Mutação germinal bap1 e tumores melanocíticos inactivados bap1

Qual é a proteína-1 associada à BRCA1?

BRCA1-proteína associada-1 (BAP1) é uma proteína nuclear codificada pelo gene bap1 supressor de tumores localizado no cromossomo 3 (locus 3p21.1). A proteína BAP1 atua como uma enzima desubiquitinante-removendo ubiquitina, um regulador da degradação das proteínas – e está envolvida em muitas funções celulares chave, incluindo:

• reparação de DNA
• Deubiquitination de histonas (proteínas que ‘pacote’ de DNA em cromossomos)
• remodelação da Cromatina (o processo que abre as bobinas de DNA para permitir a expressão do gene)
• a Transcrição (o processo de cópias de DNA em RNA para fazer proteínas)
• do ciclo Celular regulamento .

Para mais informações sobre genes associados ao melanoma, consulte as páginas DermNet sobre Genes e melanoma, genética do melanoma e testes genéticos para o melanoma.quem fica com a mutação germina BAP1?

a prevalência de mutações bap1 germinadas na população em geral não é conhecida. Pelo menos 215 indivíduos afetados de 87 famílias foram relatados na literatura até à data (a partir de setembro de 2018) .

quais as causas da mutação germina BAP1?

mutações Bap1 na linha germinal são herdadas em um padrão autossômico dominante, o que significa que apenas um dos pais tem que carregar o gene mutante para que seu filho herde a condição. Cada célula somática da descendência afectada carrega um alelo bap1 mutante e um alelo normal de tipo selvagem. Uma mutação somática adicional deve ser adquirida no alelo de tipo selvagem para que a célula perca a função bap1 do supressor do tumor.não é conhecida a correlação exacta genótipo-fenótipo entre a localização e o tipo de mutação e o risco de cancro . Foram notificados alguns mecanismos de mutagénese, a maioria dos quais resulta numa proteína truncada .nem todas as mutações são prejudiciais à função proteica. Mutações significativas BAP1 são aquelas que afetam quer a sequência de localização nuclear, resultando na retenção da proteína no citoplasma, ou o domínio catalítico carboxi-terminal ubiquitina, afetando a atividade de dessubiquitinação .que condições estão associadas à mutação germina BAP1?

Em 2011, uma síndrome de predisposição ao cancro hereditária foi proposta em associação com a mutação germline BAP1 . Os portadores da mutação têm uma alta frequência de quatro doenças malignas principais; estas são::mesotelioma maligno (pleural e peritoneal) melanoma Uveal (ocular) melanoma cutâneo melanoma das células renais.foram notificados vários outros tumores em associação com a mutação, incluindo uma maior incidência de: carcinoma das células basais cancro da mama colangiocarcinomaMeningioma Neuroendocrinacancro da tiróide.

embora tenha um local de ligação à proteína BRCA1, as mutações no gene BAP1 não são comuns no cancro da mama associado à BRCA1. São necessários mais estudos para confirmação.não é conhecido o risco ao longo da vida de desenvolver cancro nos doentes com mutações prejudiciais à linha germinal. São necessários grandes estudos populacionais para estimar a verdadeira incidência de cancro nos doentes com a mutação. Nos 215 casos relatados, 60 indivíduos (28%) desenvolveram melanoma uveal, 48 mesoteliomas (22%), 38 (18%) melanoma cutâneo e carcinoma de células renais de 20 (9%). No entanto, as mutações bap1 na linha germinal representam apenas uma pequena proporção destes cancros em geral; aproximadamente 1, 6% a 4% dos melanomas uveal, 1-2% do mesotelioma maligno, 0.01% a 0, 63% de melanoma cutâneo e 1, 2% de carcinomas das células renais.o cancro em portadores de mutações BAP1 é notificado numa idade mediana de início mais jovem e tem um significado prognóstico variável em comparação com a população em geral (tabela 1). Tanto somáticas e germinativas BAP1 perda é associada a um fenótipo mais agressivo em uveal melanoma e carcinoma de células renais , possivelmente, menor sobrevivência livre de doença e o melanoma específicas de sobrevivência no melanoma cutâneo , mas uma melhor sobrevida geral de mesotelioma .

