a Ansiedade é acompanhada por um conjunto característico de comportamento e respostas fisiológicas, incluindo a prevenção, a vigilância e a excitação, que evoluiu para proteger o indivíduo do perigo. Estas respostas relacionadas com a ansiedade foram descritas em animais superiores, e parecem fazer parte de um mecanismo universal através do qual os organismos se adaptam às condições adversas.um conjunto crescente de dados indica que a susceptibilidade humana a alterações do humor, tais como depressão e ansiedade, pode ser determinada no início da vida. Estes dados suportam a visão de que mecanismos de desenvolvimento precoce podem definir a tendência ao longo da vida de um organismo para expressar ansiedade em resposta a estímulos ameaçadores. Tais mecanismos de desenvolvimento estão sob controle genético e ambiental. Estudos de comportamento relacionado com a ansiedade em macacos e roedores suportam o importante papel das interacções entre o gene e o ambiente na etiologia da ansiedade.
na sua forma não-patológica, a ansiedade pode ser dividida em duas categorias: ansiedade de estado, uma medida do nível imediato, ou agudo, de ansiedade; e ansiedade de traços, que reflete a tendência a longo prazo de um indivíduo para mostrar uma resposta de ansiedade aumentada. Na sua forma patológica, a ansiedade pode interferir gravemente com uma vida normal, e foi classificado em seis distúrbios descritos no Manual de Diagnóstico e Estatística da American Psychiatric Association1: transtorno de ansiedade generalizada, fobia social, fobia simples, transtorno de pânico, transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) e transtorno obsessivo–compulsivo (OCD). Juntos, esses transtornos afetam mais de 20% da população em algum momento de sua vida, com um custo anual estimado de US $44 bilhões nos Estados Unidos alone2. Apesar da ampla gama de ansiedades englobadas por estes seis distúrbios, todos provavelmente compartilham características comportamentais e fisiológicas comuns. Esta hipótese decorre principalmente do facto de a maioria das perturbações de ansiedade responder a um espectro semelhante de tratamentos farmacológicos (Tabela 1).
nesta revisão, discutimos a evidência apoiando a ideia de que um aumento da susceptibilidade para a expressão de ansiedade relacionados com o comportamento em seres humanos, primatas e roedores é o resultado de um desenvolvimento anormal. A nossa revisão centra-se em estudos recentes que realçam a importante interacção entre os factores genéticos e ambientais iniciais na modulação de comportamentos relacionados com a ansiedade.a fisiologia da ansiedade foi tratada principalmente com fármacos com propriedades calmantes, incluindo álcool, barbitúricos, opiáceos, beta-bloqueadores e benzodiazepinas3. Destas, as benzodiazepinas são as mais específicas e eficazes, e, portanto, são amplamente utilizadas para tratar a ansiedade normal e patológica. As benzodiazepinas aumentam a potência do principal neurotransmissor inibitório no cérebro, o GABA (ácido γ-aminobutírico), modulando a função dos recetores do GABAA4. Com base na eficácia dos medicamentos que potenciam o GABA, foi proposto que a neurotransmissão excitatória excessiva é uma importante marca fisiológica da ansietia5. No entanto, a localização anatômica precisa e a natureza desta hiperexcitabilidade cerebral não são conhecidas. Estudos de imagiologia por ressonância magnética funcional (fMRI) em humanos com distúrbios de ansiedade revelaram um aumento da actividade basal no córtex cingulado e no girus parahippocampal6, e aumento da actividade cerebral em resposta a estímulos causadores de ansiedade na amígdala, giro parahippocampal e córtex frontal (revisto em Ref. 7). Consistente com dados de imagem, a remoção cirúrgica de partes do córtex cingulado é um tratamento eficaz para OCD8 refratário. Em conjunto, estes estudos indicam que o prosencéfalo pode ser um local de neurotransmissão excitatória aumentada em perturbações de ansiedade. Estudos de camundongos geneticamente engenharia de receptores GABAA que especificamente falta benzodiazepinas-sítio de ligação mostraram que receptores GABAA que contêm a subunidade α2 e que estão localizados no hipocampo, córtex e da amígdala são os principais responsáveis para o ansiolítico efeitos desses drugs9 (ver Ref. 10 para uma revisão de modelos animais de ansiedade).
