8 Embrionário Origem da Tireóide C Células: Um Problema ainda não resolvido
O parafollicular células da glândula tireóide possuem neuroendócrino características partilhadas por neuroendócrino de células em outros órgãos, por exemplo, pulmões, intestino, próstata e as glândulas supra-renais. De acordo com os nossos conhecimentos actuais, as células C da tiróide provêm da NC, semelhantes às células cromafínicas adrenérgicas da medula supra-renal. Este conceito é essencialmente baseado em descobertas na década de 1970 por Le Douarin e colegas de trabalho que usando de codorna–garota de quimeras foram capazes de controlar a disseminação do NCC para vários órgãos e tecidos (para uma perspectiva histórica, ver Dupin, Creuzet, & Le Douarin (2006), compreendendo, também, os CT-produção de células do ultimobranchial glândulas (Le Douarin & Le Lievre, 1970; Polak et al., 1974). O fato de que a MTC, uma maligna C-células derivadas de tumor na tiroide, é causada por mutações germinativas no RET proto-oncogene c-ret) de que é preferencialmente expressa no NCC (Pachnis, Mankoo, & Costantini, 1993) e que a MTC coexiste com feocromocitoma em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (Moline & Eng, 2011) é consistente com essa hipótese. No entanto, evidências circunstanciais baseadas em uma série de observações sugerem que as células da tiróide de mamíferos podem ter outra origem presumivelmente endoderma argumentando contra o conceito prevalecente de MTC ser um tumor neuroectodérmico.
O ultimobranchial origem de parafollicular células, originalmente sugerido de luz de observações microscópicas em cão da tireóide (Godwin, 1937), foi o primeiro experimentalmente documentado em 1967 pela absorção de fluorescente de aminas em embrionário ultimobranchial células e nas sucessivas fases para a definitiva tireóide C células (Pearse & Carvalheira, 1967). Foi subsequentemente demonstrado usando a mesma técnica de etiquetagem que as células presentes na quarta bolsa faríngea a partir da qual a UB se desenvolve exibiram características similares de absorção e decarboxilação de precursores de aminas (APUD) (Pearse & Polak, 1971a). Com base em resultados que tais APUD células também foram encontrados no mesenchyme localizado entre o tubo neural e a epiderme e se estendendo até os arcos faríngeos, foi aventada a hipótese de que a bolsa endoderm foi invadida por NCC em um estágio inicial, antes que o UB brotos de fora e migra, e que essas células foram a verdadeira célula C precursores. No entanto, como mostrado em um acompanhamento de papel, pelos mesmos autores, amina absorção não estava confinada a quarta bolsa, mas mais amplamente distribuída no foregut endoderm incluindo toda a faringe, sugerindo que enteroendocrine células, em geral, são NC-derivada (Pearse & Polak, 1971b). Mais tarde, numerosos estudos de rastreio da linhagem desqualificaram uma origem NC de células endócrinas intestinais e provaram que as células estaminais endodérmicas podem diferenciar-se em fenótipos exócrinos e endócrinos (May & Kaestner, 2010). Embora as células C da tiróide pertençam à série APUD de células neuroendócrinas, o uso desta característica como um marcador de origem embrionária não é aparentemente sustentável.sabe-se que o rastreio da linhagem que utiliza Wnt1CRE para rastrear de forma estável o NCC embrionário e a sua progenitura por recombinação com um gene repórter Rosa26 rotula fielmente todo o mesenchyme do arco faríngeo em embriões de ratos (Jiang et al., 2000). Como Wnt1 é transitoriamente, expresso na placa neural, dorsal do tubo neural, e migratórias NCC em todos os axial níveis, mas em nenhum outro lugar do embrião (Echelard, Vassileva, & McMahon, 1994), é provável que todas as NC células derivadas de são marcados por esta técnica, como evidenciado pela distribuição esperada além disso, em craniofaciais mesenchyme cardíaca, doenças de trato de saída, sistema nervoso periférico, medula adrenal, e os melanócitos da pele (Jiang et al., 2000). Curiosamente, apesar de o UB é todo rodeado por ectomesenchyme de NF de origem, sem células que expressam o gene repórter foram encontrados para se infiltrar no UB, em qualquer fase, e, além disso, tireóide C, as células foram marcadas (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). Este achado contradiz assim noções anteriores de NCC invadindo a bolsa faríngea e sugere que as células C do mouse ou não são derivadas de NC ou pertencem a uma subpopulação que não compartilha as características típicas de caule de NC.as células da tiróide expressam Nkx2 – 1 (Katoh et al., 2000; Mansouri et al., 1998; Suzuki, Kobayashi, Kato, Kohn, & Kawaoi, 1998) e nkx2-1 regula a expressão do gene CT (Suzuki, Lavaroni, et al., 1998; Suzuki, Katagiri, Ueda, & Tanaka, 2007). Este parentesco notável com as células foliculares da tiróide também se aplica à fase progenitora. Assim, Nkx2 – 1 é expresso na UB e nenhuma célula C é encontrada na UB remanescente em nkx2-1 knockout mice (Kimura et al., 1996). O facto de a UB abrigar de facto progenitoras de células C é evidenciado pela diferenciação das células C produtoras de CT em ratos nulos Pax8 em que o primórdio mediano da tiróide já regrediu (Mansouri et al., 1998). Na verdade, a maioria das células da UB residual Co-expressam Nkx2-1 e CT neste mutante (Mansouri et al., 1998). Curiosamente, nkx2-1 não parece desempenhar um papel na formação e brotação da UB, mas é necessária para a sua fusão com a tiróide e sobrevivência de longo prazo também dos precursores de células C que residem lá (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Nkx2-1+/− os embriões também apresentam um defeito de fusão no qual a UB mal integrada forma estruturas císticas nas quais as células nkx2-1/calcitonina-positivas são abundantes (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Juntos, Isso indica que a propagação da linhagem das células C é altamente dependente da atividade transcritional de Nkx2-1 presumivelmente no epitélio UB.
