Tenofovir Alafenamide Fumarato: Um Novo Tenofovir pró-fármaco para o Tratamento da Infecção por Hepatite B Crônica

Resumo

Tenofovir alafenamide fumarato (TAF), um novo pró-fármaco do tenofovir e um potencial sucessor de tenofovir disoproxil fumarato (TDF), foi aprovado nos Estados Unidos e na Europa para o tratamento de adolescentes e adultos com infecção por hepatite B crônica. O TAF é formulado de modo a fornecer o metabolito activo às células alvo de forma mais eficiente do que a TDF em doses mais baixas, reduzindo assim a exposição sistémica ao tenofovir. Em doentes com hepatite B crónica, o TAF parece ser tão eficaz como a TDF, com menor toxicidade óssea e renal. O TAF tem as vantagens potenciais de que o ajuste da dose não é necessário em doentes com compromisso renal, e a monitorização pode ser menos intensa devido ao melhor perfil de segurança. Os resultados de 2 Estudos de Fase 3, grandes e aleatórios, após 48 semanas de terapêutica, demonstraram que a TAF pode ser uma boa alternativa à TDF para o tratamento da hepatite B crónica.ainda não foi observado se os benefícios a curto prazo observados nestes ensaios de 48 semanas se traduzirão em melhorias na saúde óssea e renal em doentes a receber tratamento a longo prazo.a infecção por hepatite B crónica (CHB) é um problema de saúde global grave e uma das principais causas de doença hepática crónica, cirrose e carcinoma hepatocelular (HCC). Estima-se que 250-350 milhões de indivíduos são positivos para o antigénio de superfície da hepatite B (Aghbs), produzindo uma prevalência mundial de 3,6%, com considerável variabilidade geográfica .

indivíduos que desenvolvem ICC apresentam um risco substancial de cirrose, descompensação hepática e HCC, que aflige 15% -40% dos doentes com ICC na ausência de tratamento eficaz . Globalmente, o HCC é a terceira principal causa de morte por cancro, e o maior peso da doença é encontrado em regiões onde o vírus da hepatite B (HBV) é endêmico . Em 2013, estima-se que 686 000 mortes se deveram a infecção pelo VHB e complicações associadas, colocando-o entre as 20 principais causas de mortalidade em todo o mundo . Apesar da implementação de programas de vacinação HBV em muitos países, novos casos de infecção HBV ainda são comuns, Mesmo EM áreas de baixa prevalência. A Organização Mundial de Saúde estima que existem > 4 milhões de casos clínicos agudos de infecção por VHB em todo o mundo todos os anos .actualmente, existem 2 opções para o tratamento da tuberculose: interferões e agentes antivirais orais. Destes, o tratamento com agentes antivíricos orais tem sido mais bem sucedido na obtenção de manutenção da supressão viral em doentes com síndrome coronário agudo, um efeito associado a uma diminuição das complicações a longo prazo . Dois antivirais orais, entecavir (ETV) e tenofovir disoproxil fumarato (TDF), são actualmente o padrão de cuidados do VHB devido à sua elevada potência antiviral e risco mínimo ou ausente para o desenvolvimento de estirpes resistentes do VHB. Na ingênua antígeno da hepatite B (HBeAg)–positivo e HBeAg-negativos em pacientes com HBEAG, tanto de drogas alcançar alta supressão viral taxas, mas aqueles previamente tratados com lamivudina, ETV terapia tem sido associada com o desenvolvimento de resistência a baixas taxas de mantida a supressão virológica . Embora ambos os medicamentos tenham um perfil de segurança satisfatório, um estudo de segurança a longo prazo em curso foi solicitado pela Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA para o ETV, e o uso de TDF está associado com nefrotoxicidade e reduções na densidade mineral óssea (DMO) em alguns pacientes. Assim, terapias alternativas com alta potência antiviral, uma grande barreira genética à resistência, e uma maior segurança e tolerabilidade a longo prazo são necessárias para novos avanços no tratamento da tuberculose. Tenofovir alafenamida fumarato (TAF) é um novo medicamento recentemente aprovado pela FDA e pela Agência Europeia de medicamentos para este efeito.