nas últimas duas décadas, outra classe de medicamentos, os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS), substituíram as benzodiazepinas como tratamento de primeira linha para a ansiedade, principalmente porque não possuem as propriedades viciantes das benzodiazepinas11. Os ISRSs, tais como cloridrato de fluoxetina (Prozac; Eli Lilly), sertralina (Zoloft; Pfizer), citalopram (Celexa; Forest Pharmaceuticals) e cloridrato de paroxetina (Paxil; GlaxoSmithKline), são agora utilizados de forma eficaz para tratar a maioria das perturbações de ansiedade. Provavelmente actuam bloqueando selectivamente a recaptação da serotonina (5-HT) após a sua libertação dos neurónios, aumentando assim a potência da neurotransmissão 5-HT no cérebro12. Embora as consequências fisiológicas deste aumento de potência ainda não estejam bem compreendidas, estudos de imagem funcionais mostram que o tratamento SSRI pode amortecer a excitabilidade13.uma diferença importante entre os modos de acção das benzodiazepinas e dos ISRS é a sua cinética no cérebro. As benzodiazepinas actuam rapidamente, poucos minutos após a administração, enquanto os ISRS actuam muito mais lentamente. Os efeitos terapêuticos dos ISRS só se tornam evidentes entre duas a quatro semanas após o início do tratamento. Este início terapêutico lento implica que o efeito ansiolítico dos ISRSs depende da indução de alterações graduais na estrutura cerebral ou na função14. Nos neurónios serotoninérgicos, a lenta dessensibilização dos auto-receptores contribui para um aumento gradual da neurotransmissão 5-HT após o tratamento com SSRI15. No prosencéfalo, o perfil de expressão de vários marcadores moleculares muda gradualmente durante o tratamento com SSRI. Recentemente, a proliferação de novos neurônios no hipocampo de roedores tem demonstrado contribuir para os efeitos comportamentais do SSRIs16,17. Tais mudanças plásticas poderiam ser o mecanismo pelo qual estes medicamentos neutralizam a excitabilidade excessiva que está associada com transtornos de ansiedade.os indivíduos parecem ter um nível bastante consistente de ansiedade ao longo da sua vida 18,19,20, indicando que o grau de ansiedade persiste ao longo de longos períodos e reflecte diferenças fundamentais na composição cerebral ou na cablagem. Tais diferenças nos cérebros de indivíduos altamente ansiosos versus indivíduos menos ansiosos são susceptíveis de ter se desenvolvido como resultado de diferenças tanto na composição genética dos indivíduos e do ambiente que eles experimentaram durante sua vida. Estudos gémeos confirmam esta hipótese. Uma análise da incidência de transtornos de ansiedade em gêmeos monozigóticos e dizigóticos revelou que aproximadamente 30-40% da variância na ocorrência entre indivíduos pode ser atribuída à variação21 genética. Assim, a magnitude da contribuição genética para transtornos de ansiedade é relativamente moderada e menor do que aquela para transtornos psiquiátricos mais hereditários, tais como esquizofrenia,ou transtornos neurológicos, tais como a doença de Huntington 22, 23 (Fig. 1).
Para o transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico e fobia social, 30-40% da variância na ocorrência entre os indivíduos pode ser atribuída a fatores genéticos. A ansiedade de traços, representada pelo neuroticismo, é influenciada por fatores genéticos em um grau semelhante, enquanto as contribuições genéticas para a etiologia do alcoolismo, esquizofrenia e doença de Huntington são maiores.