de Retenção de C células no UB remanescente é também observado em embriões com tireóide–UB fusão defeitos causados pela exclusão de genes que não são especificamente expressos na tireóide primordia, por exemplo, Hoxa3 (Manley & Capecchi, 1998), Eya1 (Xu et al., 2002), e Hes1 (Carre et al., 2011; Kameda et al., 2013). Não são detectadas células C na tiróide de mutantes do rato em que a UB está ausente devido à incapacidade de formar os arcos e Bolsas faríngeos inferiores, por exemplo, como observado após a eliminação do Tbx1 (Fagman et al., 2007). Todos estes estudos apoiam a origem ultimobranquial das células C da tiróide.
ainda não existem relatórios de células C na tiróide de ratinhos sem UB, indicando que as progenitoras da tiróide da anlagem da linha média não podem divergir para a linhagem das células C. No entanto, dois artigos sugerem que a tiróide humana pode ter esta plasticidade. Primeiro, tireóide C células não são ablated em pacientes com síndrome de DiGeorge (Pueblitz, Weinberg, & Albores-Saavedra, 1993), no qual não apenas o timo e paratireóide não desenvolver, mas também o UB é considerado ausente devido a defeito de desenvolvimento de todos posterior arcos faríngeos e bolsas (Liao et al., 2004). Mais recentemente, verificou-se que as tiroidas ectópicas linguais localizadas muito longe da origem da UB continham células C (Abu-Khuir et al., 2010; Vandernoot, Sartelet, Abu-Khudir, Chanoine, & Deladoey, 2012). Embora esta seja uma possibilidade intrigante, não se pode excluir que a UB ainda se desenvolveu normalmente e se fundiu com a tiróide nestas situações. Por exemplo, os doentes com DiGeorge são pouco eficientes em TBX1, enquanto que para reproduzir malformações semelhantes em ratinhos, é necessária homozigosidade do gene deletado (Liao et al., 2004). Assim, é possível que o fenótipo DiGeorge seja mais suave nos seres humanos do que nos ratos. No entanto, a plasticidade reversa na qual a UB adota características típicas do primórdio folicular é evidente, por exemplo, Pax8 é ectopicamente expressa na UB em embriões Eya1−/−, o que pode explicar a presença de colóide no remanescente UB (Xu et al., 2002). Que UB pode contribuir para C células e células foliculares da tireóide humana tenha sido anteriormente destacadas (Williams, Toyn, & Harach, 1989), embora deva ser notado que os folículos gerado pelo UB epitélio são ultrastructurally distinto e, provavelmente, funcionalmente diferentes dos folículos derivada da linha média anlage pelo menos em roedores (Neve & Wollman, de 1971; Wollman & Hilfer, 1978; Wollman & Neve, 1971).
Tireóide C células compartilham muitas características de enteroendocrine células como eles são ambos neuronal e epiteliais, o último evidenciado pela expressão de E-cadherin (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). Similar aos neurônios, as células neuroendócrinas requerem a atividade transcripcional do Mash1 para diferenciar na direção neuronal (May & Kaestner, 2010). No desenvolvimento da tiróide, o Mash1 é expresso a partir do E11.5 diante de um número crescente de UB células, enquanto que sinais de diferenciação neuronal coincidir com o início do CT expressão quando as células já se infiltraram glândula tireóide (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Curiosamente, em ratos mutantes mash1-nulos, a UB desenvolve-se aparentemente normalmente até o momento da fusão com a tiróide média pela qual a UB regride completamente por apoptose e as células C estão faltando na tiróide madura (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Isto indica que o Mash1 não só é necessário para que as células C adquiram um fenótipo neuronal, mas também atua como um fator de sobrevivência tanto para os precursores de células C quanto para o epitélio UB.
RET é expresso não só em NC invadindo os arcos faríngeos, mas também na endodermia faríngea posterior (Pachnis et al., 1993). Num modelo de ratinho de MEN2A, o RET mutante induz tanto o cancro da tiróide da tiróide (PTC) como o cancro da papilar conhecido por surgir de células epiteliais foliculares da tiróide (Reynolds et al., 2001). A mutação RET pode também dar origem a PTC em doentes com MTC (Melillo et al., 2004). Embora estas observações possam ser coincidentes, sugerem uma relação mais próxima entre as células C e a linhagem folicular derivada de endoderm/endoderm do que seria de esperar se os precursores de células C fossem apenas de origem NC.
em resumo, a origem embrionária das células C da tiróide, quer seja NC ou endodermia ou talvez ambos, continua a ser uma Controvérsia. A questão só pode ser resolvida através do rastreamento da linhagem dos progenitores endodérmicos foregut para excluir ou verificar que os precursores de células C do rato e as células epiteliais de UB são idênticos.