Quadro 1: Germinativa BAP1 mutação associada a tumores

Tipo de Câncer	Mediana de idade de início na linha germinativa BAP1 mutante (intervalo)	Mediana de idade de início (população em geral)	Frequência (%) em uma coorte de 215 germinativa BAP1 mutação positiva pacientes	Prognóstico da linha germinativa BAP1 associados a tumores
melanoma Uveal	51 (16-72)	62	28	Pior
mesotelioma Maligno	53 (34-85)	74	22	Melhor
melanoma Cutâneo	45 (21 ou 25-72)	58	18	Possivelmente pior
carcinoma de células Renais	47 (36-72)	64	9	Pior

o Que é um BAP1-inativada melanocíticas tumor?

o tumor melanocítico inactivado por BAP1 é um tipo raro de naevus melanocítico e é uma das manifestações clínicas mais antigas e mais comuns da mutação bap1 da linha germinal. O tumor caracteriza-se pela perda da expressão BAP1 na coloração da Imunoperoxidase.; isto foi descrito pela primeira vez por Thomas Wiesner em 2011 . Os tumores melanocíticos inativados BAP1 ocorrem em aproximadamente 67-75% dos portadores germânicos BAP1, tipicamente após a segunda década de vida . Estes tumores foram inicialmente classificados histologicamente como tumores Spitz atípicos devido às características sobrepostas entre o melanoma Spitz naevi e o melanoma spitzóide, mas a nível molecular, a perda de BAP1 e a mutação BRAF não são observadas na maioria dos tumores Spitz atípicos.na classificação da OMS de tumores cutâneos, bap1-inactivados (4 .A Ed., 2018), os tumores melanocíticos inactivados BAP1 são classificados como naevus inactivados BAP1 e melanocitoma inactivado BAP1 (se existirem características atípicas).outros nomes incluem BAP-oma, Wiesner Naevus, melanocítico tumor intradérmico mutante do bap1 e proliferação melanocítica semelhante ao melanoma naevóide.os tumores melanocíticos inactivados com

podem ser esporádicos em indivíduos sem a mutação BAP1 ou a síndrome familiar bap1 da linha germinal .quais são as características clínicas do tumor melanocítico inactivado por BAP1?os tumores melanocíticos inactivados por BAP1 aparecem da Segunda a terceira década de vida. Outras características incluem:

• uma forma de cúpula ou morfologia pedunculada

uma semelhança clínica com naevi dérmica 5 a 50 lesões por indivíduo

• uma localização típica no couro cabeludo e tronco.quais são as características dermoscópicas do tumor melanocítico inactivado de BAP1?

  a dermoscopia do tumor melanocítico inactivado por BAP1 não está bem descrita (apenas relatórios de casos).

  • Pode haver uma área central rosa, sem estrutura, com uma distribuição variável de globulos pigmentados periféricos.pode haver vasos polimórficos centralmente .algumas lesões têm um padrão multicomponente assimétrico central com um padrão globular reticular periférico, que pode refletir o componente naevus comum adjacente do qual o tumor pode evoluir .outras lesões têm uma área central esbranquiçada e sem estrutura, com pontos ou manchas irregulares acastanhados acastanhados e vasos lineares periféricos irregulares .

  Dermoscopia de tumor melanocítico inactivado por BAP1

  quais são as características histológicas do tumor melanocítico inactivado por BAP1?

  um tumor melanocítico inactivado por BAP1 é predominantemente baseado na derme (figura a), mas pode ser combinado com uma área de junção adjacente menor que tem células naevóides mais regulares (que representa um componente naevus comum).