Porque é muito difícil controlar as diferenças individuais do ambiente, estimar o impacto dos fatores ambientais sobre a incidência de uma característica fenotípica que é problemático. No entanto, ao assumir que gémeos criados em conjunto estão expostos a factores ambientais familiares significativamente semelhantes, foram calculadas estimativas da influência de ambientes partilhados na prevalência de perturbações de ansiedade 21. Surpreendentemente, estas estimativas são baixas, representando apenas cerca de 5% da variação na incidência de transtornos de ansiedade. A contribuição aparentemente menor do ambiente compartilhado poderia ser devido a gêmeos experimentando ambientes compartilhados de forma diferente. Além disso, tanto as experiências partilhadas como as específicas de cada indivíduo são susceptíveis de ser modificadas por factores genéticos ou dependentes deles (interacção gene-ambiente) ou de serem o produto de factores genéticos (correlação gene–ambiente). As interacções e correlações entre o Gene e o ambiente são, provavelmente, particularmente importantes em doenças com componentes genéticos modestos, tais como perturbações de ansiedade.apenas um pequeno número de variações genéticas foi associado a um aumento da ansiedade no ser humano. Em vários estudos, um pequeno mas significativo aumento na ansiedade foi evidente tanto em crianças e adultos que transportam uma variante do gene24,25,26 do transportador 5-HT ( 5-HTT) (revisado em Ref. 27). O promotor do gene 5-HTT contém uma sequência de repetição simples-aproximadamente 32% da população caucasiana possui dois alelos curtos (14 repetições), 49% possuem um alelo curto e um alelo longo (l) (16 repetições), e 19% possuem dois alelos longos 24. Os indivíduos homozigóticos s/s diminuíram a atividade celular 5-HTT, e a pontuação é maior para neuroticismo e menor para a AGREEABLESS em um questionário de inventário de personalidade do que S/l ou L / l individuals24,25. Foram também documentados aumentos semelhantes das medidas relacionadas com a ansiedade para os lactentes que transportam a combinação s/s26. Estes dados indicam que este polimorfismo tem um impacto importante em eventos de desenvolvimento precoce. Apesar do seu pequeno efeito global (estima-se que o polimorfismo represente menos de 4% da variância neste traço 24), estudos recentes de fMRI mostraram que a combinação do alelo s/s está associada com o aumento da actividade da amígdala durante a observação de faces28 temerosos. Este achado indica que o 5-HTT influencia o comportamento relacionado com a ansiedade ao modular a excitabilidade de circuitos de medo específicos no cérebro.estes resultados parecem estar em desacordo com a eficácia terapêutica dos ISRS, que bloqueiam a actividade 5-HTT. No entanto, a associação entre a insuficiência genética da função 5-HTT e o aumento da ansiedade é apoiada por estudos de ratinhos 5-HTT-knockout, que exibem aumentos no comportamento relacionado com a ansiedade 29. Curiosamente, este fenótipo pode ser imitado, pelo menos parcialmente, pelo bloqueio farmacológico da função 5-HTT durante as primeiras duas semanas de vida. Isto indica que a modulação da função 5-HTT durante o desenvolvimento pode ter o efeito oposto sobre os comportamentos relacionados com a ansiedade à modulação durante o adulto30.