TAF é um pró-fármaco fosfonamidato do tenofovir, um análogo nucleótido com biodisponibilidade oral limitada que inibe o VHB e o vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (VIH-1) de transcrição reversa. O TAF e a TDF são ambos pró-fármacos do tenofovir que partilham o mesmo metabolito activo intracelular (difosfato de tenofovir ) . A TAF é mais estável no plasma do que a TDF, fornece níveis intracelulares mais elevados do metabolito activo fosforilado TFV-DP para as células alvo (hepatócitos infectados pelo VHB e células linfóides infectadas pelo VIH) e está associada a níveis aproximadamente 90% inferiores de tenofovir circulante relativamente à TDF em doses terapeuticamente activas . O metabolismo da TAF difere do da TDF e oferece o potencial para um melhor perfil de segurança; isto é, menos efeitos adversos na função renal e DMO devido à menor exposição sistémica ao tenofovir .

mecanismo de Acção

Tenofovir alafenamida penetra nos hepatócitos primários por difusão passiva e pelos transportadores de captação hepática OATP1B1 e OATP1B3, sendo então hidrolisado primariamente pela carboxilesterase 1 para formar tenofovir. O tenofovir intracelular é subsequentemente fosforilado para o metabolito farmacologicamente activo TFV-DP. Este metabolito é um inibidor fraco das ADN polimerases dos mamíferos, incluindo a ADN polimerase γ mitocondrial, e não houve evidência de toxicidade mitocondrial in vitro com base em vários ensaios, incluindo a análise do ADN mitocondrial .

TAF é um potente inibidor da replicação do VHB, exibindo uma actividade in vitro comparável à da TDF, com um valor de concentração efectiva (CE50) semi-máxima de 18 nM. A TAF também exibe potente atividade anti-HIV em células T linfóides, células mononucleares do sangue periférico humano e macrófagos, com valores de EC50 variando de 3 nM a 14 nM . In vitro, o TAF tem mostrado excelente anti-VHB atividade contra todos LAM-resistente e ETV-resistente recombinants e mais ADV-resistente recombinants, com média de alterações nos valores de EC50 <2.0 vezes em comparação com o tipo selvagem .

TENOFOVIR alafenamida fumarato em doentes infectados pelo VIH

TAF foi inicialmente avaliado em doentes infectados pelo VIH-1. Foi co-formado com outros anti-retrovirais para o tratamento da doença por VIH, incluindo novas associações de dose fixa. Em 2 estudos controlados, em dupla ocultação, de Fase 3, 1744 doentes foram distribuídos aleatoriamente (1:1) receber comprimidos orais contendo 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina e 10 mg de TAF (e/C/F/TAF) ou 300 mg de TDF (e/C/F/TDF). Os 2 tratamentos demonstraram eficácia semelhante na semana 48, mas a incidência de efeitos adversos renais e ósseos foi significativamente mais baixa nos doentes a receber e/C/F/TAF do que nos que receberam o regime contendo TDF . Foram observadas reduções semelhantes nos efeitos renais e ósseos após 48 semanas de tratamento em doentes infectados pelo VIH-1, previamente tratados, randomizados para receber F/TAF (n = 333) ou E/C/F/TAF (n = 959), em comparação com os que receberam um regime contendo TDF .estudos clínicos na hepatite B crónica

