Novos tratamentos de esquizofrenia abordam necessidades clínicas não satisfeitas | Tanger

esquizofrenia é uma doença cerebral crônica caracterizada principalmente por delírios, alucinações, dificuldade de pensar e concentração, e falta de motivação. A doença afeta aproximadamente 1% da população dos Estados Unidos.1 a causa precisa da esquizofrenia é desconhecida, mas alguns investigadores sugeriram que ela pode começar no útero.2,3 factores genéticos, ambientais e sociais também foram implicados.4,5

embora não haja cura para a esquizofrenia, 1 numerosos medicamentos estão disponíveis para a terapia inicial e de manutenção, com o objetivo de controlar os sintomas.6 de acordo com a Associação Psiquiátrica Americana, antipsicóticos de segunda geração (atípicos)-com exceção da clozapina—são os agentes escolhidos para o tratamento de primeira linha da esquizofrenia.A clozapina não é recomendada devido ao seu risco de causar agranulocitose ou convulsões.2,8 todos os medicamentos anti psicóticos atípicos oferecem eficácia comparável.9, 10 após os doentes recuperarem do seu episódio psicótico agudo, a terapêutica de manutenção é iniciada.11

a maioria dos doentes com esquizofrenia (aproximadamente 80% a 90%) apresentam uma recaída no decurso da sua doença.12 episódios psicóticos inovadores podem resultar de não-interferência na terapêutica de manutenção, uso persistente de substâncias, menor ajuste pré-orbital ou eventos estressantes na vida.Os antipsicóticos injectáveis de acção prolongada são habitualmente utilizados para prevenir recaídas.14 Além disso, intervenções psicossociais adjuvantes—incluindo educação social psicossocial familiar, treinamento de habilidades sociais e Terapia Cognitiva Comportamental—têm sido mostradas para prevenir recaídas e melhorar a adesão à medicação.7,15

aproximadamente 10% a 30% dos doentes esquizofrénicos são resistentes ao tratamento.O tratamento óptimo destes doentes pode exigir a mudança para o antipsicótico atípico clozapina ou o aumento da terapêutica actual com outras abordagens.Os tratamentos adicionais incluem o uso de terapia electroconvulsiva ou estimulação magnética transcraniana repetitiva.18,19

A Tabela 1 lista os principais tratamentos contra a esquizofrenia nos Estados Unidos.6

os Analistas identificaram cinco necessidades não satisfeitas na esquizofrenia mercado. Eles incluem::6

• as Drogas que melhoram a cognição

• as Drogas que tratam os sintomas negativos (tais como letargia, apatia e isolamento social)

• a Droga que fornecem melhores opções para o tratamento de pacientes resistentes

• Drogas reforçada com perfis de segurança

• as Drogas que aumentam a conformidade

Com estas necessidades em mente, as empresas farmacêuticas estão trabalhando para desenvolver vários novos esquizofrenia drogas (Tabela 2). Estas terapias experimentais são discutidas abaixo.

ALKS 3831 (Alquermes) é uma combinação de dose fixa de samidorfano, um antagonista dos receptores mu-opióides e a olanzapina do antipsicótico atípica (Zyprexa Genérico).6 o tratamento de combinação utiliza a acção de samidorfano para reduzir o aumento de peso e os acontecimentos adversos metabólicos associados à olanzapina e manter a eficácia antipsicótica da olanzapina.6