PTSD é um exemplo de transtorno de ansiedade em que os fatores de risco ambientais parecem ser modulados por fatores genéticos. A PTSD desenvolve-se em aproximadamente 15% dos indivíduos que experimentam ou testemunham traumas graves, como estupro, assassinato ou combate militar. Caracteriza-se por memórias recorrentes e intrusivas do evento traumático que provoca medo intenso e interrompe severamente a vida normal. Um dos achados mais consistentes no estudo do TEPT é uma tendência para o volume do hipocampo — uma estrutura no lobo temporal medial do cérebro necessária para a memória associativa — para decretara31. O hipocampo é facilmente danificado por hormônios de estresse 32,33, e vários pesquisadores têm proposto que a diminuição do tamanho desta região cerebral em pacientes com TEPT é uma consequência direta do estado crônico de estresse que é induzido pelos trauma34,35.no entanto, estudos recentes de imagens de gêmeos discordantes para PTSD indicam que esta hipótese é incorrect36. Estes pesquisadores propõem que o volume hipocampo reduzido é uma condição pré-existente que determina a susceptibilidade ao TEPT. Eles estudaram 40 pares de gêmeos monozigóticos — um gêmeo tinha experimentado combate no Vietnã, enquanto o outro tinha ficado em casa. Dos que têm experiência em combate, 42% desenvolveram TEPT. Exames de ressonância magnética dos gêmeos’ cérebros mostraram que o volume do hipocampo não diferem significativamente entre aqueles que desenvolveram TEPT e a sua permanência em casa, irmãos, apoiar a afirmação de que a redução no volume do hipocampo associadas ao TEPT não é uma conseqüência do evento traumático ou da desordem que se seguiu. O mais interessante, no entanto, foi a correlação inversa significativa entre o volume hipocampo e a probabilidade de desenvolvimento de PTSD após a exposição ao combate. Esta correlação pode explicar por que apenas alguns indivíduos que experimentam trauma continuam a desenvolver TEPT, e indica que um pequeno hipocampo aumenta a susceptibilidade do indivíduo ao estresse ambiental (Fig. 2).
no Entanto, a ressonância magnética estudos de gêmeos monozigóticos discordantes para a experiência de combate e TEPT mostrar que combate expostos os gêmeos têm semelhante volumes do hipocampo para o seu combate ingênuos irmãos. Além disso, o volume hipocampo mais baixo está associado a TEPT mais grave, indicando que o baixo volume hipocampo é um factor predisponente para TEPT em vez de uma consequência da doença.
uma questão importante deixada sem resposta por estes dois estudos é se a diferença entre gémeos no volume hipocampo tem uma origem genética ou ambiental. A forte correlação entre os volumes hipocampos de gêmeos monozigóticos neste estudo indica que fatores genéticos são importantes. Mas estudos maiores que comparam gêmeos monozigóticos e dizigóticos são necessários para determinar as contribuições genéticas e ambientais relativas. Atualmente, evidências de humanos e roedores indicam que o volume hipocampo é determinado por fatores genéticos e ambientais 37,38,39. Em primatas, os circuitos hipocampos são estabelecidos a meio da gestação e não atingem a maturidade completa até a adolescência. A estrutura e a função do hipocampo podem ser mais susceptíveis a influências adversas durante estas estadias de desenvolvimento 40.um grande conjunto de dados indica que a susceptibilidade humana à psicopatologia pode ser determinada no início da vida. Os psicólogos há muito tempo supõem que o trauma precoce aumenta o risco de distúrbios psiquiátricos se desenvolverem posteriormente. Esta hipótese é apoiada por estudos em que o número de traumas precoces graves sofridos pelos pacientes foi correlacionado com o aumento do risco de patologia de doenças adultas, incluindo desorientação do humor 41,42. Por exemplo, os adultos que tinham experimentado quatro de uma lista de sete eventos traumáticos precoces graves tinham um risco 4, 6 vezes maior de desenvolver sintomas depressivos e eram 12, 2 vezes mais propensos a tentar suicídio 42. Nenhuma correlação direta entre qualquer trauma de infância específico e um transtorno de ansiedade adulto específico foi evidente, no entanto, indicando que outros fatores, possivelmente genéticos, determinam a patologia precisa que é precipitada pelo trauma de infância. Num tal modelo, os factores de risco genéticos para perturbações psiquiátricas específicas dependeriam de influências ambientais que actuassem precocemente durante a vida do indivíduo.dois exemplos particularmente marcantes de tais interações no ser humano foram recentemente descobertos em Estudos Longitudinais de crianças expostas a um ambiente familiar violento 43,44. No primeiro estudo, os maus tratos precoces graves foram associados a um aumento significativo do risco de comportamento anti-social de adolescentes e adultos, incluindo desordem de Conduta, condenação por um crime violento e tendência a ser violento. Além disso, Caspi et al.Verificou-se que o impacto dos primeiros maus tratos foi fortemente modificado por um polimorfismo no promotor do gene MAOA, que codifica uma enzima que metaboliza 5-HT, dopamina e noradrenalina. Nos rapazes portadores do alelo de baixa actividade do gene MAOA, os maus-tratos constituem um factor de risco significativo para o comportamento anti-social dos adolescentes e dos adultos, enquanto os maus-tratos não conferiam um risco acrescido de comportamento anti-social aos rapazes com o alelo de elevada actividade. Este achado implica que as consequências bioquímicas de alta atividade MAOA são suficientes para proteger o cérebro contra as consequências a longo prazo do abuso infantil.
