Rebif

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont discutés plus en détail dans d’autres sections de l’étiquetage:

• Réactions liées à la perfusion
• Réactions mucocutanées sévères
• Réactivation de l’hépatite B avec hépatite fulminante
• leucoencéphalopathie multifocale progressive
• Syndrome de lyse tumorale
• Infections
• Effets indésirables cardiovasculaires
• Toxicité rénale
• Obstruction et perforation intestinales

Expérience des essais cliniques Dans le domaine lymphoïde Tumeurs malignes

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés lors des essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés à des taux dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition au rituximab chez 2 783 patients, avec des expositions allant d’une seule perfusion à 2 ans. Le rituximab a été étudié dans des essais à bras unique et contrôlés (n = 356 et n = 2 427). La population comprenait 1 180 patients atteints de lymphome de bas grade ou folliculaire, 927 patients atteints de DLBCL et 676 patients atteints de LLC. La plupart des patients atteints de LNH ont reçu du rituximab en perfusion de 375 mg / m2 par perfusion, administré en un seul agent par semaine jusqu’à 8 doses, en association avec une chimiothérapie jusqu’à 8 doses ou après une chimiothérapie jusqu’à 16 doses. Les patients atteints de LLC ont reçu 375 mg/m2 de rituximab en perfusion initiale suivie de 500 mg/m2 jusqu’à 5 doses, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide. Soixante et onze pour cent des patients atteints de LLC ont reçu 6 cycles et 90% ont reçu au moins 3 cycles de traitement à base de rituximab.

Les effets indésirables les plus fréquents du rituximab (incidence ≥25 %) observés dans les essais cliniques chez des patients atteints de LNH étaient des réactions liées à la perfusion, de la fièvre, une lymphopénie, des frissons, une infection et une asthénie.

Les effets indésirables les plus fréquents du rituximab (incidence ≥25 %) observés dans les essais cliniques chez des patients atteints de LLC étaient les suivants : réactions liées à la perfusion et neutropénie.

Réactions liées à la perfusion

Chez la majorité des patients atteints de LNH, des réactions liées à la perfusion consistant en fièvre, frissons / rigueurs, nausées, prurit, œdème de quincke, hypotension, maux de tête, bronchospasme, urticaire, éruption cutanée, vomissements, myalgies, vertiges ou hypertension sont survenues lors de la première perfusion de rituximab. Les réactions liées à la perfusion se sont généralement produites dans les 30 à 120 minutes suivant le début de la première perfusion et se sont résolues avec un ralentissement ou une interruption de la perfusion de rituximab et des soins de soutien (diphenhydramine, acétaminophène et solution saline intraveineuse). L’incidence des réactions liées à la perfusion était la plus élevée lors de la première perfusion (77 %) et diminuait à chaque perfusion suivante. Chez les patients présentant un LNH folliculaire non traité précédemment ou une DLBCL non traitée précédemment, qui n’ont pas eu de réaction liée à la perfusion de grade 3 ou 4 au cours du Cycle 1 et qui ont reçu une perfusion de rituximab de 90 minutes au cycle 2, l’incidence des réactions liées à la perfusion de grade 3-4 le jour ou le lendemain de la perfusion était de 1,1% (IC à 95%). Pour les cycles 2 à 8, l’incidence des réactions liées à la perfusion de grade 3 à 4 le jour ou le lendemain de la perfusion de 90 minutes était de 2.8% (IC À 95%).

Infections

Des infections graves (NCI CTCAE Grade 3 ou 4), y compris une septicémie, sont survenues chez moins de 5 % des patients atteints de LNH dans les études à un seul bras. L’incidence globale des infections était de 31% (bactérienne 19%, virale 10%, inconnue 6% et fongique 1%).

Dans les études randomisées et contrôlées où le rituximab a été administré à la suite d’une chimiothérapie pour le traitement du LNH folliculaire ou de bas grade, le taux d’infection était plus élevé chez les patients ayant reçu du rituximab. Chez les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, les infections virales sont survenues plus fréquemment chez ceux qui ont reçu du rituximab.

