In 1928, Dr. Richter described a patient with chronic lymphocytic leukemia (CLL), who progressed to develop an aggressive large cell lymphoma. A síndrome de Richter (RS), também chamada de transformação de Richter, é agora entendida para descrever o desenvolvimento de um linfoma agressivo em pacientes com LLC ou pequeno linfoma linfocítico (LLL). O linfoma agressivo no RS é na maioria das vezes do tipo difuso de grandes células B e menos comumente aparece como linfoma de Hodgkin. Na maioria dos casos, o RS evolui de uma célula LLC que adquiriu eventos genéticos adicionais. Pouco frequentemente, o RS surge independentemente do clone clone CLL, ou seja, de uma célula B diferente (não-CLL).1,2
a taxa de RS relatada na literatura é bastante variável, afetando entre 2 e 10% dos pacientes com LLC. Embora por vezes considerado um evento tardio, relatos mais recentes sugerem que cerca de metade dos casos de RS são reconhecidos entre 2 e 4 anos a partir do diagnóstico de LLC. O RS pode desenvolver-se em doentes com LLC previamente não tratados ou ser reconhecido quando os doentes progridem durante ou após o tratamento com LLC.o diagnóstico de RS requer a análise do tecido, tipicamente de um gânglio linfático ou biópsia da medula óssea. O RS aparece como uma agregação de células que são maiores do que as células CLL típicas. Áreas de RS e LLC podem estar presentes na mesma biópsia. Também é possível ter RS apenas em alguns gânglios linfáticos, enquanto outros ainda podem mostrar CLL/SLL típicos. Esta é uma das raras ocasiões em que PET scans pode ser útil na LLC como PET scans pode ajudar a identificar gânglios linfáticos suspeitos para RS.3 Sinais que indicam a possibilidade de RS incluem o rápido crescimento dos gânglios linfáticos e níveis elevados ou em rápida subida de LDH, uma análise ao sangue.
o risco de desenvolvimento de RS parece depender de fatores genéticos na célula da LLC. RS pode ser mais comum na LLC com deleção 17p, trissomia 12 ou mutação NOTCH1 ou na LLC expressando tipos específicos de receptores de células B, referidos como “estereotipados”.2,4 em geral, a maioria dos casos de RS surgem no subtipo LLC expressando genes IGHV não mutados. O gene IGHV (variável da cadeia pesada da imunoglobulina) codifica parte do receptor das células B nas células da LLC. Os sinais do receptor das células B promovem a progressão da LLC e estes podem ser inibidos por inibidores da quinase, tais como o ibrutinib e o idelalisib.
até que ponto o risco de RS é influenciado por tipos específicos de tratamento é controverso. É difícil avaliar como diferentes tratamentos afetam a taxa de RS fora dos estudos comparativos aleatórios, porque as características da doença influenciam grandemente o risco de desenvolvimento de RS. Além disso, a velocidade a que o RS é diagnosticado depende se os gânglios linfáticos e/ou biópsias da medula óssea são obtidos quando os doentes progridem. Estas considerações podem ser particularmente importantes na comparação de novas terapias com grupos de controlo históricos.
em estudos iniciais com ibrutinib, o RS parece ter sido responsável por muitos dos eventos de progressão. No nosso estudo no NIH utilizando ibrutinib para llc de alto risco com deleção 17p, 5 de 50 doentes (10%) progrediram com um seguimento mediano de 2 anos.5 entre estes cinco doentes, três (6% de todos os doentes) tinham RS. Em comparação, MD Anderson Cancer Center relatou RS em 23% dos pacientes com LLC com deleção 17p após uma mediana de 12 meses de seu primeiro tratamento, na maioria das vezes com FCR.4 com um seguimento mais longo do ibrutinib, é notável que o aparecimento de RS parece limitado aos primeiros 1-2 anos de tratamento, sugerindo que o risco de desenvolvimento de RS já está presente quando o tratamento com ibrutinib é iniciado.6
na maioria dos casos, a RS não responde bem à quimioterapia e está frequentemente associada a uma sobrevivência curta.2 a perspectiva é um pouco melhor para os pacientes com o tipo de Hodgkin RS ou quando o linfoma agressivo surge independentemente, ou seja, não a partir de uma célula LLC. O regime mais comum utilizado no tratamento de doentes com linfoma agressivo de grandes células B é o R-CHOP, uma combinação de rituximab com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona. Infelizmente, os resultados com R-CHOP em RS são insatisfatórios na medida em que a maioria dos pacientes tem apenas respostas de curta duração. Os regimes de quimioterapia mais intensos do que o R-CHOP não parecem ser mais bem sucedidos, mas adicionam toxicidade.2 Estratégias de tratamento recentes que recrutam células T para atacar RS parecem promissoras. Em particular, os chamados inibidores do ponto de controlo (pembrolizumab ou nivolumab) ou células T modificadas do receptor do antigénio quimérico (células CAR T) obtiveram boas respostas em alguns doentes com RS. Ensaios clínicos investigando esses tratamentos estão em curso e são registrados no www.clinicaltrials.gov sob os identificadores: NCT02332980 (com pembrolizumab); NCT02420912 (com nivolumab); ou com o CARRO de células T, como NCT01865617, NCT00466531, e NCT02631044.em Resumo, A RS é uma complicação grave e difícil de tratar da LLC que afecta uma minoria de doentes. O progresso recente na terapia com LLC oferece esperança de que a taxa de RS possa diminuir e que os pacientes com RS possam em breve ter terapias mais eficazes disponíveis. A participação de pacientes com LLC de alto risco ou RS em ensaios clínicos pode acelerar o progresso e, em muitos casos, oferecer a melhor opção de tratamento disponível.Adrian Wiestner, MD, PhD é um médico assistente no ramo de Hematologia, National Heart, Lung, and Blood Institute e um investigador sênior no Laboratório de neoplasias linfóides, todos dentro do National Institutes of Health.
Adrian Wiestner, MD, PhD
Bld 10, CRC 3-5140
10 Centro de Unidade
20892-1202 Bethesda, MD
[email protected]
Agradecimentos
O autor é suportado pelo internas do programa do NHLBI, NIH.
divulgação de Conflitos de interesses
o autor recebeu financiamento de investigação de Farmacyclicics, uma empresa Abbvie, e Acerta Pharma.
References and suggested further reading
- Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Richter syndrome in chronic lymphocytic leukemia: updates on biology, clinical features and therapy. Linfoma De Leuk. 2015;56(7):1949-1958.Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Como tratamos a síndrome de Richter. Sangue. 2014;123(11):1647-1657.Falchi L, Keating MJ, Marom EM, et al. Correlação entre a FDG / PET, histologia, características e sobrevivência em 332 doentes com leucemia linfóide crónica. Sangue. 2014;123(18):2783-2790.Strati P, Keating MJ, O’Brien SM, et al. Resultados do tratamento de primeira linha para leucemia linfocítica crónica com deleção de 17p. Hematologia. 2014;99(8):1350-1355.Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutinib para leucemia linfocítica crónica, previamente não tratada e recidivada ou refractária, com aberrações TP53: um ensaio de Fase 2, com um braço único. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176.Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, et al. Etiologia da descontinuação da terapêutica com Ibrutinib e resultados em doentes com leucemia linfocítica crónica. JAMA Oncol. 2015;1(1):80-87.
originalmente publicado no CLL Tribune Q4 2016.