un cercetător de cancer de renume mondial conduce Centrul de Cancer Sandra și Edward Meyer la Weill Cornell Medicine și NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.
unde am crescut în Virginia de Vest rurală, aproape toate familiile erau fermieri de subzistență. Doar câțiva oameni din familia mea au mers la facultate. Mama mea a absolvit facultatea în patru ani, în timp ce crește patru copii între 12 și 4 ani. Tatăl meu nu a mers la facultate, dar a citit întreaga enciclopedie în timpul în care mama a fost la facultate. Acest accent familial pe educație m-a determinat să obțin un doctorat în chimie, frații mei Larry și Lloyd să devină medici și sora mea Linda să obțină o diplomă în sociologie.
știam de la început că vreau să devin om de știință. Am fost foarte influențat de tatăl meu, care a fost un om strălucit. Când creșteam, îl întrebam: „de ce plouă?”El ar intra în detalii despre nucleația condensării apei, care a provocat norii și de ce ar elibera ploaia. Învățase toate astea, pentru că era în Garda de coastă în timpul celui de-al Doilea Război Mondial. Știa de ce erau două maree pe zi, mai degrabă decât una și ar putea explica toate acestea unui copil de 6 ani. Când aveam 12 ani, puteam dezasambla și reasambla fiecare parte a unui tractor sau a unui automobil și să-i restabilesc funcția. Cadourile mele de Crăciun erau lucruri precum Microscoape sau truse de chimie sau vehicule sparte care aveau nevoie de reparații.
am studiat chimie și matematică la West Virginia Wesleyan College, iar doctoratul meu de la Universitatea Cornell este în chimie biofizică. După ce am făcut cercetări postdoctorale la Harvard, mi s-a oferit un post de profesor asistent la Harvard, unde am predat biochimie și chimie biofizică. Mai târziu am devenit profesor la Universitatea Tufts și apoi m-am mutat la Harvard Medical School, unde am fost membru al Departamentului de biologie celulară și, de asemenea, șef de divizie la Centrul Medical Beth Israel Deaconess.
când mi-am început propriul laborator la mijlocul anilor 1970, lucram la mecanismele de bază prin care moleculele intră și ies din celule: cum funcționează asta? Cum scoateți ionii de sodiu sau ionii de potasiu din celulă? Cum determină insulina să intre glucoza în celulele musculare și grase? Nu am avut nici o idee. Lucrarea ar duce în cele din urmă la o descoperire semnificativă.mi s-a părut că, din moment ce membranele celulare sunt alcătuite din lipide, modificarea chimică a unei lipide ar putea juca un rol în reglarea transportului de glucoză sau alți nutrienți sau săruri prin membrana celulară. Am început să caut enzimele care pun grupările fosfat pe lipide (lipid kinaze), iar laboratorul meu a descoperit în cele din urmă una care era reglementată de insulină și de alți factori de creștere.
eram în laborator în primăvara anului 1987 cu studentul meu absolvent Malcolm Whitman când mi-a arătat un rezultat șocant. Lipidul care era produs de lipid kinaza activată de insulină pe care o purificam nu era ceea ce credeam că este. Am crezut că produce fosfatidilinozitol-4-fosfat (PI4P), o lipidă bine cunoscută descoperită cu aproape 40 de ani mai devreme, despre care se știa că joacă un rol în reglarea celulară. Dar lipidele produse de kinaza lipidică care a fost activată de insulină ar putea fi separate de PI4P prin cromatografie. Am descoperit o cale complet nouă pentru reglarea celulară pe care toată lumea o ratase. Pentru fizicieni, ar fi ca și cum ai găsi un quark pe care nimeni nu l-a mai văzut vreodată. Am prăjit cu șampanie în acea seară.
în următoarele câteva luni am arătat că această enzimă produce fosfatidilinozitol-3-fosfat (PI3P), o moleculă similară cu PI4P, dar care nu a mai fost văzută până acum. În următorii câțiva ani am continuat să arătăm că această enzimă, pe care am numit-o fosfatidilinozitol-3-kinază (PI3K), ar putea genera o familie de lipide (PI3P; PI3, 4P2; PI3,5P2; PI3,4, 5P3) ca răspuns la stimularea celulelor cu insulină și alți factori de creștere și că aceste lipide au controlat capacitatea celulelor de a prelua glucoza și alți nutrienți și de a le folosi pentru a crește.