Cytopénies et Hypogammaglobulinémie

Chez les patients atteints de LNH recevant du rituximab en monothérapie, des cytopénies NCI-CTC de grade 3 et 4 ont été rapportées chez 48% des patients. Ceux-ci comprenaient la lymphopénie (40%), la neutropénie (6%), la leucopénie (4%), l’anémie (3%) et la thrombocytopénie (2%). La durée médiane de la lymphopénie était de 14 jours (plage, 1-588 jours) et de la neutropénie était de 13 jours (plage, 2-116 jours). Une seule occurrence d’anémie aplasique transitoire (aplasie érythrocytaire pure) et deux occurrences d’anémie hémolytique suite au traitement par rituximab sont survenues au cours des études à un seul bras.

Dans les études en monothérapie, une déplétion des lymphocytes B induite par le rituximab est survenue chez 70% à 80% des patients atteints de LNH. Une diminution des taux sériques d’IgM et d’IgG est survenue chez 14% de ces patients.

Dans les études sur la LLC, la fréquence de neutropénie prolongée et de neutropénie tardive était plus élevée chez les patients traités par rituximab en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide (R-FC) que chez les patients traités par FC. La neutropénie prolongée est définie comme une neutropénie de grade 3-4 qui ne s’est pas résolue entre 24 et 42 jours après la dernière dose du traitement à l’étude. La neutropénie d’apparition tardive est définie comme une neutropénie de grade 3-4 commençant au moins 42 jours après la dernière dose de traitement.

Chez les patients atteints de LLC non traitée précédemment, la fréquence de neutropénie prolongée était de 8,5% chez les patients ayant reçu R-FC (n = 402) et de 5,8% chez les patients ayant reçu FC (n = 398). Chez les patients n’ayant pas eu de neutropénie prolongée, la fréquence de neutropénie tardive était de 14,8% des 209 patients ayant reçu R-FC et 4.3% des 230 patients ayant reçu FC.

Chez les patients atteints de LLC précédemment traitée, la fréquence de neutropénie prolongée était de 24,8% chez les patients ayant reçu R-FC (n = 274) et de 19,1% chez les patients ayant reçu FC (n = 274). Chez les patients n’ayant pas eu de neutropénie prolongée, la fréquence de neutropénie tardive était de 38,7% chez 160 patients ayant reçu du R-FC et de 13,6% chez 147 patients ayant reçu du FC.

LNH de bas grade en rechute ou réfractaire

Des effets indésirables présentés dans le tableau 1 sont survenus chez 356 patients présentant un LNH de lymphocytes B CD20 positif en rechute ou réfractaire, de bas grade ou folliculaire, traités dans des études sur un seul bras du rituximab administré en un seul agent. La plupart des patients ont reçu du rituximab 375 mg / m2 par semaine pour 4 doses.

Table 1
Incidence of Adverse Reactions in ≥5% of Patients with Relapsed or Refractory, Low-Grade or Follicular NHL, Receiving Single-agent Rituximab (N=356)a,b

	All Grades (%)	Grade 3 and 4 (%)
Any Adverse Reactions	99	57
Body as a Whole	86	10
Fever	53	1
Chills	33	3
Infection	31	4
Asthenia	26	1
Headache	19	1
Abdominal Pain	14	1
Pain	12	1
Back Pain	10	1
Throat Irritation	9	0
Flushing	5	0
Heme and Lymphatic System	67	48
Lymphopenia	48	40
Neutropenia	14	6
Thrombocytopenia	12	2
Anemia	8	3
Skin and Appendages	44	2
Night Sweats	15	1
Rash	15	1
Pruritus	14	1
Urticaria	8	1
Respiratory System	38	4
Increased Cough	13	1
Rhinitis	12	1
Bronchospasm	8	1
Dyspnea	7	1
Sinusitis	6	0
Metabolic and Nutritional Disorders	38	3
Angioedema	11	1
Hyperglycemia	9	1
Peripheral Edema	8	0
LDH Increase	7	0
Digestive System	37	2
Nausea	23	1
Diarrhea	10	1
Vomiting	10	1
Nervous System	32	1
Dizziness	10	1
Anxiety	5	1
Musculoskeletal System	26	3
Myalgia	10	1
Arthralgia	10	1
Cardiovascular System	25	3
Hypotension	10	1
Hypertension	6	1
a Adverse reactions observed up to 12 months following rituximab. b Adverse reactions graded for severity by NCI-CTC criteria.

