Analele societății toracice americane

anastomozele arteriovenoase intrapulmonare sunt cunoscute că există în plămânii umani de mai bine de 60 de ani (1-3). Ele sunt funcționale în plămânul fetal (4). Cu toate acestea, rolul jucat de canalele arteriovenoase intrapulmonare după naștere în fiziologie și fiziopatologie rămâne controversat (5, 6). În acest număr al AnnalsATS, Galambos și colegii (pp. 474-481) prezintă dovezi histologice ale anastomozelor arteriovenoase intrapulmonare abundente în plămânii sugarilor care au murit din cauza insuficienței respiratorii hipoxemice refractare după naștere la 26 până la 32 de săptămâni de gestație (7). Această observație importantă sugerează că canalele arteriovenoase pulmonare persistă după nașterea prematură, contribuind important la hipoxemia arterială asociată cu displazia bronhopulmonară (BPD). Aceleași canale vasculare persistă pe tot parcursul vieții adulte, devenind importante din punct de vedere funcțional și în alte circumstanțe?

fluxul sanguin prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare a fost demonstrat la aproximativ 30% dintre oamenii adulți sănătoși în repaus, așa cum a fost detectat prin ecocardiografie de contrast salină transtoracică (TTSCE) (8, 9). Studiile care utilizează TTSCE au detectat fluxul sanguin prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare în timpul exercițiilor fizice la aproape toți oamenii sănătoși testați până în prezent (figura 1a). Această observație este susținută de alte lucrări care utilizează injecția intravenoasă de macroagregate de albumină marcate cu technețiu 99m (99mTc) în exercitarea oamenilor (10) și utilizarea injecției intravenoase de microsfere stabile marcate cu izotopi la câinii care exercită (11). TTSCE detectează în mod constant o creștere a fluxului sanguin prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare atunci când oamenii sănătoși în repaus respiră amestecuri de gaze care conțin concentrații scăzute de oxigen (12-14) (figura 1b). Această constatare este susținută de studii care utilizează injectarea intravenoasă de microsfere fluorescente și de sticlă la șobolani treji (15) și, respectiv, câini ventilați anesteziați (16). Lucrări mai recente care utilizează catecolamine administrate intravenos au sugerat că creșterile induse farmacologic ale debitului cardiac și/sau presiunii arteriale pulmonare induc, de asemenea, fluxul sanguin prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare, așa cum sunt detectate de TTSCE (17, 18) (figura 1C). Aceste observații sunt susținute de lucrări care utilizează microsfere etichetate 99mTc la câini (19). Astfel, există dovezi considerabile care susțin existența fluxului sanguin prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare la oameni sănătoși, sugerând că aceste vase participă la răspunsuri fiziologice normale la exerciții fizice și inhalarea amestecurilor reduse de oxigen gazos.

Figura 1. Vederi apicale cu patru camere ale inimii cu contrast salin cardiac stâng prezent (a) în timpul exercițiului la 300 de wați la un subiect (#221) respirând aer în cameră, (B) la un subiect (#007) în repaus în timp ce respiră FiO2 = 0.10 Timp de 30 de minute, (C) la un subiect (#007) în repaus în timpul administrării intravenoase de epinefrină (320 ng/kg/min) respirând aer în cameră și cu contrast cardiac stâng absent, (D) în timpul exercițiului la 250 wați la un subiect (#221) respirând 100% O2 și (E) la un subiect (#007) în repaus în timpul administrării intravenoase de epinefrină (320 ng/kg/min) respirând 100% O2.

Mai puțin bine definit este gradul în care fluxul sanguin prin aceste canale vasculare contribuie la manevrarea funcțională de la dreapta la stânga a oxigenului la om (20). Lucrarea seminală a lui Stickland și a colegilor (21) a demonstrat o corelație între fluxul sanguin prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare în timpul exercițiului și binecunoscuta lărgire a diferenței de oxigen alveolar-arterial care apare în mod normal cu exercițiul fizic (22). Acest grup a demonstrat ulterior o creștere a fracției de șunt (Q. S/Q. T) în timpul perfuziei de catecolamină în repaus (18), sugerând în continuare că fluxul sanguin prin aceste căi are de fapt un impact negativ asupra eficienței schimbului de gaze pulmonare. Cu toate acestea, trebuie remarcat în aceste condiții de creștere farmacologică a debitului cardiac că s-ar fi putut produce, de asemenea, creșteri ale eterogenității ventilație-perfuzie și au contribuit la hipoxemia arterială.