  • Os tumores melanocíticos inactivados por BAP1 são compostos principalmente por melanócitos epitelióides grandes (ou espitzóides) com citoplasma eosinofílico copioso e grandes núcleos vesiculares (Figura b, que também mostra melanócitos regulares mais pequenos circundantes, e Figura c).as características Espitzóides incluem atipia citológica marcada com pleomorfismo nuclear, hipercromatismo e núcleos predominantes — no entanto, estes tumores não possuem corpos Kamino e melanócitos em forma de fuso, que são tipicamente vistos em Spitz naevi .
  • para reflectir o espectro de atipia demonstrado por tumores cutâneas inactivados por BAP1, a terminologia da OMS classifica aqueles com células naevóides benignas e atipia mínima como naevi inactivado por BAP1, e aqueles com células epitelióides de grandes dimensões altamente atípicas e pleomorfismo marcado como melanocitomas BAP1 .existe uma baixa actividade mitótica e estão frequentemente presentes linfócitos infiltrados por tumores.

  um tumor melanocítico inactivado por BAP1 é bap1 negativo (perda bialélica) e tem melanócitos. Note there is a loss of BAP1 expression on immunohistochemistry (IHC) of larger epithelioid melanocytes, while regular melanocytes retain BAP1 expression (figure d).

  Figura 1. Histopatologia de lesão melanocítica inactivada por BAP1

  deficiência em BAP1. Homem 14, costas com lesão pedunculada. Imagens fornecidas pelo Professor Richard Scolyer.Qual é o potencial maligno do tumor melanocítico inactivado pelo BAP1?

  sabe-se muito pouco sobre a história natural do tumor melanocítico inactivado por BAP1 ou sobre as características fenotípicas ou histológicas do melanoma cutâneo primário neste grupo. Apesar da alta contagem de lesões em pacientes com tumores melanocíticos inativados BAP1, há uma baixa taxa de melanoma cutâneo . Perda bialélica de BAP1 e mutação BRAF não é suficiente para o desenvolvimento de melanomas . Tem havido algumas notificações de transformação de um tumor melanocítico BAP1 inactivado para melanoma . Dependendo do grau de atipia, as lesões podem ser classificadas como tendo potencial maligno incerto. Eles tipicamente têm um curso indolente .como é gerido um tumor melanocítico inactivado por BAP1?

  não existem orientações prescritivas para o tratamento de tumores melanocíticos inactivados por BAP1. Qualquer tumor melanocítico inactivado BAP1 identificado deve ser seguido de perto por imagiologia dermoscópica digital sequencial e excisado se ocorrer uma alteração. Se forem excisados, é obrigatória a excisão completa com margens histologicamente claras. Deve considerar-se a discussão de lesões com potencial maligno incerto numa reunião multidisciplinar do melanoma.quem deve ser considerado para o rastreio genético?

  Indicações para o teste genético de incluir uma forte história pessoal ou familiar de quatro principais doenças malignas, juntamente com vários melanocíticas nevos assemelhando-se a BAP1-inativada melanocíticas tumores ou atípicos epithelioid tumores com spitzoid recursos em patologia .os doentes devem ser encaminhados para aconselhamento genético antes da decisão de testar a mutação genética. Quando referido para o teste, o clínico deve ter em mente que atualmente não existem planos formalizados de vigilância do câncer para pacientes diagnosticados como positivos para a mutação germline BAP1.como é diagnosticada a mutação germinal BAP1?o teste da mutação envolve sequenciação directa (Sanger) do sangue ou ADN salivar e sequenciação directa do tecido tumoral. Bap1-inactivated melanocytic tumour tissue or other tumoral tissue can be screened for loss of BAP1 nuclear staining on IHC, as it is highly sensitive and specific . No entanto, existe o risco de falsos negativos. A perda de dois alelos BAP1 é necessária para que o teste mostre uma completa falta de expressão BAP1. Os naevi melanocíticos em indivíduos mutantes bap1 da linha germinal podem não ter deficiência de BAP1 na coloração IHC, pois retêm um alelo de tipo selvagem. As células com inactivação mono-alélica terão coloração nuclear, mas podem também apresentar coloração citoplásmica para BAP1 se a sequência de localização nuclear for afectada . A selecção de um naevus que se pareça com um tumor melanocítico inactivado por BAP1 ou com um controlo interno positivo pode reduzir este risco.Note-se que naevi deficiente em BAP1 pode estar presente em indivíduos sem a mutação germinal (devido a uma causa somática com duas visitas confinadas ao tecido tumoral). Os testes genéticos formais são sempre necessários para diagnosticar a mutação germinal.