In these single-arm rituximab studies, bronchiolitis obliterans occurred during and up to 6 months after rituximab infusion.

NHL, de grade inférieur ou folliculaire non traité précédemment

Dans l’étude NHL 4, les patients du bras R-CVP ont présenté une incidence plus élevée de toxicité par perfusion et de neutropénie que les patients du bras CVP. Les effets indésirables suivants sont survenus plus fréquemment (≥5%) chez les patients recevant du R-CVP par rapport au CVP seul : éruption cutanée (17% vs 5%), toux (15% vs 6%), bouffées vasomotrices (14% vs 3%), rigueurs (10 % vs 2%), prurit (10% vs 1%), neutropénie (8% vs 3%) et oppression thoracique (7 % vs 1%).

Dans l’étude NHL 5, la collecte de données détaillées sur l’innocuité s’est limitée aux effets indésirables graves, aux infections de grade ≥2 et aux effets indésirables de grade ≥3. Chez les patients recevant du rituximab en traitement d’entretien en un seul agent à la suite du rituximab associé à une chimiothérapie, les infections ont été rapportées plus fréquemment que dans le bras d’observation (37 % contre 22 %). Les effets indésirables de grade 3-4 survenus à une incidence plus élevée (≥2%) dans le groupe rituximab étaient des infections (4% vs 1%) et une neutropénie (4% vs < 1%).

Dans l’étude NHL 6, les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥5 %) chez les patients recevant du rituximab après une PCV que chez les patients n’ayant reçu aucun traitement supplémentaire : fatigue (39 % vs 14 %), anémie (35 % vs 20 %), neuropathie sensorielle périphérique (30 % vs 18 %), infections (19 % vs 9 %), toxicité pulmonaire (18 % vs 10 %), toxicité hépato-biliaire (17 % vs 7 %), éruption cutanée et / ou prurit (17% contre 5%), arthralgie (12% contre 3%) et prise de poids (11% contre 4%). La neutropénie était le seul effet indésirable de grade 3 ou 4 qui se produisait plus fréquemment (≥2 %) dans le bras rituximab par rapport à ceux qui n’avaient reçu aucun traitement supplémentaire (4 % vs 1 %).

DLBCL

Dans les études NHL 7 (NCT00003150) et 8,, les effets indésirables suivants, quelle que soit leur gravité, ont été rapportés plus fréquemment (≥5 %) chez les patients âgés de ≥60 ans recevant R-CHOP par rapport à CHOP seul : pyrexie (56 % vs 46 %), troubles pulmonaires (31 % vs 24 %), troubles cardiaques (29 % vs 21 %) et frissons (13 % contre 4%). La collecte de données détaillées sur l’innocuité dans le cadre de ces études s’est principalement limitée aux effets indésirables de grade 3 et 4 et aux effets indésirables graves.

Dans l’étude NHL 8, un examen de la toxicité cardiaque a déterminé que les arythmies supraventriculaires ou la tachycardie représentaient la majeure partie de la différence dans les troubles cardiaques (4,5% pour R-CHOP vs 1,0% pour CHOP).

Les effets indésirables de grade 3 ou 4 suivants sont survenus plus fréquemment chez les patients du bras R-CHOP que chez ceux du bras CHOP : thrombocytopénie (9 % vs 7 %) et trouble pulmonaire (6 % vs 3 %). D’autres effets indésirables de grade 3 ou 4 survenant plus fréquemment chez les patients recevant R-CHOP étaient une infection virale (Étude NHL 8), une neutropénie (Études NHL 8 et 9 (NCT00064116)) et une anémie (Étude NHL 9).

