OMIM de Entrada # 158000 – MONILETHRIX; MNLIX

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque a evidência de que a monilethrix é causada por mutação heterozigótica no córtex capilar de queratina genes KRTHB1 (KRT81; 602153), KRTHB6 (KRT86; 601928), e KRTHB3 (KRT83; 602765).

indivíduos com moniletrix têm o cabelo normal à nascença, mas nos primeiros meses de vida desenvolvem pêlos frágeis e frágeis que tendem a fracturar e produzem vários graus de alopecia distrófica. Nas formas mais brandas, apenas as regiões occipitais do couro cabeludo estão envolvidas; no entanto, em formas graves as sobrancelhas, pestanas e cabelo sexual secundário também podem estar envolvidos. A hiperqueratose folicular com predilecção do couro cabeludo, nuca e superfícies extensoras da parte superior do braço e das coxas é também um achado característico nestes doentes. O exame microscópico leve é diagnóstico e revela nódulos elípticos de espessura normal e constrição intermitente (internodos) em que o cabelo se quebra facilmente. Pode haver melhoria espontânea com o tempo, especialmente durante a puberdade e a gravidez, mas a condição nunca se resolve completamente (resumo por Zlotogorski et al., 2006).

uma forma autossómica recessiva de hipotricose congénita do tipo moniletrix (ver 607903) é causada por mutação no gene DSG4 (607892). O quadro clínico de herança autossômica recessiva monilethrix é mais grave do que a forma dominante, com alopecia mais extensa do couro cabeludo, corpo e membros, e uma erupção papular, envolvendo as extremidades e região periumbilical (Zlotogorski et al., 2006). o termo “monilethrix” deriva da palavra latina para colar e do grego para cabelo (Schweizer, 2006).

Salamon e Schnyder (1962) revisaram os resultados clínicos em 4 famílias suíças previamente relatadas segregando moniletrix autossómica dominante. Hipotricose pode ser a manifestação que apresenta. O grau de hipotricose é variável de paciente para paciente e de vez em quando no mesmo indivíduo. Hiperqueratose perifolicular é uma característica consistente. Microscopicamente, o cabelo é cortado. O feixe é o resultado de um estreitamento periódico do eixo com nós separados por cerca de 0,7 mm (Ito et al., 1984). a expressão de moniletrix é variável; em casos ligeiros, o cabelo distrófico pode ser confinado ao occipital, mas os indivíduos mais gravemente afectados têm uma perda de cabelo quase total. Em alguns casos, a perda de cabelo persiste ao longo da vida; em outros, o crescimento de cabelo aparentemente normal pode ocorrer na adolescência ou, temporariamente, na gravidez. Healy et al. (1995) revised the phenomenon of beading in this disorder. Foi demonstrado que a periodicidade não é diurna e que não é síncrona em folículos independentes. Em casos leves, é necessária uma inspeção cuidadosa para confirmar a presença de alguns cabelos de contas típicos. Queratose folicular e, em algumas famílias (Heydt, 1963), defeitos nas unhas estão associados. Estudos microscópicos de elétrons dos veios capilares afetados mostraram defeitos na estrutura microfibrilar do córtex do eixo do cabelo e amorfos de material rico em cisteína nas regiões nodal e internodal. Assim, os genes para as proteínas estruturais do eixo do cabelo foram considerados candidatos para defeitos causativos na moniletrix. As principais proteínas estruturais do cabelo são as queratinas “duras” relativamente ricas em cisteína, também encontradas nas unhas. Winter et al. (2000) reported a 3-generation French family with autosomal dominant inheritance of monilethrix. O proband mostrou hipotricose difusa e onicodistrofia a partir dos 2 meses de idade. O exame microscópico do cabelo mostrou tipicamente serrado ou curto cabelo distrófico. Ela também tinha queratose pilaris. Aos 11 anos de idade, ela ainda tinha hipotricose com crescimento parcial. Seu pai afetado tinha hipotricose moderada com menos cabelo de contas. A maioria dos membros da família afetados teve hipotricose após a queda do cabelo inicial, e, em seguida, desenvolveu individualmente, variando o crescimento do cabelo. A análise genética identificou uma mutação heterozigótica no gene KRT86 (601928.0006). Van Steensel et al. (2015) relatou um irmão e irmã holandeses (pacientes 3 e 4) e um menino Belga (paciente 5) que tinha moniletrix e mutações no gene KRT81 (ver genética MOLECULAR). O irmão de 27 anos tinha cabelo frágil e alopecia, e queixava-se de “pele áspera” em seus braços e pernas desde a infância. O exame dermoscópico mostrou borrões óbvios de veios de cabelo, que foi confirmado por microscopia de luz. Ele tinha hiperqueratose folicular do pescoço, braços, cotovelos e coxas. Sua irmã mais nova tinha um fenótipo mais suave, envolvendo carapaça occipital com o cabelo restante, bem como uma leve hiperqueratose folicular nos cotovelos. Seus pais supostamente tinham cabelo normal, mas não estavam disponíveis para exame, e sua avó materna foi dito ter tido cabelo bastante curto. O menino Belga de 2 anos, cuja mãe e sua irmã gêmea também foram afetadas, teve alopecia occipital com cabelo curto e frágil restante, e ele também exibiu hiperqueratose folicular. O exame dermoscópico do rapaz e da sua mãe revelou castração consistente com o diagnóstico de moniletrix.