estudos de fase inicial

num estudo de fase 1b, 51 doentes não submetidos previamente a tratamento com CHB foram aleatorizados (1:1:1:1: 1:1) receber doses diferentes de TAF (8, 25, 40 ou 120 mg) ou TDF 300 mg durante 28 dias e avaliadas em termos de segurança, resposta antiviral e farmacocinética, com um acompanhamento fora do tratamento de 4 semanas . Os grupos foram geralmente bem combinados (67% homens, 57% Asiáticos, 53% negativos para o AgHBe, ADN VHB médio aproximadamente 6, 0 log10 UI/mL) e tiveram genotipos de VHB reflectores da população em geral. Nenhum dos participantes experimentou acontecimentos adversos graves ou graves (grau 3/4). Nos grupos TAF, foram encontradas alterações médias semelhantes no ADN VHB sérico na 4ª Semana do estudo (- 2, 81, – 2, 55, – 2, 19 e-2.76 log10 UI/mL para os grupos de 8, 25, 40 e 120 mg, respectivamente), e estes foram também comparáveis aos valores de controlo da TDF (- 2, 68 log10 UI / mL). A cinética do declínio viral também foi semelhante entre os grupos. A farmacocinética do TAF foi linear e proporcional à dose; doses ≤25 mg foram associadas a reduções ≥92% na área média do tenofovir sob a curva em relação a 300 mg de TDF . Com base na magnitude do declínio do ADN VHB, exposição sistémica ao tenofovir e perfil de segurança do fármaco observado neste estudo, foi seleccionada uma dose de 25 mg de TAF para utilização em 2 ensaios de Fase 3.

estudos de Fase 3

o programa de desenvolvimento clínico da TAF para a CHB inclui 2 Estudos de Fase 3 em curso em doentes AgHBe-negativos e AgHBe-positivos com CHB. Os dois estudos têm projetos semelhantes. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente (2:1) para receberem doses orais uma vez por dia de 25 mg de TAF ou 300 mg de TDF durante 3 anos e são convidados a participar numa fase aberta com TAF até ao ano 8 .estudo

em doentes AgHBe-negativos com CHB

existe um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, de Fase 3, de não-inferioridade, incluindo doentes com HBE-negativo. No total, 426 doentes estratificados pela concentração plasmática de ADN VHB e estado de tratamento anterior foram distribuídos aleatoriamente (2:1) para receberem doses orais uma vez por dia de 25 mg de TAF (n = 285) ou 300 mg de TDF (n = 141) . Os pacientes elegíveis foram pelo menos 18 anos de idade e tinha plasma níveis de VHB-DNA >20 000 UI/mL, soro de alanina aminotransferase (ALT) níveis >60 U/L em homens ou >38 U/L em mulheres, e o número estimado de depuração da creatinina ≥50 mL/minuto (Cockcroft-Gault método) .

O endpoint primário do TAF noninferiority a TDF foi baseado na porcentagem de pacientes com plasma de VHB-DNA <29 UI/mL na semana 48, que foi obtida em 94% dos pacientes no TAF braço e 93% no braço de TDF (diferença em percentuais ajustados pela linha de base do estrato foi de 1,8%; 95% de intervalo de confiança , -3.6% para 7,2%). Além disso, a porcentagem de pacientes com HBV-DNA <29 UI/mL na semana 48 não diferem estatisticamente entre TAF e TDF tratamento em todos os principais subgrupos de avaliações, incluindo a idade (<50 anos vs ≥50 anos), sexo, raça (Asian vs não-Asiáticas), linha de base de DNA do VHB nível (<7 log10 UI/mL vs ≥7 log10 UI/mL), tratamento de status (tratamento experientes vs tratamento de ingênuo), região (Leste da Ásia, Europa, América do Norte, outros), genótipo do VHB, linha de base ou ALT nível (≤ vs > o limite superior do normal de acordo com a gama normal do Laboratório central, definida como ALT ≤43 U/L para os homens e ≤34 U/L para as mulheres com idade <69 anos e ≤35 U/L para os homens e ≤32 U/L para as mulheres com idade ≥69 anos).

relativamente à resposta bioquímica, uma percentagem consistentemente mais elevada de doentes atingiu a normalização da ALT por critérios laboratoriais centrais durante 48 semanas no grupo TAF em comparação com o grupo TDF (83, 1% vs 75, 2%, respectivamente; P = .076) . Quando os pacientes foram avaliados por meio da Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado (AASLD) critérios (LSN ≤30 U/L para homens e ≤19 U/L (mulheres) (ALT níveis) (2), o percentual com normalizado ALT na semana 48, foi significativamente maior no grupo TAF (49.6%) do que aqueles que recebem a TDF (31.9%) (P < .001). Os dados relativos à eficácia e segurança de TAF vs TDF em doentes AgHBe-negativos e positivos estão resumidos na Tabela 1.