Em um segundo estudo, utilizando a mesma coorte longitudinal, as taxas de depressão maior em 26 anos eram fortemente influenciado pelo abuso na infância e o número de eventos de vida estressantes em indivíduos contábil s/s e l/s alelo combinações do 5-HTT polimorfismo, mas não nos levando a l/l combination44. Notavelmente, a predisposição para a depressão não foi ainda modificada pelo polimorfismo de MAOA, indicando que existem diferentes mecanismos moleculares para susceptibilidades mediadas pela MAOA e 5 – HTT. Dada a elevada Co-morbilidade da depressão e ansiety45, e a evidência de sua modulação por fatores genéticos comuns 46, é provável que a predisposição para transtornos de ansiedade também é determinada por influências de desenvolvimento cujo impacto no cérebro está sob controle genético.a observação de que os indivíduos são particularmente susceptíveis a influências ambientais adversas durante o desenvolvimento precoce foi confirmada por estudos em animais que mostraram os poderosos efeitos da qualidade dos cuidados maternos no comportamento emocional ao longo da vida e no funcionamento do cérebro. A substituição da mãe de um macaco rhesus recém-nascido por um substituto inanimado durante os primeiros meses de vida induz deficiências a longo prazo na interação entre pares e adaptação social. Está também associado a um risco aumentado de desenvolver comportamentos relacionados com a ansiedade,como balanço e grooming47, 48. O aumento da imprevisibilidade associada à procura de alimentos faz com que as mães macacas de Bona criem filhos com hormonas do stress anormais e respostas de medo no adulto49. Estes estudos indicam que o trauma ambiental precoce pode induzir directamente alterações a longo prazo no cérebro que alteram as respostas relacionadas com o medo e a ansiedade na idade adulta. Em macacos rhesus, como em humanos, há versões curtas e longas do promotor 5-HTT repeat50. Tal como no ser humano, o alelo curto no macaco está associado a níveis aumentados do metabolito 5-HT, 5-HIAA, e a um aumento no comportamento relacionado com a ansiedade 51. Curiosamente, o efeito do polimorfismo 5-HTT em macacos é fortemente modulado pelo ambiente de criação precoce. Os macacos criados pelas mães têm níveis normais de 5-HIAA, independentemente do genótipo 5-HTT. No entanto, os macacos criados em grupos de pares entre os 30 dias e os 7 meses de idade aumentaram significativamente os níveis de 5-HIAA na maturidade se forem do genótipo l/S, mas não se forem portadores da combinação Alelo l/L52. Estes dados indicam que o impacto fisiológico do polimorfismo 5-HTT é dependente de interações maternas e sociais precoces.da mesma forma, vários estudos demonstraram que, em roedores, o comportamento materno tem consequências duradouras no comportamento da descendência relacionado com a ansiedade. Como adultos, os ratos que foram separados das suas mães durante várias horas por dia durante o período pós-natal precoce têm maior probabilidade de exibirem comportamentos relacionados com a ansiedade, bem como maior reactividade hormonal ao stress53. As crias criadas por mães com capacidades de lamber e aliciar têm níveis mais elevados de comportamento relacionado com a ansiedade do que as crias criadas por mães com elevadas capacidades de lamber e aliciar 54. Estudos de promoção cruzada mostram que estas influências são principalmente ambientais. A promoção cruzada da descendência de mães que lambem e aliciam a mães que lambem e aliciam pode diminuir o risco de desenvolvimento de comportamentos relacionados com a ansiedade no início da gravidez55. No entanto, o inverso não é verdade. Os descendentes de mães que lambem e aliciam as suas mães, criadas por mães que lambem e aliciam pouco, não têm uma tendência crescente para desenvolver comportamentos relacionados com a ansiedade. Este achado indica que os fatores genéticos ou intra-uterinos ambientais transmitidos pelas mães lambidelas e aliciantes conferem proteção contra os efeitos adversos da posterior maternidade (Fig. 3). Transplantando embriões de uma estirpe altamente lambedora para mães substitutas pouco depois da concepção, Francis et al.Demonstrou que a combinação de ambientes maternos pré-natais e pós-natais consistentes é suficiente para conferir um comportamento de lambidela baixo à descendência de ratinhos de lambidela elevada. Assim, sinais maternos intra e extra-uterinos podem sinergicamente induzir alterações estruturais e funcionais a longo prazo nos circuitos de ansiedade.
