a primeira droga biológica, a insulina humanizada (5,8 kDa), tornou-se disponível em 1982 após o advento da biotecnologia, e marcou uma nova era na indústria farmacêutica. Os avanços modernos na biotecnologia permitem sínteses em larga escala de biologia de uma forma mais ou menos rentável. Depois de ter iniciado com grandes peptídeos e proteínas recombinantes, biológicos hoje inclui uma ampla gama de outras entidades, tais como anticorpos, anticorpos monoclonais e, mais recentemente, nanobodies e objetos relacionados, de receptores solúveis, DNA recombinante, anticorpo-fármaco conjuga (ADCs), proteínas de fusão, immunotherapeutics, sintéticas e de vacinas. a “estrela em ascensão” dos medicamentos biológicos tem vindo a atrair cada vez mais a atenção dos profissionais farmacêuticos e dos analistas da indústria, uma vez que este paradigma alternativo de descoberta de drogas representa um desafio de Negócio substancial para um paradigma mais tradicional de descoberta de pequenas moléculas que define a indústria farmacêutica há mais de um século. então surge a questão: as pequenas moléculas estão perdendo “atratividade” como objetos de pesquisa para a descoberta de drogas no mundo moderno dos avanços biológicos? Alguns especialistas permanecem otimistas sobre o potencial de pequenas moléculas para liderar a corrida em futuros oleodutos farmacêuticos, outros percebem que “o dinheiro está mudando bolsos”, e a pesquisa de pequenas moléculas será cada vez mais negligenciada pelos acionistas e investidores em favor da biologia.
A fim de descobrir para onde a indústria está indo, vamos começar com um pouco de estatísticas. Durante um período de 7 anos (2010-2017). A Food and Drug Administration (FDA) aprovou um total de 262 novas entidades moleculares (NMEs), excluindo vários agentes de diagnóstico por imagem e 1 análogo de insulina (ref). Parece que 76% deles são moléculas pequenas (199) com apenas um quarto sendo biologics. Curiosamente, não há crescimento aparente nas aprovações de NMEs de biólogos em relação a moléculas pequenas, uma vez que ambas as categorias de terapeutas estão tendendo de uma forma bastante semelhante, como mostrado no diagrama abaixo. No entanto, uma vez que os biólogos têm preços muito diferentes das moléculas pequenas (são muito mais caros), a imagem é diferente ao olhar para o crescimento total de vendas e receita: durante o período de 2011 a 2017 receita de vendas biológicas cresceu 70%, tendo atingido 232 bilhões de dólares. A quota do mercado farmacêutico total que a biologics detém aumentou de 16% em 2006 para 25% em 2016, Sem sinais aparentes de abrandamento (ref).
Enquanto há vantagens distintas de produtos biológicos através de pequenas moléculas em várias formas (por exemplo, o seu profundo selectividade), as coisas não são “preto-e-branco” ao comparar essas duas categorias de terapêutica por seus atributos, como ambos têm substancial prós e contras a considerar na tomada de decisão estratégica. Assim, parece um pouco lamentável ver como numerosos relatórios marginalizaram SMs quando comparados com biólogos em uma busca de “frescura” de seus pontos de vista.