8 log10 UI/mL vs ≥8 log10 UI/mL) e pelo Estado de tratamento antiviral oral (sem tratamento prévio vs tratamento prévio) no rastreio .

O endpoint primário, VHB-DNA nível <29 UI/mL na semana 48, foi alcançado no 371 (64%) pacientes recebendo TAF e 195 (67%) pacientes que receberam a TDF (ajustado diferença, -3.6%; 95% CI, -9.8 2,6; P = .25), que mostrou não inferioridade entre os 2 tratamentos . Além disso, a porcentagem de pacientes recebendo TAF ou TDF com HBV-DNA <29 UI/mL não mostrou diferenças significativas em todos os principais subgrupos de avaliações, incluindo a idade (<50 anos vs ≥50 anos), sexo, raça (Asian vs não-Asiáticas), linha de base de DNA do VHB nível (<8 log10 UI/mL vs ≥8 log10 UI/mL), tratamento de status (tratamento experientes vs tratamento de ingênuo), região (Leste da Ásia, Europa, América do Norte, outros), genótipo do VHB, linha de base ou ALT nível (≤LSN vs >LSN, de acordo com o laboratório central normal). De uma forma semelhante ao que ocorreu no HBeAg-negativa de estudo, uma porcentagem maior de pacientes conseguiram ALT normalização na semana 48 no TAF de grupo do que no TDF grupo de acordo com o laboratório central de critérios (71.5% vs 66.8%; P = .18) e os critérios AASLD (LSN ≤30 U / L para os homens e ≤19 U / L para as mulheres: TAF 44,9%, TDF 36,2%; P = .014) . Os doentes com ALT elevada na semana 48 apresentaram uma maior prevalência de excesso de peso (45% vs 29%; P< .001), hipertensão (15% vs 10%; P = .007), dislipidemia (11% vs 6%; P = .003) e diabetes (8% vs 5%; P = .062) em comparação com os níveis normais de ALT. Numa análise multivariada, o tratamento com TAF (razão de probabilidade, 0, 60; IC de 95%.44–.82; P = .0, 33; IC de 95%.22–.49; P < .001) foram associados a uma menor probabilidade de elevação da ALT na semana 48. Outros preditores independentes da elevação da ALT incluíram sexo feminino, Índice de massa corporal mais elevado, diabetes, cirrose e ALT basal mais baixa, sugerindo que os doentes com factores de risco metabólico são menos propensos a normalizar a ALT, o que pode ocorrer devido à esteatose hepática subjacente .

Setenta e oito (14%) e 34 (12%) pacientes no TAF e TDF grupos, respectivamente, apresentando perda de HBeAg, e 58 (10,3%) e 23 (8.1%) doentes apresentaram soroconversão para anti-HBe na semana 48. Apenas 4 doentes (0, 7%) no grupo TAF e 1 (0, 3%) no grupo TDF sofreram perda de Aghbs.numa análise integrada dos 2 Estudos, 24 doentes (2, 8%) a receber TAF e 14 (3, 2%) a receber TDF qualificaram-se para o estudo da resistência ao tenofovir por análise de sequência baseada na população. Não foram detectadas substituições de aminoácidos do VHB pol/RT associadas à resistência ao tenofovir em qualquer dos grupos de tratamento até 48 semanas de estudo .