Além disso, Francis et al.57 mostrou que experimentalmente conferido elevado comportamento de lambidelas e aliciamento pode ser passado de uma geração para a seguinte. As fêmeas levantadas pela alta lambendo-e-tosa mães ficam alta lambendo-e-tosa próprias mães, e ir para produzir a baixo ansiedade descendentes, independentemente de sua mãe biológica era de uma alta ou baixa lambendo-e-tosa de deformação. Esta herança epigenética do comportamento relacionado com a ansiedade sublinha a influência que os factores ambientais podem exercer para remodelar persistentemente os circuitos no cérebro durante o período inicial de desenvolvimento.que mecanismos moleculares estão envolvidos? sabemos pouco sobre os mecanismos moleculares pelos quais as primeiras influências ambientais alteram os circuitos de ansiedade no cérebro. Os ratos criados por mães que lambem e se preparam têm níveis elevados de receptor glucocorticóide, factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), proteína de ligação do elemento sensível ao AMP cíclico (CREB), acetilcolina esterase, e o marcador sináptofisina, no córtex e hipocampo55,58. Desconhece-se o mecanismo pelo qual as alterações nas concentrações destas moléculas persistem na idade adulta após a interrupção dos cuidados maternos. Tem sido sugerido que alterações a longo prazo na transcrição do receptor glucocorticóide podem ser mediadas por alterações no estado de metilação do gene59.estudos efectuados em ratinhos geneticamente modificados permitiram investigar as consequências da manipulação de genes específicos relacionadas com a ansiedade. Algumas estirpes de ratinho nas quais foram induzidas mutações em genes específicos (incluindo ratos knock-out, knock-in e transgénicos) mostram um comportamento alterado relacionado com a ansiedade (revisto em Ref 60,61). Um defeito no estabelecimento de circuitos cerebrais durante o desenvolvimento tem sido implicado no aumento da ansiedade em pelo menos uma estirpe de rato nocaute. A mutação do receptor da serotonina 1A (5-HT1A) em ratinhos causa aumentos no comportamento relacionado com a ansiedade 62,63,64. Este defeito pode ser resgatado pela expressão do receptor no cérebro dianteiro sob o controlo da proteína cinase IIa (Camkia) dependente do cálcio/calmodulina, através do sistema de transativação doxiciclina.65. Esta estratégia condicional de nocaute foi usada para mostrar que, enquanto a repressão da expressão do receptor no adulto é ineficaz, a repressão da expressão do receptor até quatro semanas de idade é suficiente para produzir ratos adultos com maior comportamento relacionado com a ansiedade. Este achado indica que 5-HT é essencial para o estabelecimento de circuitos moduladores de ansiedade normais no cérebro durante o desenvolvimento pós-natal(Fig. 4).
No desenvolvimento de ratos, a expressão da serotonina 1A receptor no prosencéfalo é necessário e suficiente para garantir o normal de ansiedade relacionados com o comportamento mais tarde na vida, independentemente de se o receptor é expresso durante a idade adulta.