uma tabela abaixo resume alguns aspectos fortes e fracos de ambas as Categorias (ref, ref) ilustrando desafios e oportunidades disponíveis em ambos os “campos” (nota cores: cinza — nenhuma vantagem aparente em nenhum acampamento; verde — situação vantajosa; amarelo — situação desvantajosa):
Pequenas Moléculas |
Biologia |
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Propriedades gerais |
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Baixo peso molecular (0,1 – 1 kDa); geralmente quimicamente e termicamente estável, ampla gama de polaridade. |
pesos moleculares muito grandes >1 kDa; geralmente polar, sensíveis ao calor, facilmente degradada (com exceção de alguns de longa duração, tipos, tais como anticorpos monoclonais) |
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Seletividade, segurança |
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ao Invés de promíscuo, normalmente ligar para vários fora alvo de sites, processamento de efeitos colaterais ou toxicidade.finalmente, Desenvolvedores biológicos tiveram um tempo mais fácil obtendo patentes porque havia pouco ou nenhum estado-de-arte no campo, quando os blockbusters atuais foram descobertos. |
altamente específico para os alvos, geralmente de menor toxicidade (com uma grande exceção sendo a imunogenicidade, que pode influenciar seriamente a eficiência, segurança e disposição dos biólogos). |
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Célula de permeabilidade |
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SMs vincular com destinos como o G-receptores acoplados à proteína (Broadband), ligando-condomínio de canais iônicos e receptores tirosina cinases na extracelular ou intracelular domínios. Eles podem acessar alvos nas regiões intracelulares, citosóis, núcleos e até mesmo alvos do SNC, separados pela barreira hematoencefálica (BBB). |
uma grande proporção dos objectivos farmacológicos estão incorporados e, portanto, inacessíveis à biologia. Especialmente, quando se trata do sistema nervoso central (SNC), a presença da barreira hemato-encefálica é um grande obstáculo no caminho de quaisquer moléculas maiores que 600 Da restringindo até 98% do SMs e praticamente todos os biólogos. |
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Entrega |
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em grande parte, cair na “Regra dos cinco” de absorção oral, tornando-o adequado para oral. A maior permeabilidade através do epitélio intestinal é principalmente mediada por uma combinação de difusão passiva e transporte paracelular. |
instabilidade intrínseca e massas moleculares altas tornam quase todos os biólogos oralmente inativos. Principalmente, entrega invasiva, ou tecnologias alternativas não invasivas em progresso. |
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Distribuição |
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SMs são distribuídas através da circulação sanguínea, permitindo a realização de escolher concentrações rapidamente. |
Para moléculas maiores (e.g. >10 kDa) mais lento (por 100-500 vezes) sistema linfático torna-se dominante no processo de distribuição. Os biólogos maiores distribuem-se através do sangue e do sistema linfático, transporte Convectivo móvel, endocitose mediada pelos receptores, fagocitose e pinocitose. O resultado desta situação é que os biólogos maiores têm semi-vidas mais longas, volumes limitados de distribuição, e precisam de mais tempo para atingir concentrações máximas, em comparação com o SMs. |
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Disposição (metabolismo) |
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a Maioria dos SMs são eliminados por não-alvo órgãos-via citocromo ou não-citocromo metabolismos, renal, filtração ou excreção fecal. |
Biológicos tem mais apertado interações com metas, de forma que suas disposições são diretamente afetados pela sua ligação (receptores mediada por interações disposição), incluindo as folgas de produtos biológicos por proteases e peptidase. |
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interacções fármaco-Fármaco |
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SMs são propensas ao uso de drogas–interações medicamentosas que podem ocorrer devido à presença concomitante de medicamentos que afectam o seu transporte, metabolismo, transporte ou eliminação de ensino. |
os biólogos são menos propensos a Interacções medicamentosas tradicionais, uma vez que sofrem metabolismo e eliminação como substratos endógenos. No entanto, existem alterações documentadas mediadas pela citoquina nas enzimas metabolizadoras de fármacos, pelo que as interacções fármaco-biológicas têm de ser avaliadas no caso de o fármaco poder influenciar a expressão das enzimas metabólicas. |
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aspectos do Negócio |
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preços Baixos para SM drogas. |
tipicamente, preços muito elevados para tratamentos biológicos. Esta é considerada como uma das razões pelas quais a biologia parece estar a proporcionar melhores retornos económicos globais, em comparação com a SMs. |
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alta taxa de atrito (estudo de 2009 realizado pelo grupo KMR mostrou que apenas 7,1% dos SMs que iniciavam testes pré-clínicos chegaram ao mercado). |
taxa relativamente baixa de atrito (o mesmo estudo do grupo KMR revelou que 24,4% dos biólogos em fase pré-clínica sobreviveram até à fase de mercado). |
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Severe competition from chemical generics after patents expiration. |
Biologics developers face less severe competition from biosimilars, after patents expiration. |
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Simpler drug discovery/development process. |
More expensive and complex drug discovery and development process, compared to biologics. |
Considerando a comparação acima, torna-se óbvio que os produtos biológicos não são uma “bala mágica” e que a indústria não vai ser dominado por produtos biológicos, no futuro previsível, ao contrário, um equilíbrio competitivo será mantida entre pequenas moléculas, biológicos e formas híbridas de terapêutica, como ADCs — com local de dominação de cada formulário mais adequado áreas terapêuticas, casos de uso, etc.