LLC

Les données ci-dessous reflètent l’exposition au rituximab en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide chez 676 patients atteints de LLC dans l’étude 1 sur la LLC (NCT00281918) ou l’étude 2 sur la LLC (NCT00090051). La tranche d’âge était de 30 à 83 ans et 71% étaient des hommes. La collecte de données détaillées sur l’innocuité dans l’étude 1 sur la LLC a été limitée aux effets indésirables de grade 3 et 4 et aux effets indésirables graves.

Les effets indésirables liés à la perfusion ont été définis par l’un des événements indésirables suivants survenant pendant ou dans les 24 heures suivant le début de la perfusion : nausées, pyrexie, frissons, hypotension, vomissements et dyspnée.

Dans l’étude 1 sur la LLC, les effets indésirables de grade 3 et 4 suivants sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par R-FC que chez les patients traités par FC : réactions liées à la perfusion (9 % dans le bras R-FC), neutropénie (30 % vs 19 %), neutropénie fébrile (9 % vs 6 %), leucopénie (23 % vs 12 %) et pancytopénie (3 % vs 1 %).

Dans l’étude 2 sur la LLC, les effets indésirables de grade 3 ou 4 suivants sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par R-FC que chez les patients traités par FC: réactions liées à la perfusion (7% dans le bras R-FC), neutropénie (49% vs 44%), neutropénie fébrile (15% vs 12 %), thrombocytopénie (11% vs 9%), hypotension (2% vs 0 %) et hépatite B (2% vs < 1%). Cinquante-neuf pour cent des patients traités par R-FC ont présenté une réaction liée à la perfusion de toute gravité.

Essais cliniques Expérience Dans La Granulomatose Avec Polyangiite (GPA) (Granulomatose de Wegener) Et La Polyangiite microscopique (MPA)

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Traitement d’induction de Patients Adultes Atteints d’une GPA / MPA Active (Étude GPA / MPA 1)

Les données présentées ci-dessous de l’étude GPA / MPA 1 (NCT00104299) reflètent l’expérience de 197 patients adultes atteints d’une GPA et d’une MPA actives traités par rituximab ou cyclophosphamide dans une seule étude contrôlée, qui a été menée en deux phases: une phase d’induction de rémission randomisée, en double aveugle, à double mannequin, contrôlée active et une phase de maintien de rémission supplémentaire de 12 mois . Au cours de la phase d’induction de la rémission de 6 mois, 197 patients atteints de GPA et de MPA ont été randomisés à 375 mg / m2 de rituximab une fois par semaine pendant 4 semaines plus des glucocorticoïdes, ou à 2 mg / kg de cyclophosphamide par voie orale par jour (ajusté en fonction de la fonction rénale, du nombre de globules blancs et d’autres facteurs) plus des glucocorticoïdes pour induire une rémission. Une fois la rémission atteinte ou à la fin de la période d’induction de la rémission de 6 mois, le groupe cyclophosphamide a reçu de l’azathioprine pour maintenir la rémission. Le groupe rituximab n’a pas reçu de traitement supplémentaire pour maintenir la rémission. L’analyse primaire était à la fin de la période d’induction de rémission de 6 mois et les résultats d’innocuité pour cette période sont décrits ci-dessous.

Les effets indésirables présentés ci-dessous dans le tableau 2 étaient des effets indésirables survenus à un taux supérieur ou égal à 10 % dans le groupe rituximab. Ce tableau reflète l’expérience de 99 patients atteints de GPA et de MPA traités par le rituximab, avec un total de 47,6 années-patients d’observation et de 98 patients atteints de GPA et de MPA traités par le cyclophosphamide, avec un total de 47,0 années-patients d’observation. L’infection était la catégorie d’événements indésirables la plus fréquente signalée (47 à 62 %) et est discutée ci-dessous.