Spence et al. (1979) published a summary of linkage data from 30 tested members of 1 family. A maioria dos casos conhecidos são de origem europeia, mas um pedigree Indiano (Bajaj et al., 1978) and an Arab pedigree (Schaap et al., 1982) foram descritos. O último pedigree continha uma irmã com ambos os pais afetados. Dos 8 sibs afetados, alguns podem muito bem ser homozigotos, mas ‘ discriminação de 2 fenotípicos distintos groups…is não é óbvio.”

Renwick and Izatt (1988) analyzed 2 unrelated Scottish kindreds. A única pontuação positiva do lod foi com o IGHG locus (0, 42 no theta = 0, 15). Spence et al. (1979) found weakly positive lod scores with PI (107400), which is closely linked to IGHG (147100) on 14q.

Like cytokeratins (see 139350), hair keratins have acidic and basic forms. (As queratinas emparelhadas formam heterodímeros, que por sua vez condensam para formar filamentos intermediários. Pelo menos uma queratina ácida de cabelo humano (601077) mapeia o aglomerado genético de queratina tipo I em 17q12-q21 e pelo menos uma queratina básica de cabelo (148040) mapeia o aglomerado de tipo II correspondente em 12q13 (Rogers et al., 1995).

em 2 famílias com moniletrix autossómica dominante, Healy et al. (1995) excluded linkage to the type I keratin gene cluster on 17q but showed that the disorder is closed to the type II keratin cluster on 12q, where genes for basic trichocyte keratins are found. A pontuação máxima combinada de lod para ligação a D12S96 foi de 12.27 no theta = 0.0. Os autores observaram que este foi o primeiro mapeamento de uma desordem primária do cabelo humano e a primeira evidência implicando um defeito dos queratins ‘duros’ do cabelo e unhas na doença. Uma família estudada por Healy et al. (1995) foi uma família escocesa relatada várias vezes desde 1910 (Cranston Low, 1910; Tomkinson, 1932).; Alexander and Grant, 1958). A segunda família era aparentemente independente e de origem irlandesa. Queratoses foliculares estavam presentes no occipital e, em alguns casos, nos membros. Além disso, 5 casos tinham unhas distróficas, incluindo koilonychia, divisão lamelar e fragilidade.

usando marcadores de microssatelite flanqueando os aglomerados de genes de queratina em 17q12-q21 e 12q11-q13, Stevens et al. (1996) demonstrated linkage in a monilethrix pedigree to the chromosome 12 region containing the type II keratin cluster. Em duas novas famílias, Birch-Machin et al. (1997) also mapped monilethrix to the type II keratin gene cluster at 12q13. Em uma das famílias, a doença foi expressa em 4 de 12 casos, apenas como uma queratose folicular do pescoço, cotovelos e joelhos, sem clínica ou evidência histórica de cabelo anomalias; nonpenetrance em obrigar a operadora também foi observada no que parentela.