segurança

a conclusão mais importante destes estudos foi o perfil de segurança dos fármacos, particularmente a segurança óssea e renal. Nesta perspectiva, os 2 Estudos de Fase 3 de Registo demonstraram uma superioridade da TAF sobre o tratamento da TDF de acordo com os parâmetros renais e ósseos. Observaram-se diferenças significativas entre os grupos nos resultados laboratoriais reflectindo a função renal e a DMO em ambos os grupos de doentes na semana 48 .não houve casos de tubulopatia renal proximal (incluindo síndrome de Fanconi) ou Falência renal em qualquer dos grupos de tratamento. Nenhum dos participantes teve um acontecimento adverso renal grave ou um acontecimento que levou à interrupção dos fármacos do estudo durante as primeiras 48 semanas. Diminui na estimativa da taxa de filtração glomerular mostraram diferenças significativas entre o TAF – e TDF-os grupos tratados em ambos os estudos: -0.6 mL/minuto vs -5.4 mL/minuto em pacientes HBeAg-positivos (P < .10001), – 1, 8 mL/minuto vs-4.8 mL / minuto em doentes AgHBe-negativos (P = .004). Os 2 grupos de tratamento mostrou semelhantes média de creatinina sérica alterações em pacientes HBeAg-positivos (0,01 mg/dL no grupo TAF vs 0.03 mg/dL no grupo TDF; P = .02) e em doentes AgHBe-Negativos (0, 01 mg/dL vs 0, 02 mg/dL; P = .32). Uma percentagem similar de participantes em cada grupo de tratamento teve pelo menos 1 evento de proteinúria graduada por dipstick durante o estudo (TAF: 24, 7% doentes; TDF: 21, 4% doentes; P = .26), a maioria dos quais foram de grau 1 .

foi encontrada uma diferença significativa entre os 2 grupos de tratamento na semana 48 na mediana das Alterações percentuais em relação ao valor basal de um dos marcadores quantitativos da proteinúria—a relação proteína urinária / creatinina (RCP). A variação média da percentagem de RCP superior foi de 6, 0 mg / g no grupo TAF e de 16, 5 mg/g no grupo TDF (P = .010). Embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa, a mediana da variação percentual em relação ao valor basal na relação albumina / creatinina urinária foi inferior no grupo TAF do que no grupo TDF.devido à conhecida especificidade da nefrotoxicidade do tenofovir para as células tubulares proximais, as alterações na proteinúria tubular foram avaliadas utilizando a relação proteína de ligação retinol / creatinina urinária e a relação β-2-microglobulina / creatinina. A mediana das variações percentuais em relação à linha de base nestes parâmetros foi menor no grupo TAF do que no grupo TDF (P < .001 para diferenças entre os 2 grupos na semana 48).segurança óssea foram observadas diminuições na DMO e defeitos de mineralização em doentes tratados com TDF; assim, a segurança óssea foi avaliada nos estudos de Fase 3 da TAF. A incidência de eventos de fractura foi baixa em ambos os estudos (TAF: 0, 7% e TDF: 0, 2% ; P = .44). Seis das 7 fracturas registadas foram associadas a trauma, e todas as fracturas foram consideradas não relacionadas com os fármacos do estudo. Houve uma percentagem significativamente maior de diminuição da DMO nos doentes tratados com TDF do que nos doentes tratados com TAF na anca (- 0, 10% vs 1, 72% nos doentes AgHBe-positivos, P< .0001; e-0, 29% vs-2, 16% em doentes AgHBe-negativos, P< .0001) e na coluna vertebral (-0.42% vs-2, 29% em doentes AgHBe-positivos e-0, 88% vs-2, 51% em doentes AgHBe-negativos). Além disso, uma percentagem mais baixa de doentes com TAF teve uma diminuição>3% na DMO da anca do que nos doentes com TDF (8, 4% vs 26, 7%, respectivamente). Do mesmo modo, uma percentagem mais baixa de doentes no grupo TAF teve uma diminuição>3% na DMO da coluna comparativamente com o grupo TDF (19, 5% vs 38, 1%, respectivamente) . Dados adicionais em biomarcadores com remodelação óssea (por exemplo, sequência de colagénio do tipo C) e formação óssea (por exemplo, propeptídeo N-terminal de procolagénio do tipo 1 e fosfatase alcalina específica do osso) sugerem efeitos sistémicos menos marcados com o tratamento com TAF do que com TDF .os estudos estão em curso e irão comparar a segurança de TAF vs TDF durante 3 anos. No entanto, é ainda demasiado cedo para avaliar o impacto destas alterações nos resultados clínicos dos doentes; é necessário um acompanhamento mais longo para formular recomendações clínicas. Se os resultados de eficácia e segurança forem confirmados com uma terapia mais longa, a TAF será uma opção de primeira linha. Entretanto, o TAF pode ser particularmente útil no envelhecimento da população, em pacientes com co-morbilidades importantes, e em pacientes com compromisso renal ou em hemodiálise .

