características Clínicas e resposta ao tratamento:
TH deficiência manifesta-se um amplo espectro clínico, e é devido a herança autossômica recessiva mutações no ÉSIMO gene no cromossomo 11 . É raro, com cerca de 40 casos relatados até 2010 e vários mais desde então . As síndromes de deficiência foram classificadas em vários tipos. Furukawa e Kish descreveram três grupos: distonia sensível ao dopa (DRD), parkinsonismo infantil com atraso motor e encefalopatia infantil progressiva . Willemsen et al. distinguiu as síndromes como tipo A ou Tipo B, onde Tipo A é uma ” síndrome hipocinética-rígida progressiva com distonia “e tipo B” encefalopatia complexa”. Há sobreposição entre estas várias classificações, com tipo A semelhante à forma DRD e tipo B semelhante à encefalopatia infantil progressiva mais grave.na deficiência em DRD, o início dos sintomas é entre 1 e 7 anos de idade, com desenvolvimento normal até este ponto . Distonia dos Membros inferiores e dificuldade em andar são as apresentações mais comuns com progressão gradual para distonia generalizada. Eles também podem ter bradiquinésia, rigidez e tremores (tipicamente posturais), e a cognição é poupada . Cerca de um terço dos doentes com deficiência de DDR conhecida apresentam flutuações diurnas, com agravamento dos sintomas no final do dia e melhoria nas manhãs após o sono . Caracteristicamente, os doentes com deficiência em DDR têm uma resposta robusta e completa à levodopa e não apresentaram efeitos secundários motores adversos (tais como flutuações motoras e discinesia) . Além disso, a progressão da doença não é evidente com o tratamento . O fenótipo tipo A descrito por Willemsen et al. inclui também os lactentes que apresentam bradicinesia simétrica e rigidez e menos distonia . Quando o início é antes de 1 ano de idade, pode haver algum atraso mental estático leve, enquanto aqueles com início mais velho têm cognição normal .as formas mais graves – parkinsonismo infantil com atraso motor, encefalopatia infantil progressiva e encefalopatia complexa de tipo B – têm uma gama mais ampla de distúrbios do movimento, bem como envolvimento cognitivo. Também não têm uma resposta tão robusta à levodopa como as formas ligeiras e são hiper-sensíveis a ela, desenvolvendo flutuações motoras e discinesia em doses baixas .no parkinsonismo infantil com atraso motor, a gravidez e o início do ciclo pós-natal são normalmente normais com início clínico entre três a 12 meses . Estes pacientes apresentam hipotonia truncal e parkinsonismo; distonia é geralmente presente, mas em menor grau . Eles também podem exibir sinais motores superiores com espasticidade e hiper-reflexia . Crises oculogírias podem ocorrer e atraso mental é comum . Ptose e sintomas autônomos leves podem estar presentes, e os sintomas tipicamente não têm flutuações diurnas . A Levodopa pode proporcionar benefícios notáveis, embora não a resolução completa dos sintomas e pode levar meses a anos para que a resposta máxima seja realizada . Ao contrário dos doentes com DRD ou do tipo a, estes doentes podem desenvolver disquinesia grave no início do tratamento, aumentando a dose limitante .a encefalopatia infantil progressiva é clinicamente evidente antes dos 6 meses de idade . A maioria dos doentes tem problemas fetais, dificuldade de alimentação, hipotonia e crescimento diminuído . Com o tempo, atrasos motores, hipotonia truncal e hipertonia dos membros, bradiquinesia, hiper-reflexia, ptose e atraso mental tornam-se evidentes . Embora a distonia basal não seja geralmente uma característica significativa, crises distónicas podem ocorrer a cada 4-5 dias . Foram descritos movimentos jerky excessivos, tais como tremor e mioclonia, bem como crise oculogírica . Podem apresentar “crises de letargia-irritabilidade” com letargia paroxística e sintomas autónomos alternados com irritabilidade . Distúrbios autônomos podem se manifestar com diaforese, Baba e instabilidade da temperatura corporal (particularmente pirexia) . Mais do que outras formas de deficiência em TH, estes doentes são hiper-sensíveis à levodopa e a sua utilização é limitada por disquinesia grave . As flutuações diurnas não são típicas .existem três formas atípicas de carência descritas na literatura até agora. In 2005 Diepold et al. descreveu uma mulher que desenvolveu parkinsonismo, hipotonia truncal, postura distônica da mão, e atraso no desenvolvimento psicomotor aos 14 meses de idade após uma doença viral . Ela respondeu à levodopa, mas com hipotonia residual e atraso no desenvolvimento. Em 2007, Giovanniello et al. relatou um caso com um curso clínico bifásico . O paciente do sexo masculino primeiro desenvolveu o andar dos pés, quedas, e atraso da linguagem aos 2 anos de idade, com