în timp ce laboratorul meu descoperea mecanismul prin care PI3K mediază răspunsurile la insulină, colaboram și cu laboratorul lui Tom Roberts de la Dana-Farber, Laboratorul lui Brian Schaffhausen de la Tufts și laboratorul lui Peter Vogt de la Scripps pentru a caracteriza rolul pe care PI3K îl joacă în medierea creșterii cancerului prin viruși cauzatori de cancer. Devenise clar că virusurile cauzatoare de cancer foloseau același mecanism pentru a stimula creșterea celulară ca insulina: ambele convergeau la activarea PI3K. așa că am început să suspectez chiar și în anii 1990 că nivelurile ridicate de insulină ar putea spori creșterea cancerelor. Nimeni nu se gândea la asta. Pentru endocrinologi, insulina este un medicament miracol care salvează pacienții atât de diabetul de tip 1, cât și de tipul 2. Ei nu au nici o preocupare cu privire la utilizarea acestui medicament, chiar și la doze super-fiziologice pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2.cu toate acestea, studiile epidemiologice au relevat o corelație între obezitate, rezistență la insulină, diabet și risc crescut pentru anumite tipuri de cancer. Am început să bănuiesc că nivelurile ridicate de insulină din sângele pacienților cu rezistență la insulină ar putea explica această corelație. Acum știm că activarea mutațiilor în gena care codifică PI3K (PIK3CA) și mutațiile de pierdere a funcției într-o genă care degradează produsele lipidice ale PI3K (PTEN) sunt cele mai frecvente evenimente în cancerele umane. Important, am știut că aceste mutații permit insulinei să activeze PI3K mai ușor. Deci, în timp ce ficatul și mușchiul la un pacient cu rezistență la insulină nu răspund la insulină, celulele canceroase sunt hiper-receptive la insulină.
deși am făcut multe progrese în înțelegerea rolului PI3K în semnalizarea insulinei și a cancerelor în ultimii 30 de ani, nu a fost întotdeauna o navigație lină. În anii 1980 a existat un scepticism considerabil cu privire la afirmația noastră că o lipid kinază a fost activată de genele cauzatoare de cancer. Majoritatea cercetătorilor din acest domeniu au fost virologi sau biologi moleculari și au avut puțină sau deloc experiență în lucrul cu lipidele membranare. Cele mai importante laboratoare din domeniu au publicat lucrări susținând că constatările noastre nu au fost corecte, iar acest lucru a făcut dificilă publicarea lucrărilor noastre sau obținerea de subvenții pentru a le susține. Studenții absolvenți de la laboratorul meu și laboratorul lui Tom Roberts, Malcolm Whitman și David Kaplan, au vizitat câțiva dintre oamenii de știință sceptici și le-au arătat cum să facă testul lipid kinazei. După aceea, au reușit să reproducă rezultatele noastre și au devenit susținători ai descoperirii. Chimiștii lipidici au fost, de asemenea, sceptici că ar fi putut pierde această familie de lipide pe parcursul a peste 30 de ani de cercetare, dar în cele din urmă au reușit să reproducă rezultatele noastre. Cu toate acestea, au existat trei până la patru ani în care finanțarea și publicarea acestei lucrări au fost dificile.
aflarea tuturor evenimentelor celulare controlate de lipidele generate de PI3K este în desfășurare. Treizeci de ani mai târziu, mai sunt multe de descoperit. Știm foarte multe — loviturile largi, jucătorii majori-dar există încă o mulțime de subtilități în ceea ce privește modul în care această rețea de semnalizare este reglementată și ce nu merge bine în boli precum diabetul și cancerul.
cancerul ne spune multe despre modul în care funcționează, deoarece mutațiile care apar afectează aproape invariabil un pas în reglarea creșterii. Doar uitându-ne la toate mutațiile din cancere, putem începe să-i dăm un sens.
după cum am observat, gena care codifică PI3K, PIK3CA, este cel mai frecvent mutant oncogen în toate tipurile de cancer și în special în cancerele de femei. Aproximativ 30% din cancerele de sân și 50% din cancerele endometriale au mutații PIK3CA.
în 2009, o organizație numită Stand Up to Cancer, în afiliere cu partenerul său științific, Asociația Americană de cercetare a cancerului, a emis o propunere de finanțare a ceea ce ei numesc „echipe de vis”.”În acel moment eram la Centrul Medical Beth Israel Deaconess, asociat cu Dana-Farber Cancer Institute, și am pus împreună o echipă de vis de cercetători de cancer de renume mondial din instituții importante din întreaga țară, inclusiv Dr. Ramon Parsons, apoi la Herbert Irving Comprehensive Cancer Center din Columbia și NewYork-Presbyterian. Am primit peste 12 milioane de dolari pentru a evalua utilizarea inhibitorilor PI3K pentru tratarea cancerului la femei. Am mers la companiile farmaceutice care dezvoltau aceste medicamente și am spus: „vă putem ajuta să proiectați studiile care sunt mai susceptibile de a obține aprobarea medicamentului.”
am jucat un rol în proiectarea studiului de fază Ib pentru un medicament Novartis numit alpelisib pentru cancerul de sân cu receptori estrogeni pozitivi. Patruzeci la sută dintre pacienții cu aceste tipuri de cancer au mutații în PIK3CA.