Winter et al. (1997) identificou uma mutação glu413-to-lys (e413k; 601928.0001) no gene hair cortex keratin do tipo II, eles chamaram HB6 em uma família britânica de 4 gerações com monilethrix previamente ligado a 12q13, bem como em 3 pacientes isolados não relacionados com moniletrix. Em uma família francesa de 3 gerações com moniletrix de um fenótipo mais suave e variável, eles detectaram outra mutação de ponto heterozigótico no mesmo codão ácido glutâmico de HB6 (e413d; 601928.0002). Estas mutações foram a primeira evidência direta para o envolvimento de queratinas capilares na doença capilar. Winter et al. (1998) afirmou que uma pesquisa de 5 monilethrix famílias e 4 camas de pacientes investigados em seu laboratório, revelaram que os pacientes de rolamento o mais prevalente HB6 mutação, E413K (601928.0001), invariavelmente desenvolvido distróficos, hipotricose e hiperqueratose folicular na região occipital e nuca o pescoço dentro do primeiro ano após o nascimento. Como regra, estas condições persistiram até a idade adulta, e uma melhoria essencial do crescimento do cabelo representou uma descoberta incomum. Em todos os casos, o cabelo moniliforme pode ser facilmente diagnosticado por exame microscópico leve. Em contraste, observou-se uma variação fenotípica pronunciada intra -familiar da doença nos pedigrees nos quais os Membros afectados exibiram a mutação HB6 e413d, a mutação HB1 E413K (602153.0001) ou a mutação HB1 E402K (602153.0002). Van Steensel et al. (2005) estudaram 3 pacientes com monilethrix, a identificação de uma mutação no KRTHB3 em 1 (E407K; 602765.0001), uma mutação no KRTHB6 em outro (E402K; 601928.0003), e sem mutações no KRTHB1, KRTHB3, ou KRTHB6 no terceiro paciente. Os autores observaram que o resíduo afetados em KRTHB3, glu407, é equivalente a glu402 no KRTHB1 e KRTHB6 genes (ver 602153.0002 e 601928.0003, respectivamente), o que é um hotspot de mutações causadoras monilethrix. numa família turca consanguínea com moniletrix, incluindo 11 Membros afectados ao longo de 3 gerações, Celep et al. (2009) realizou uma análise de ligação e obteve uma pontuação máxima de lod de apenas 1, 7 (theta = 0, 0) no marcador D12S390, em comparação com o valor máximo esperado calculado para genótipos simulados de 4, 6. O rastreio do exon 7 do gene KRTHB6 revelou heterozigosidade para a mutação e402k (601928.0003) em todos os membros da família afectados. Os autores enfatizaram as dificuldades de mapear uma desordem heterozigótica em um país com alta taxa de consanguinidade. numa família neerlandesa (doentes 3 e 4) e numa família Belga (doente 5) com moniletrix, van Steensel et al. (2015) analyzed the KRT81, KRT83, and KRT86 genes, and identified heterozygosity for the previously reported e407k mutation in KRT83 (602765.0001) em membros afetados da família Belga, bem como uma mutação missense diferente no gene KRT83 no SIBS Holandês afetado (e418k; 602765.0002). Observando que o E418K alteração no KRT83 é equivalente ao anteriormente relatado monilethrix associada a mutações no KRT86 (E413K; 601928.0001) e KRT81 (E413K; 602153.0001) genes, os autores concluíram que o E418K variante foi provavelmente patogénicas. Van Steensel et al. (2015) também analisou os 3 genes em uma grande família Venezuelana de 4 gerações (pacientes 1 e 2) com moniletrix, e identificou mutações em 2 dos genes: uma substituição L409P no gene KRT86 que segregou completamente com a doença, bem como uma variante R408C de significância pouco clara no KRT81 que foi encontrada em 2 indivíduos afetados, bem como em 2 indivíduos não afetados. Além disso, os autores identificaram uma mutação de novo L410P no gene KRT86 num rapaz francês de 5 anos afectado (paciente 6).