ALKS 3831 foi avaliado num estudo de 12 semanas, Fase 2, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com activo, envolvendo 300 adultos com esquizofrenia. Alkermes relatou os resultados de primeira linha deste ensaio em janeiro de 2015. ALKS 3831 alcançou o objectivo primário de eficácia do estudo, demonstrando equivalência à olanzapina na redução do valor basal nas pontuações totais da escala da síndrome positiva e negativa (PANSS). O ALKS 3831 também encontrou os principais objectivos secundários do estudo, demonstrando um aumento de peso médio 37% inferior ao da olanzapina na semana 12 na população total do estudo (p = 0.006) e um aumento médio de peso 51% inferior, em comparação com a olanzapina na semana 12, num subconjunto de doentes que engordaram no grupo de doentes com olanzapina administrada numa semana (P< 0, 001).Com base nestes resultados positivos, Alkermes transferiu ALKS 3831 para um programa de desenvolvimento clínico de Fase 3, constituído por dois ensaios: ENLIGHTEN-1 e ENLIGHTEN-2. No primeiro estudo, estima-se que o ALKS 3831 esteja a ser comparado com a olanzapina em monoterapia e com placebo em 390 doentes com esquizofrenia. O objectivo primário é a alteração na pontuação da PANSS após quatro semanas de tratamento. O estudo começou em dezembro de 2015 e tem uma esperada data de conclusão de abril de 2018.21 O segundo teste é avaliar o ganho de peso durante o tratamento com ALKS 3831 comparada com a olanzapina em adultos com esquizofrenia. O estudo tem dois objectivos primários: a alteração percentual em relação ao valor basal no peso corporal às 24 semanas e a proporção de doentes com um aumento de peso igual ou superior a 10% ao mesmo tempo. O estudo foi iniciado em fevereiro de 2016, com uma data de conclusão prevista para março de 2018.22

Se ALKS 3831 é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), é esperado para ser lançado nos EUA no terceiro trimestre de 2019.6

AVN-211 (Avineuro Farmacêutica) é uma oral, pequeno – molec ule antagonista da 5-hidroxitriptamina 6 (5-HT6) família de receptores serotoninérgicos que tem recebido atenção como um potencial tratamento adjuvante para a prejuízos cognitivos associados com a esquizofrenia. Não existem medicamentos comercializados com esta indicação.6

em 2015, contudo, o AVN-211 não conseguiu demonstrar resultados estatisticamente significativos num estudo piloto de Fase 2, que avaliou a eficácia do AVN-211 na amplificação dos efeitos dos fármacos antipsicóticos em 80 doentes com esquizofrenia em remissão incompleta, recebendo terapêutica antipsicótica estável. O AVN-211 não foi significativamente diferente do placebo no objectivo primário de eficácia do estudo.23

além disso, como uma empresa de descoberta e desenvolvimento de medicamentos, Avineuro pode não ter a experiência de vendas e marketing necessária para um lançamento bem sucedido do AVN-211. Portanto, a empresa pode precisar atrair um parceiro ou forjar um acordo de licenciamento para maximizar o potencial comercial da droga. Atualmente, o futuro do AVN-211 permanece incerto.6

ITI-007 (terapêuticas intra-celulares) é um antagonista selectivo dos receptores 5-HT2A que se encontra em fase 3 de desenvolvimento clínico para o tratamento de doentes com esquizofrenia aguda ou residual.Com doses aumentadas, o medicamento pode proporcionar benefícios adicionais, incluindo modéstia da modulação do receptor de dopamina e inibição modesta dos transportadores de serotonina.Um estudo de Fase 3 do ITI-007 em doentes com esquizofrenia foi concluído em setembro de 2015, com resultados positivos. ITI-007 60 mg uma vez por dia cumpriu o objectivo primário do estudo, demonstrando eficácia antipsicótica com superioridade estatisticamente significativa sobre o placebo na semana 4 (o objectivo do estudo), tal como medido pela Alteração do valor basal na pontuação total da PANSS (P = 0, 022). Além disso, o ITI-007 60 mg demonstrou eficácia antipsicótica significativa logo na primeira semana, a qual foi mantida durante todo o estudo.No entanto, num segundo ensaio de Fase 3 do ITI-007 em doentes com esquizofrenia, o fármaco não diferiu significativamente do placebo no seu efeito sobre o objectivo primário (a alteração do valor basal na pontuação PANSS), enquanto que o controlo activo, a risperidona, se separou do placebo. As terapêuticas intra-celulares culparam a fraca exposição do ITI-007 a uma taxa de resposta invulgarmente elevada ao placebo (embora esta resposta não tenha afectado a risperidona).26

Se ITI-007 ganhar aprovação da FDA, analistas antecipam que será lançado nos EUA no primeiro semestre de 2018.6