Table 2
Incidence of All Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Rituximab-treated Patients with active GPA and MPA in the GPA/MPA Study 1 Up to Month 6*

Adverse Reaction	Rituximab N=99 n (%)	Cyclophosphamide N=98 n (%)
Nausea	18 (18%)	20 (20%)
Diarrhea	17 (17%)	12 (12%)
Headache	17 (17%)	19 (19%)
Muscle spasms	17 (17%)	15 (15%)
Anemia	16 (16%)	20 (20%)
Peripheral edema	16 (16%)	6 (6%)
Insomnia	14 (14%)	12 (12%)
Arthralgia	13 (13%)	9 (9%)
Cough	13 (13%)	11 (11%)
Fatigue	13 (13%)	21 (21%)
Increased ALT	13 (13%)	15 (15%)
Hypertension	12 (12%)	5 (5%)
Epistaxis	11 (11%)	6 (6%)
Dyspnée	10 (10%)	11 (11%)
Leucopénie	10 (10%)	26 (27%)
Rash	10 (10%)	17 (17%)
* La conception de l’étude a permis un croisement ou un traitement selon le meilleur jugement médical, et 13 patients de chaque groupe de traitement ont reçu un deuxième traitement au cours de la période d’étude de 6 mois.

Réactions liées à la perfusion

Les réactions liées à la perfusion dans l’étude GPA/MPA 1 ont été définies comme tout événement indésirable survenant dans les 24 heures suivant une perfusion et considérées comme liées à la perfusion par les enquêteurs. Parmi les 99 patients traités par rituximab, 12% ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion, contre 11% des 98 patients du groupe cyclophosphamide. Les réactions liées à la perfusion comprenaient un syndrome de libération de cytokines, des bouffées vasomotrices, une irritation de la gorge et des tremblements. Dans le groupe rituximab, la proportion de patients présentant une réaction liée à la perfusion était de 12%, 5%, 4% et 1% après les première, deuxième, troisième et quatrième perfusions, respectivement. Les patients ont été pré-médicamentés avec de l’antihistaminique et de l’acétaminophène avant chaque perfusion de rituximab et étaient sous corticostéroïdes oraux de fond qui peuvent avoir atténué ou masqué une réaction liée à la perfusion; cependant, les preuves sont insuffisantes pour déterminer si la prémédication diminue la fréquence ou la gravité des réactions liées à la perfusion.

Infections

Dans l’étude GPA/MPA 1, 62% (61/99) des patients du groupe rituximab ont présenté une infection de tout type par rapport à 47% (46/98) des patients du groupe cyclophosphamide au mois 6. Les infections les plus courantes dans le groupe du rituximab étaient les infections des voies respiratoires supérieures, les infections des voies urinaires et le zona.

L’incidence des infections graves était de 11 % chez les patients traités par rituximab et de 10 % chez les patients traités par cyclophosphamide, avec des taux d’environ 25 et 28 pour 100 patients-années, respectivement. L’infection grave la plus fréquente était la pneumonie.

Une hypogammaglobulinémie

Une hypogammaglobulinémie (IgA, IgG ou IgM inférieures à la limite inférieure de la normale) a été observée chez des patients atteints de GPA et de MPA traités par rituximab dans l’étude GPA/MPA 1. À 6 mois, dans le groupe rituximab, 27%, 58% et 51% des patients présentant des taux d’immunoglobulines normaux à l’inclusion présentaient des taux d’IgA, d’IgG et d’IgM faibles, respectivement contre 25%, 50% et 46% dans le groupe cyclophosphamide.

Traitement de Suivi Des Patients Adultes Atteints De GPA/MPA Qui Ont Réussi À Contrôler La Maladie Avec un Traitement d’induction (Étude GPA/MPA 2)

Dans l’Étude GPA/MPA 2 (NCT00748644), une étude clinique contrôlée en ouvert, évaluant l’efficacité et la sécurité des produits non américains.- rituximab autorisé contre azathioprine comme traitement de suivi chez les patients adultes atteints de vascularite associée à une GPA, une MPA ou une vascularite associée à une ANCA limitée aux reins qui avaient réussi à contrôler la maladie après un traitement d’induction par le cyclophosphamide, un total de 57 patients atteints de GPA et de MPA en rémission de la maladie ont reçu un traitement de suivi avec deux perfusions intraveineuses de 500 mg de rituximab non autorisé aux États-Unis, séparées de deux semaines le jour 1 et le jour 15, suivies d’une perfusion intraveineuse de 500 mg tous les 6 mois pendant 18 mois.