desenvolvimento normal anterior. Então, aos 11 anos de idade, ele se deteriorou com o surgimento de movimentos involuntários coreicos e mioclônicos, crises oculogíricas, disartria e disfonia, fala lenta, uma face mascarada, anomalias do movimento ocular e deficiência cognitiva. Respondeu à levodopa, mas a dose foi limitada por efeitos secundários. Uma terceira apresentação atípica foi publicada em 2012 por Stamelou et al. descrevendo três irmãos com síndrome mioclonus-distonia . Apresentaram hipotonia com cerca de 6 meses de idade e progrediram para desenvolver graves crises mioclonias, distonia e oculogírias. Responderam em parte à levodopa e foram geneticamente únicos na medida em que tinham heterozigosidade composta com uma mutação anteriormente conhecida na região promotora e outra mutação não sinónima no outro alelo do gene TH.a apresentação clínica do nosso paciente encaixa-se mais de perto com DRD ou com o fenótipo tipo A, no entanto ele tem algumas características únicas. Embora a história seja limitada, ele descreve episódios de sentir-se doente com dificuldade de andar e falar de dias a semanas, bem como outros períodos de doença gripal. Ele teve um diagnóstico de malária e não é claro se os sintomas foram devido a esta ou sua TH deficiência; se este último, estes episódios podem ser semelhantes às crises de letargia-irritabilidade ou crises distônicas previamente descritas na literatura. Uma vez que foi tratado com levodopa aos 21 anos de idade, mostrou uma resposta profunda, permitindo-lhe funcionar normalmente. No entanto, ele nunca teve uma resposta completa, permanecendo sintomático com distonia segmental em seu pescoço e tronco sem variação diurna. Esta distonia é dependente da tarefa, mais prevalente ao andar; melhora com um truque sensorial e, em menor grau, com andar para trás.
trabalho e diagnóstico:
o diagnóstico diferencial para DRD inclui deficiência em GTPCH1 e deficiência em sepiapterina redutase (SR), além dessa deficiência. Deficiência GTPCH1, ou síndrome de Segawa, é uma causa mais comum e bem conhecida de DRD. É devido a uma mutação autossômica dominante no gene GCH1, levando a uma deficiência de GTPCH1 . A deficiência de SR, por outro lado, é rara e autossómica recessiva. É devido a uma mutação no gene SPR no cromossoma 2, resultando numa deficiência de SR . A deficiência de SR apresenta-se normalmente na infância e fenotipicamente pode ser semelhante às formas graves de carência de SR .a análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) pode ajudar a distinguir estes síndromes neurotransmissores de monoamina. Cataliza a conversão da tirosina em levodopa, que é então convertida em dopamina por aminoácidos aromáticos descarboxilase (AADC). A dopamina é decomposta em ácido homovanílico (HVA) e convertida em norepinefrina e epinefrina. Estas duas catecolaminas são divididas em 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenoglicol (MHPG). Com a diminuição da actividade TH, há menos levodopa, levando a menos dopamina, norepinefrina e epinefrina, e, em última análise, diminuem os níveis de HVA e MHPG, que podem ser detectados no LCR. No entanto, a via triptofano para a serotonina para o ácido 5-hidroxiindolecacético (5-HIAA) não é afectada na deficiência em TH. Assim, os níveis de 5-HIAA no LCR são normais. Os níveis do LCR que mostram uma diminuição do HVA e do MHPH com 5-HIAA normais e, por conseguinte, uma baixa razão HVA/5-HIAA, são altamente sugestivos de deficiência em TH. Estes níveis também estão correlacionados com a gravidade clínica da doença . Não testámos o líquido cefalorraquidiano do nosso paciente, pois ele foi enviado para testes genéticos definitivos.
GTPCH1 e SR estão envolvidos na síntese da BH4, que é essencial para a actividade da TH e da fenilalanina hidroxilase na síntese da dopamina e da triptofano-hidroxilase na síntese da serotonina . Assim, níveis baixos de HVA e 5-HIAA, bem como BH4, podem ser vistos . A deficiência GTPCH1 distingue-se da deficiência SR pelos níveis de biopterina e neopterina no LCR: são baixos na deficiência GTPCH1, mas são elevados e normais (respectivamente) na deficiência SR .Neuroimaging
em doentes com deficiência em TH é geralmente normal . Os doentes com encefalopatia infantil podem ter atrofia difusa não específica ou alterações da matéria branca periventricular na ressonância magnética cerebral .
o diagnóstico definitivo pode ser feito através de testes genéticos, revelando mutações autossómicas recessivas no gene TH do cromossoma 11 . Estes podem ser homozigóticos ou heterozigóticos compostos, que levam à diminuição da função TH . Um bloco completo de funções resultaria em morte perinatal . Existem mais de 50 mutações patogénicas conhecidas .