, e os efeitos da incretin.os dados clínicos utilizados para comparar o modelo DMT2 com um ensaio PGIGI foram obtidos a partir de Carperntier et al.29. Neste teste, a glucose foi administrada por via intravenosa num total de 7 indivíduos com DMT2 (ou seja, \(n_p = 7\)). Matematicamente, isto é que a glucose foi fornecida através de \(r_ {IVG}\) enquanto \(OGC_0 = 0\). A duração do teste foi de 270 min distribuídos da seguinte forma: uma basal período de amostragem foi considerada eram \(r_{IVG}=0\) de 0 a 30 min, após esta, os passos de infusão de glicose intravenosa foram introduzidas como \(r_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), e 8 mg (dL min)\(^{-1}\) por um período de 40 min cada um. As condições para a simulação do modelo foram \(G_{VP}^B=G_{VP}(0)=157.5\) mg dL\(^{-1}\) e \(I_ {VP}^B=I_{VP}(0)=13.02\) mU \(\hbox {L}^{-1}\).
os dados clínicos utilizados para comparar o modelo DMT2 com um OGTT foram obtidos de Firth et al.30, e Mari et al.31. Nestes teste, 50 e 75 g de oral de glicose foi consumida por um total de 13 e 46 indivíduos com DMT2, respectivamente (i.é., \(n_p=13\) ou \(n_p=46\)). Matematicamente, isto é que a glucose foi fornecida através de \(OGC_0\) enquanto \(r_{IVG}=0\). Para o OGTT, a duração da simulação foi de 180 minutos. As condições para a simulação do modelo foram \(OGC_0=\)50,000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV} (0)=185\) mg dL\(^{-1}\), e \(I_{PV}^B=i_{PV} (0)=14\) mU l\(^{-1}\), para o 50 g-OGTT. Além disso, as condições para a simulação do modelo foram \(OGC_0=\)75,000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=176\) mg dL\(^{-1}\), e \(I_{PV}^B=i_{PV}(0)=11, 2\) mU l \(^{-1}\), para o 75 g-OGTT.
A diferença entre os dados clínicos, e o modelo de simulação foi quantificada com a seguinte expressão estatística:
onde \(S_e=\sum _{s=1}^n(x_6(t_s)-G(t_s))^2\), e G é a concentração de glicose tomadas a partir do DM2 em pacientes no tempo \(t_s\). Todos os testes clínicos foram diferentes dos utilizados para a montagem de parâmetros.declarações