em comparação com outros agentes anti-retrovirais, a administração de TDF tem sido associada a níveis de colesterol de baixa densidade (LDL) em jejum e a níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) em jejum, e este efeito está geralmente correlacionado com os níveis plasmáticos de tenofovir . Consistente com a concentração plasmática mais baixa de tenofovir associada à TAF, as concentrações lipídicas em jejum mantiveram-se relativamente estáveis durante a semana 48 no grupo TAF, enquanto que a administração de TDF resultou no efeito esperado de redução dos lípidos, com diminuições em relação aos valores iniciais. De um modo geral, as alterações nos valores médios do colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL e triglicéridos no grupo TAF não foram clinicamente relevantes.

em resumo, a TAF tem um perfil de segurança mais favorável do que a TDF: Os parâmetros laboratoriais ósseos e renais adversos foram significativamente menos marcados com o tratamento com TAF do que os observados com o tratamento com TDF após 48 semanas.não é necessário ajuste da DOSE de

TAF em doentes com idade ≥65 anos, doentes com compromisso hepático, doentes com compromisso renal e uma depuração da creatinina estimada (ClCr) ≥15 mL/minuto, ou doentes hemodializados com ClCr<15 mL/minuto. O TAF deve ser administrado após a finalização da hemodiálise em doentes submetidos a este tratamento. Não podem ser dadas recomendações posológicas a doentes com ClCr< 15 mL / minuto que não estejam a fazer hemodiálise.

a segurança e A eficácia do TAF ainda não foram estabelecidas em VHB pacientes infectados com doença hepática descompensada ou de Child-Pugh score >9 (Child-Pugh classe C), ou em crianças <12 anos de idade.

custos

o custo da droga pode ser tido em conta quando o ETV e o TDF se tornam genéricos. A TAF nos Estados Unidos foi aprovada com um preço semelhante ao da TDF. Na Europa, ainda não há preço. A maioria dos doentes infectados pelo VHB necessitam de uma terapêutica ao longo da vida, pelo que o custo dos medicamentos seria uma questão importante.

em resumo, o TAF é um novo fármaco aprovado para o tratamento de adultos e adolescentes com hepatite crónica B. A eficácia do TAF é semelhante à da TDF, e o TAF está associado a um melhor perfil de segurança renal e óssea. Em conjunto, todos estes dados suportam o uso de TAF para pacientes como um substituto para TDF. No entanto, são necessários resultados de acompanhamento mais longos em matéria de segurança.

notas

patrocínio suplementar. Este trabalho é parte de um suplemento patrocinado pelo Centro de pesquisa da hepatite no National Taiwan University Hospital.potenciais conflitos de interesses. M. B., M. R.-B., E R. E. receberam subsídios de Gilead. Todos os autores apresentaram o formulário ICMJE para divulgação de potenciais conflitos de interesses. Conflitos que os editores consideram relevantes para o conteúdo do manuscrito foram divulgados.