Lu AF35700 (Lundbeck) é um antagonista dos receptores D1, 5-HT2A e 5-HT6. Com base no seu perfil farmacológico, espera-se que o fármaco reduza a ocorrência de efeitos adversos associados à utilização de vários antipsicóticos, incluindo sintomas extrapiramidais, níveis elevados de prolactina, disforia/anhedonia e humor deprimido.Estão a ser avaliadas 6,27

duas doses de Lu AF35700 (10 mg e 20 mg) num ensaio de Fase 3 envolvendo uma estimativa de 964 adultos com esquizofrenia resistente ao tratamento. O objectivo primário é a alteração do valor basal para a Semana 10 do estudo na pontuação total da PANSS. O estudo começou em março de 2016,com uma data estimada de conclusão de maio de 2018.28, 29

MIN-101 (Neurociências Minerva) é um antagonista de receptores de primeira classe 5-HT2A e sigma-2. Estes receptores desempenham um papel na regulação do humor, sono, cognição e ansiedade. Ao bloquear os receptores 5-HT2A, acredita-se que MIN-101 minimize as alucinações, delírios, agitação e distúrbios de pensamento e movimento associados à esquizofrenia. Além disso, o antagonismo dos receptores sigma-2 modula a dopamina, um neurotransmissor implicado na fisiopatologia da esquizofrenia. Também aumenta os níveis intracelulares de cálcio nos neurônios cerebrais, o que pode resultar em memória aumentada.Foram notificados resultados

positivos de um ensaio de 12 semanas, Fase 2b, prospectivo, randomizado, duplamente cego, controlado com placebo, de grupos paralelos que avaliou MIN-101 versus placebo em 244 doentes com sintomas negativos de esquizofrenia (ou seja, perturbações das emoções e comportamentos normais). O estudo atingiu o seu objectivo primário, demonstrando um benefício estatisticamente significativo de MIN-101 sobre o placebo na melhoria dos sintomas negativos, tal como medido pela PANSS. O efeito foi observado tanto para as doses de 32 mg como de 64 mg de MIN-101 (P ≤ 0, 022 e p ≤ 0, 003, respectivamente).31 Se o medicamento for aprovado, a data prevista para o lançamento é 2019.6

RBP-7000 (Indivior) é uma formulação mensal de libertação prolongada de risperidona, um dos antipsicóticos atípicos mais frequentemente prescritos para a esquizofrenia.O medicamento consiste num sistema de duas seringas no qual o conteúdo é misturado imediatamente antes da administração. Uma seringa contém um sistema de administração (Atrigel) e a outra contém risperidona em pó.A mistura é injectada por via subcutânea, sob a forma de líquido, no abdómen do doente, onde se solidifica subsequentemente, resultando na libertação prolongada de risperidona durante um mês antes de ser eventualmente biodegradada.Em maio de 2015, o Indivior apresentou resultados positivos de um estudo piloto de Fase 3 com RBP-7000 (90 mg e 120 mg uma vez por mês) em doentes com esquizofrenia. O estudo atingiu o seu objectivo primário de proporcionar reduções estatisticamente significativas nos sintomas da esquizofrenia aguda, conforme determinado pelas pontuações da PANSS, em comparação com o placebo durante o período de tratamento de oito semanas. A RBP-7000 também cumpriu o objectivo secundário principal com melhorias significativas na escala de Impressão–gravidade clínica Global em comparação com o placebo durante o período de tratamento de oito semanas, tal como indicado pela alteração desde a linha de base até ao final do tratamento.Posteriormente anunciou que estava ponderando as opções para as fases finais de desenvolvimento clínico e comercialização de RBP-7000. Estas opções incluíam parcerias potenciais, outlicensing ou venda definitiva do produto, e a manutenção da propriedade do produto.Os analistas antecipam que o RBP-7000 será lançado nos EUA no quarto trimestre de 2017, com indicação para tratamento agudo e de manutenção de pacientes com esquizofrenia. Espera-se, no entanto, que a risperidona seja fortemente competitiva.A farmacêutica Braeburn está a desenvolver uma formulação implantável de 6 meses de risperidona, que adquiriu da Endo Pharmaceuticals. O implante não biodegradável com eluição de medicamentos foi concebido para fornecer risperidona para o tratamento de manutenção de doentes com esquizofrenia.Um estudo aberto, de 48 semanas, de Fase 3, está a avaliar a segurança e tolerabilidade dos implantes com risperidona como terapêutica de manutenção em 145 adultos (18 a 70 anos de idade) com esquizofrenia. A principal medida de resultados do estudo é o número de participantes com acontecimentos adversos relacionados com o tratamento. O estudo teve início em abril de 2016 e deverá estar concluído em novembro de 2017.37