Le profil d’innocuité était conforme au profil d’innocuité du rituximab dans la GPA et la MPA.

Réactions liées à la perfusion

Dans l’étude GPA/MPA 2, 7/57 (12 %) des patients du bras rituximab non homologué aux États-Unis ont signalé des réactions liées à la perfusion. L’incidence des symptômes de TRI était la plus élevée pendant ou après la première perfusion (9 %) et diminuait avec les perfusions suivantes (< 4 %). Un patient a présenté deux IRR graves, deux IRR ont entraîné une modification de la dose et aucun IRR n’a été grave, mortel ou n’a entraîné un retrait de l’étude.

Infections

Dans l’étude GPA/MPA 2, 30/57 (53 %) patients aux États-Unis.- le bras de rituximab autorisé et 33/58 (57%) dans le bras d’azathioprine ont signalé des infections. L’incidence des infections de tous les grades était similaire entre les bras. L’incidence des infections graves était similaire dans les deux bras (12 %). L’infection grave la plus fréquemment rapportée dans le groupe était une bronchite légère ou modérée.

Étude Observationnelle à Long Terme Avec le Rituximab Chez des patients atteints de GPA / MPA (Étude GPA/MPA 3)

Dans une étude d’observation à long terme de sécurité (NCT01613599), 97 patients atteints de GPA ou de MPA ont reçu un traitement par le rituximab (moyenne de 8 perfusions) pendant une période allant jusqu’à 4 ans, selon la pratique habituelle et la discrétion du médecin. La majorité des patients ont reçu des doses allant de 500 mg à 1 000 mg, environ tous les 6 mois. Le profil d’innocuité était conforme au profil d’innocuité du rituximab dans la GPA et la MPA.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation de l’échantillon, le moment du prélèvement de l’échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l’incidence des anticorps dans d’autres études ou avec d’autres produits du rituximab peut être trompeuse.

À l’aide d’un test ELISA, un anticorps anti-rituximab a été détecté chez 4 des 356 patients (1,1%) atteints de LNH de bas grade ou folliculaire recevant du rituximab à agent unique. Trois des quatre patients ont eu une réponse clinique objective.

Au total, 23 patients adultes traités par le rituximab sur 99 (23 %) atteints de GPA et de MPA ont développé des anticorps anti-rituximab à 18 mois dans l’étude GPA/MPA 1. La pertinence clinique de la formation d’anticorps anti-rituximab chez les patients adultes traités par rituximab n’est pas claire.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation du rituximab. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

• Hématologique: prolonged pancytopenia, marrow hypoplasia, Grade 3-4 prolonged or late-onset neutropenia, hyperviscosity syndrome in Waldenstrom’s macroglobulinemia, prolonged hypogammaglobulinemia .
• Cardiac: fatal cardiac failure.
• Immune/Autoimmune Events: uveitis, optic neuritis, systemic vasculitis, pleuritis, lupus-like syndrome, serum sickness, polyarticular arthritis, and vasculitis with rash.
• Infection: les infections virales, y compris la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), l’augmentation des infections mortelles dans les lymphomes associés au VIH et une incidence accrue signalée d’infections de grade 3 et 4.
• Néoplasie: progression de la maladie du sarcome de Kaposi.
• Peau : réactions mucocutanées sévères, pyodermite gangréneuse (y compris la présentation génitale).
• Gastro-intestinal: obstruction intestinale et perforation.
• Pulmonaire: bronchiolite oblitérante mortelle et maladie pulmonaire interstitielle mortelle.
• Système nerveux: Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (PRES) / Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (RPLS).

Lisez l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Rebif (Interféron bêta-1a)