  Qual é o tratamento para o paciente germline BAP1-positivo?

  não existem diretrizes formais ou baseadas em evidências de vigilância do câncer para pacientes com a mutação germline BAP1. As recomendações de vigilância atualmente propostas incluem rastreio do melanoma uveal, melanoma cutâneo, carcinoma de células renais e mesotelioma .

  melanoma Uveal

  recomenda-se uma revisão anual com um oftalmologista especializado em melanoma uveal, a partir dos 16 anos de idade (uma idade mais jovem pode ser considerada se um membro da família tiver sido diagnosticado com melanoma uveal precoce). Alguns sugerem começar a triagem aos 11 anos de idade, que é cinco anos mais jovem do que o mais antigo melanoma uveal associado ao BAP1 . Recomenda-se o rastreio oftálmico semestral a partir dos 30 anos de idade. O exame deve consistir em oftalmoscopia indireta com pupila bem dilatada, Fotografia de fundo de Campo Largo e ultrassom ocular.um dermatologista especializado em melanoma cutâneo deve realizar um exame de pele completo duas vezes por ano, envolvendo uma revisão sistemática da fotografia corporal total a partir dos 18 anos de idade. Recomenda-se um exame dermoscópico sequencial digital ou a excisão de qualquer naevus ligeiramente irregular ou lesão melanocítica inactivada do tipo tumor de BAP1. A Protecção solar também deve ser enfatizada.

  carcinoma das células renais e mesotelioma

  o rastreio anual deve começar entre os 30 e os 55 anos, com um exame clínico abdominal e respiratório à procura de massas abdominais, distensão, ascite ou sinais de derrame pleural.

  • o doente pode ter a opção de investigação de sintomas ou vigilância imagiológica assintomática de dois em dois anos. A imagiologia envolve a ecografia do tórax e do tracto renal e a consideração da imagiologia por ressonância magnética (IRM) para investigar a doença pleural ou peritoneal.após os 55 anos de idade, considere a adição de tomografia computadorizada abdominal/tórax (TC) com contraste de dois em dois anos como uma alternativa à IRM.considere seguir o protocolo estabelecido para a doença de Von Hippel–Lindau, que envolve ecografia abdominal/renal anual e TAC ou IRM de dois em dois anos .deve evitar-se o tabagismo e a exposição ao amianto.

  quais são as opções de tratamento futuras para cancros avançados relacionados com o BAP1?

  o benefício terapêutico de fármacos que visam diferentes partes da via BAP1 está sob investigação para cancros mutantes BAP1. Existem actualmente ensaios clínicos de fase II e III do inibidor da histona deacetilase (HDACi) vorinostat e do potenciador dos inibidores da zeste homolog 2 (EZH2) (eg, tazemetosat) para doentes com mesotelioma pleural avançado e melanoma uveal metastático. A perda de BAP1 leva a ubiquitinação anormal de histone H2A e sobre-expressão de EZH2, que HDAC e EZH2 podem neutralizar, respectivamente .gostaríamos de agradecer ao geneticista clínico Dr. Annabel Goodwin, a / Prof R Max Conway, e ao Dr. Rony Kapoor por sua discussão sobre incidência de câncer e questões de vigilância neste coorte, e co-autoria sobre a recente proposta de vigilância BAP1 .