Além disso, abaixo está uma lista de vários indústria de drivers que estão jogando ao lado de pequenas moléculas e pode influenciar o equilíbrio de poderes no total do mercado farmacêutico em favor de química, pontos de partida:
O surgimento da inteligência artificial (IA) na descoberta de drogas
a Seguir avanços em profunda algoritmos de aprendizagem (2012) e, mais recentemente, a criação de geradores contraditório redes (GANs), capaz de excel em um número de tarefas de investigação, o interesse em vários AI tecnologias tem subido em praticamente todos os setores. Muitas ferramentas alimentadas por AI tornaram-se rapidamente mainstream comercial, como chatbots, assistentes pessoais, piloto automático, etc.– que é uma prova real do conceito de viabilidade da IA.
descoberta de Drogas não é uma excepção a este “AI orientado a tendência”, e o número de startups tentando aplicar AI para impulsionar a descoberta de medicamentos de formas diferentes, tem crescido substancialmente durante vários anos, tendo atingido mais de uma centena de empresas ativas até à data (aqui está uma lista de algumas delas).curiosamente, a maioria das startups impulsionadas pela IA está focada na descoberta de pequenas moléculas, em vez de Biologicas, o que não é, provavelmente, surpreendente. Historicamente, mesmo métodos computacionais não-AI (quimiinformática) eram usados principalmente para pequenas terapeutas moleculares devido a suas estruturas moleculares substancialmente mais simples e padrões de interação.
O diagrama abaixo mostra uma estimativa de estatísticas para 61 startups de descoberta de drogas activamente comercializados que desenvolvem ou aplicam ferramentas de IA especializadas no seu fluxo de trabalho de investigação. Como você pode ver, metade de todas as empresas (51%, 31 startups) está focada em pequenas moléculas, enquanto apenas 23% (14 startups) estão envolvidos na descoberta/desenvolvimento de medicamentos biológicos (anticorpos, vacinas, etc). A desproporção para pequenas moléculas também é bem ilustrado pela quantidade de VC financiamento levantadas coletivamente por 61 revista AI-driven startups (divulgada publicamente rodadas apenas) — onde 770 milhões foram investidos em empresas envolvidas em pequenas moléculas e apenas pouco mais de 200 milhões foram destinados para produtos biológicos focada startups — como mostrado abaixo.
Esta situação sugere que os avanços recentes na AI algoritmos e uma tendência para aplicar aprendizado de máquina para a fase inicial de pesquisa farmacêutica tendem a ser de condução mais crescimento na pequena molécula descoberta de drogas, em comparação com os produtos biológicos descoberta — pelo menos por agora. Isto pode levar a mais investimentos futuros em pequenos projetos centrados na molécula apoiados por tecnologias orientadas pela IA.
atingir alvos “indrugáveis”
tais alvos importantes como, por exemplo, interações proteína-proteína (PPIs), são tradicionalmente dominados por biólogos (mAbs) como atores potenciais, enquanto pequenas moléculas foram consideradas inadequadas neste caso devido ao seu pequeno tamanho.com os avanços na farmacogenómica, esta situação pode mudar rapidamente após as aprovações maraviroc (514 Da) e tirofiban (441 Da). Foi revelado computacionalmente que SMs pode realmente ter afinidades relativamente altas a interfaces específicas de proteínas e, o que é importante, eles podem modular as “regiões proteicas intrinsecamente desordenadas” ligadas a um conjunto de doenças complexas de sistemas. Aqui está uma interessante cobertura deste tópico resumindo algumas das importantes insights sobre a maquinaria do PPI obtidas nas últimas décadas.
outra área em rápido crescimento para a descoberta de pequenas moléculas de droga é o ácido ribonucleico (RNA). Este tópico foi listado em “Top 7 Trends In Pharmaceutical Research In 2018”, e também houve uma revisão detalhada do tópico em Biologia Química celular e uma indústria agradável cobrir em C&EN.
outra ideia fresca para libertar o poder de pequenas moléculas foi discutida em artigos recentes ‘degraders de proteínas alvo estão redefinindo como pequenas moléculas olham e agem’ publicado em C & EN em 2018. A estratégia aqui é desenvolver pequenas moléculas bifuncionais capazes de encaminhar uma proteína alvo completamente para o proteosoma, a máquina de remoção de lixo da célula, em vez de apenas inibir a ação da proteína como em uma abordagem “tradicional”.
superar limitações das tecnologias de triagem
ainda não foi realizado um grande potencial de pesquisa de pequenas moléculas devido a várias limitações tecnológicas das abordagens de triagem utilizadas para identificar pontos de partida em programas de descoberta de drogas.um desses exemplos é a abordagem fenotípica de triagem, que está experimentando o renascimento hoje em dia devido a vários avanços tecnológicos, incluindo a crescente capacidade de desenvolver modelos celulares fisiologicamente relevantes, leituras e tecnologias de detecção sofisticadas ajudando a revelar mecanismos de ação (MoA) de forma mais eficiente, minimizando a incerteza. Por outro lado, a implementação de técnicas de perfis em larga escala e métodos computacionais oferece um novo nível de análise de sistemas e compreensão de fenótipos de moléculas pequenas.