Estes resultados são apoiados por dados comportamentais que mostram que o fenótipo relacionado com a ansiedade dos ratos nocaute aparece pela primeira vez às três semanas de idade (C. G., dados não publicados). Além disso, a ramificação dendrítica e a excitabilidade neuronal aumentam na região CA1 do hipocampo de ratos que não possuem o receptor 5-HT1A (J. Monckton e J.-P. Hornung, comunicação pessoal). Esta região tem demonstrado ser importante para regular os comportamentos relacionados com a ansiedade inatos que são anormais em 5-HT1A-receptor-knockout mice66, 67. A maturação dos ramos dendríticos na região CA1 do hipocampo ocorre durante a segunda, terceira e quarta semanas após o nascimento, e se sobrepõe ao período sensível do receptor 5-HT1A function68. É interessante especular que este período de desenvolvimento sináptico ativo é um momento particularmente crucial para o ajuste dos circuitos de ansiedade em resposta a sinais dependentes da experiência. Estudos recentes de associação em humanos têm encontrado correlações entre um polimorfismo nucleotídeo funcional único no promotor do receptor 5-HT1A e tanto a característica ansiety69 e a depressão70. Então, o receptor 5-HT1A provavelmente também modula circuitos de ansiedade em humanos.os mecanismos moleculares que regem a susceptibilidade do desenvolvimento de sinapses a influências ambientais têm sido bem estudados noutros sistemas cerebrais. No sistema visual, por exemplo, a privação monocular durante o desenvolvimento pós-natal precoce induz um rearranjo sináptico chamado plasticidade da dominância OCULAR (revisado em Ref. 71). A excitabilidade Neuronal no córtex visual — que pode estar sob controlo genético e farmacológico — determina a susceptibilidade à plasticidade da dominância ocular72. Da mesma forma, no córtex somatossensorial de roedores em desenvolvimento, vários fatores, incluindo a autofosforilação da Camkia, modulam a plasticidade sináptica em resposta à concorrência entre bigodes adjacentes inputs73 (revisado em Ref. 74; ver também Ref. 75). Propomos que mecanismos moleculares similares possam operar no desenvolvimento de regiões do cérebro límbico para integrar os efeitos de fatores genéticos – tais como mutações em genes que codificam o receptor 5-HTT ou 5-HT1A — e fatores ambientais, tais como eventos adversos de início de vida.em resumo, a susceptibilidade à ansiedade ao longo da vida pode ser determinada pela influência combinada de factores genéticos e ambientais durante o desenvolvimento precoce. Estudos realizados no ser humano, macacos e roedores revelaram a importância das interacções entre factores genéticos e ambientais na determinação da susceptibilidade ao comportamento relacionado com a ansiedade. Em vários estudos recentes em seres humanos, os factores de risco ambiental precoce para a psicopatologia adulta demonstraram depender da presença de variações genéticas específicas. Embora ainda não tenham sido identificadas em seres humanos interacções genéricas precoces que afectam o risco de desenvolvimento de perturbações de ansiedade, o trabalho com primatas e roedores mostra claramente a importância dessas interacções na etiologia dos comportamentos relacionados com a ansiedade. Os circuitos de ansiedade podem ser particularmente vulneráveis a esses fatores durante os períodos de desenvolvimento em que as conexões sinápticas são elaboradas e refinadas, e quando os circuitos cerebrais são altamente plásticos. No entanto, a eficácia tanto da psicoterapia como da farmacoterapia com ISRS mais tarde na vida indica que os circuitos de ansiedade mantêm a sua plasticidade na idade adulta (Fig. 5). A compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes ao impacto a longo prazo dos factores genéticos e ambientais na ansiedade ajudará a identificar os factores de risco para estas perturbações e a dar uma visão das variações naturais do comportamento relacionado com a ansiedade.
na idade adulta, a ansiedade elevada pode ser superada quer por um tratamento farmacológico rápido que bloqueia directamente a excitabilidade excessiva, quer por tratamentos farmacológicos ou psicoterapêuticos lentos que induzem alterações plásticas compensatórias no cérebro. GABA, ácido γ-aminobutírico; ISRS, inibidor selectivo da recaptação da serotonina.