A partir de dezembro de 2016, não foram publicados dados de eficácia para o implante de risperidona. Se o produto for aprovado, os analistas esperam um lançamento em 2018.A risperidona está também a ser desenvolvida sob a forma de micropartículas in situ (ISM) por uma empresa espanhola, a Rovi Pharmaceutical Laboratories. A risperidona é constituída por duas seringas—uma contendo um polímero e a substância activa no estado sólido e a outra contendo o solvente necessário para a reconstituição—para administração intramuscular de uma vez por mês.Em março de 2015, o Rovi concluiu um estudo de farmacocinética e tolerabilidade de Fase 2 da risperidona ISM em doentes com esquizofrenia e apresentou os resultados ao 24º Congresso Europeu de Psiquiatria em Março de 2016.Pouco tempo depois, Rovi submeteu os dados de PRISMA-2, juntamente com os resultados de estudos anteriores, à FDA, a fim de solicitar orientação sobre o desenho de um ensaio de Fase 3 da risperidona ISM. A empresa previu que o recrutamento para tal estudo estaria em andamento no terceiro trimestre de 2016.40

Se aprovado, espera-se que a risperidona ISM seja lançada nos EUA no quarto trimestre de 2019 para o tratamento de pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo.6

NaBen (benzoato de sódio, SyneuRx International Corp.) é um inibidor da D-aminoácido oxidase sob desenvolvimento clínico como tratamento da esquizofrenia.6 foi concedido de medicamento órfão para o tratamento de esquizofrenia em pacientes com doença refratária, em combinação com a clozapina em dezembro de 2011 e para o tratamento de esquizofrenia em pacientes pediátricos, em julho de 2012.41 Em dezembro de 2014, NaBen também ganhou um avanço terapia designação como tratamento adjuvante para a esquizofrenia em adultos.Foi realizado em Taiwan um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, para determinar a eficácia clínica e cognitiva do tratamento adjuvante com benzoato de sódio em doentes com esquizofrenia que tinham sido estabilizados com medicamentos antipsicóticos durante pelo menos três meses. Cinquenta e dois doentes receberam seis semanas de tratamento adicional com 1 g de benzoato de sódio ou placebo por dia. O benzoato de sódio foi associado a uma melhoria de 21% na pontuação total da PANSS em comparação com o placebo. Observaram–se também melhorias significativamente maiores em escalas para a avaliação dos sintomas negativos-20 itens, a avaliação Global da função, a escala da qualidade de vida e a impressão Clínica Global em doentes a receber tratamento adicional com benzoato de sódio em comparação com o tratamento com placebo.43

SyneuRx apresentou um estudo proposto de Fase 2b / 3 de benzoato de sódio junto dos Institutos Nacionais de saúde em setembro de 2014, mas, a partir de dezembro de 2016, não foram recrutados indivíduos. Espera-se que o ensaio multicêntrico, prospectivo, randomizado, controlado com placebo, de desenho de comparação paralela sequencial matricule um número estimado de 240 adultos com esquizofrenia. O estudo consistirá numa fase de 19 semanas de dupla ocultação, seguida de uma fase de extensão de 26 semanas de fase aberta.44

em resumo, vários produtos estão sendo desenvolvidos para atender às necessidades significativas não satisfeitas que existem no mercado da esquizofrenia. Por exemplo, três tratamentos potenciais—ITI-007 (terapias intra-celulares), MIN-101 (Neurociências Minerva) e NaBen (SyneuRx)—têm como objectivo gerir os sintomas negativos da doença. In addition, AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) is in late-stage development as a treatment for the cognition impairments associated with schizophrenia, and Lu AF35700 (Lundbeck) addresses treatment resistance in schizophrenia patients. Por último, espera—se que três formulações de risperidona-implante de risperidona (Braeburn Pharmaceuticals), risperidona ISM (Rovi) e RBP—7000 (Indivior) – ofereçam melhores perfis de segurança.6