outro paradigma promissor de triagem é através do uso de bibliotecas codificadas por DNA (DELs). Devido ao seu arranjo único, a tecnologia DEL fornece uma forma adequada de testar centenas de milhões e até mesmo milhares de milhões de moléculas novas em programas de descoberta de drogas baseados em alvos. Embora esta tecnologia não esteja isenta de desafios (por exemplo, limitações da química compatível com o ADN, incerteza com os resultados de despistagem, etc.), a área está a crescer rapidamente e é até considerada “revolucionária” para a descoberta de pequenas moléculas de droga.
a Superação synthesizability barreira
Uma das pedras de tropeço em estágio inicial pequena molécula descoberta de drogas é uma limitação do sinteticamente acessível químicos espaço, enquanto um monte de promissor química idéias podem ser geradas computacionalmente, ou de outra forma, há sempre um risco de que a sintetizar o conjunto de compostos para validar tais idéias seria caro, ou até mesmo inviável.avanços recentes nesta área foram feitos, mais uma vez, usando software baseado em IA que oferece desempenho de planejamento de síntese de nível humano. Por exemplo, BenevolentAI publicou recentemente um artigo sobre a natureza, descrevendo como eles usaram redes neurais profundas em combinação com algoritmos modernos de busca de árvores para planejar a síntese de novas moléculas com notável taxa de sucesso e velocidade.vários encobrimentos interessantes com comentários ricos foram publicados aqui e aqui por Derek Lowe, fornecendo um pouco mais de compreensão desta fascinante área da química orgânica e medicinal.
uma estratégia mais empírica foi desenvolvida por um produtor químico Enamine, que é conhecido como espaço químico REAL, e atualmente inclui mais de 3.8 bilhões de moléculas sinteticamente acessíveis e pesquisáveis para a exploração de hit e outras tarefas de Química medicinal. O conceito se resume à aplicação de um conjunto de validados internamente química rotas (mais de 100 reações) para um grande conjunto de blocos de construção químicos disponíveis em estoque próprio (acima de 100 mil compostos) — com o objetivo de combiná-los em combinatória de moda para produzir uma cascata de maior “levam-gosto” ou “droga-como” moléculas. Uma vez que um certo grau de reprodutibilidade e rendimento é alcançado em um grande conjunto suficiente de experimentos (pelo menos 80%), uma enumeração computacional adicional ocorre para construir um espaço químico mais amplo baseado nos casos experimentalmente validados.
Novo R&D mercados e funções para pequenas moléculas
ao Todo, pode-se pode ignorar, ou não entendem o tamanho e potencial de crescimento de pequenas moléculas de condutas, como foi mencionado durante um painel de discussão na Interphex. Atualmente, cerca de 8000 pequenas moléculas estão ativas em R &D, um crescimento de 25% nos últimos anos. Os fatores de crescimento acima listados podem levar a um maior crescimento acelerado neste setor.
também é importante notar que as pequenas moléculas podem desempenhar um papel importante em alguns medicamentos da próxima geração, tornando-os dependentes de pequenos gasodutos moleculares. Por exemplo, no caso da terapia com células estaminais, pequenas moléculas podem desencadear reações terapêuticas.como foi destacado durante a CPhI América do Norte por Jeffrey Shumway, de MilliporeSigma, os pequenos produtos moleculares tendem a tornar-se mais complexos, alterando o seu papel na indústria farmacêutica (bio).finalmente, a futura área para pequenas moléculas são os conjugados anticorpos-drogas e objetos relacionados, que emergiram como uma classe promissora de terapeutas devido à convergência natural de dois paradigmas de descoberta de drogas e tendências tecnológicas múltiplas. Declaração de exoneração de Responsabilidade: A informação destina-se apenas a conhecimento geral e não é um aconselhamento jurídico/financeiro/de negociação de acções/médico de qualquer tipo. Você lê – lo à sua vontade e qualquer uso desta informação está em seu próprio risco. É sua responsabilidade avaliar a utilidade e segurança da informação neste post, e da Internet em geral, e como ela se aplica à sua própria situação e, em seguida, consultar os especialistas relevantes para aconselhamento profissional, se necessário.tópicos: tendências da indústria