pe parcurs a trebuit să rezolvăm problemele legate de rolurile duale ale enzimei în semnalizarea insulinei și cancer. Dacă administrați un inhibitor PI3K, acesta lovește enzima nu numai în tumoare, ci și în ficat, mușchi și celule grase, promovând rezistența la insulină și diabetul. Fiind conștienți de faptul că nivelurile ridicate de insulină ar putea activa în continuare PI3K în tumoare și ar putea conduce la creșterea tumorii, am insistat ca pacienților cu inhibitori PI3K să nu li se administreze insulină sau alte medicamente care cresc producția de insulină în pancreas.
consumul unei diete foarte scăzute de carbohidrați — limitând atât zahărul, cât și amidonul — ar putea fi o modalitate de a îmbunătăți răspunsurile la aceste medicamente. În studiile în care am administrat un inhibitor PI3K șoarecilor proiectați pentru a dezvolta cancer pancreatic, vezical, endometrial și mamar, i-am pus pe o dietă ketogenică și tumorile lor s-au topit.
studiile noastre recente au arătat că o dietă ketogenică, care menține niveluri scăzute de glucoză și insulină în sânge datorită consumului limitat de carbohidrați, poate spori capacitatea inhibitorilor PI3K de a ucide celulele tumorale în modelele de șoareci de cancer uman. Inhibitorul PI3K alpelisib (nume de marcă Piqray) pe care echipa noastră de vis l-a evaluat în studiile de fază I a fost recent aprobat de Administrația SUA pentru alimente și medicamente pentru cancerele de sân mutante PIK3CA și colaborăm cu Novartis pentru a evalua capacitatea unei diete ketogenice de a îmbunătăți răspunsurile la acest medicament.
lucrăm, de asemenea, la dezvoltarea unui vaccin împotriva cancerelor de sân cauzate de mutații ale genelor BRCA, care conferă un risc semnificativ mai mare pentru cancerul de sân și ovarian. Sperăm să identificăm noi proteine în tumori-proteine care nu sunt în celulele normale — pentru a crea vaccinuri preventive sau terapeutice, distrugând efectiv un cancer devreme, înainte de a fi recunoscut chiar ca cancer.
când m-am întors la Weill Cornell Medicine în 2012 pentru a conduce Centrul de Cancer Sandra și Edward Meyer, am fost motivat de oportunitatea de a construi un centru de cancer într-un mediu al uneia dintre școlile medicale de top din țară (Weill Cornell Medicine) și al Spitalului de top din New York (NewYork-Presbyterian), unde oamenii de știință și clinicienii de bază erau cu adevărat interesați să colaboreze. Una dintre cele mai mari provocări la majoritatea instituțiilor este că oamenii nu comunică cu specialiști din afara domeniilor lor. Reunim cercetători din diverse domenii — oameni de știință de bază, patologi, chirurgi, radiologi, oncologi, endocrinologi, epidemiologi și alții.
prin Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, un efort comun între Weill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center și Universitatea Rockefeller, cu Takeda Pharmaceutical Co., traducem descoperirile de cercetare în stadiu incipient în tratamente. Putem merge la echipa lor și să spunem: „avem o țintă validată; poate fi transformat în ceva care poate fi folosit în clinică?”Acest pas este rareori făcut în mediul academic, dar aici vom fi înființați pentru a permite acest lucru.
scopul meu este de a crea o echipă de oameni care lucrează de la bancă la noptieră și de la noptieră înapoi la bancă, care interacționează și au resursele necesare pentru a face lucrurile să se întâmple. Lucrând mai îndeaproape cu omologii noștri de la Columbia, care este, de asemenea, afiliată cu NewYork-Presbyterian, putem dezvolta mai rapid studii clinice care pot transforma aceste noi descoperiri în noi tratamente pentru cancer. În acest moment al carierei mele Vreau să pot vedea lucruri care au fost descoperite în laboratorul meu sau în alte laboratoare de la Weill Cornell Medicine și Columbia transformate în noi terapii în beneficiul pacienților.Lewis Cantley, Ph.D., este directorul Centrului de Cancer Sandra și Edward Meyer de la Weill Cornell Medicine și NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. A obținut un doctorat în chimie biofizică de la Universitatea Cornell în Ithaca în 1975 și a fost profesor la Universitatea Tufts și Universitatea Harvard în Boston înainte de a se muta la New York. Este membru al Academiei Naționale de științe și al Academiei Naționale de Medicină. El a primit o serie de premii pentru descoperirea PI3K și rolul său în funcția de insulină și în cancer, inclusiv 2000 Heinrich Wieland Preis pentru lipide Research, Munchen; 2005 Fundația Pezcoller-Premiul Internațional AACR pentru cercetarea cancerului; 2009 Premiul Rolf Luft pentru diabet & Endocrinologie Research, Karolinska Institutet, Stockholm; 2013 Breakthrough in Life Sciences Award; 2015 Canada Premiul Internațional Gairdner, Toronto; 2015 Premiul Ross în Medicină Moleculară; Premiul Wolf 2016 în medicină, Tel Aviv; și cel mai recent premiul Louisa Gross Horwitz 2018 de la Universitatea Columbia.Dr. Cantley a fost consultant plătit pentru Novartis și a primit sprijin de cercetare de la Stand up to Cancer.