controversa în acest domeniu provine din faptul că concluziile trase din lucrarea evidențiată mai sus sunt în contradicție cu concluziile de lungă durată bazate pe munca lui Wagner și a colegilor săi folosind tehnica de eliminare a gazelor inerte multiple (MIGET). Acești autori raportează în mod constant că contribuția șuntului arteriovenos intrapulmonar la eficiența schimbului de gaze și lărgirea gradientului de oxigen alveolar-arterial (a-aDo2) în timpul exercițiului la subiecți umani sănătoși este minimă (23), punct pe care îl susțin prin utilizarea tehnicii 100% O2 pentru detectarea șuntului (24). Cu toate acestea, alte observații experimentale ar trebui luate în considerare la interpretarea concluziilor trase din aceste tehnici dependente de schimbul de gaze. Am demonstrat că fluxul sanguin prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare în timpul exercițiilor fizice la oameni sănătoși este prevenit sau redus semnificativ atunci când aerul inhalat este înlocuit cu 100% O2 (12, 25) (figurile 1D și 1e). Această constatare nu este rezultatul schimbării mediului extern de presiune parțială a bulelor (12), iar observațiile noastre sunt susținute de munca prin injectarea intravenoasă a microsferelor la câinii anesteziați ventilați cu 100% O2 (16).

împreună, aceste date sugerează că fluxul sanguin prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare poate să nu fie detectat atunci când subiecții respiră 100% O2, deoarece respirația 100% O2 poate preveni efectiv fluxul sanguin prin aceste căi la adulți, similar cu închiderea canalului arterial indusă de hiperoxie la nou-născut. Mai mult, având în vedere o prevalență de aproximativ 40% a foramen ovale brevetate (PFO) în populația generală (8, 9, 26) și constatările noastre recente că subiecții umani sănătoși cu PFO au un a-aDo2 mai larg decât subiecții fără PFO (27), este interesant faptul că studiile care utilizează MIGET nu raportează prezența unui șunt intracardiac mic, dar semnificativ, la cel puțin câțiva dintre subiecții lor.

un motiv al controversei poate fi că interpretarea studiilor folosind metode dependente de schimbul de gaze, cum ar fi MIGET și tehnicile 100% O2, poate fi complicată de schimbul de gaze noncapilare sau precapilare (28, 29) și, prin urmare, poate să nu detecteze șunturi anatomice mici, dar semnificative, așa cum pot apărea într–un foramen ovale patent. De asemenea, deși utilizarea tehnicilor bazate pe fluxul sanguin, cum ar fi injecția intravenoasă de microsfere, albumină macroagregată sau bule de contrast saline permite detectarea fluxului sanguin de la dreapta la stânga prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare cu diametru mare și căi intracardiace, aceste tehnici nu oferă informații despre schimbul de gaze pulmonare. Complicând în continuare acest lucru este faptul că inhalarea oxigenului 100% nu poate fi utilizată pentru a separa contribuția fluxului sanguin prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare de contribuția limitării difuziei și a nepotrivirii ventilației la perfuzie la hipoxemia arterială, deoarece respirația 100% O2 împiedică fluxul de trasori experimentali prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare. Astfel, sunt necesare experimente atent concepute care pot elimina efectele asupra schimbului de gaze pulmonare ale limitării difuziei și nepotrivirii ventilației-perfuziei fără a modifica simultan fluxul sanguin prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare pentru a ajuta la rezolvarea acestei controverse.

originea și localizarea canalelor arteriovenoase intrapulmonare detectate prin tehnici de trasare a sângelui în plămânii umani postnatali rămân necunoscute. Folosind tehnici tridimensionale de reconstrucție anatomică augmentate de imunohistochimie, Galambos și colegii săi au vizualizat direct vasele dilatate, pline de sânge, care leagă arterele pulmonare și canalele venoase din plămânii sugarilor care au murit de BPD după nașterea prematură. Aceste canale vasculare anormale au fost numeroase și au fost distribuite pe scară largă în fasciculele bronhovasculare. Galambos și colegii săi au prezentat ipoteza că manevrarea de la dreapta la stânga a sângelui prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare contribuie important la hipoxemia severă, refractară cu care se confruntă acești nou-născuți. Munca de Lovering și colegii au raportat că fluxul de sânge prin anastomoze arteriovenoase intrapulmonare apare în timpul exercițiului la supraviețuitorii adulți ai BPD (30, 31) într-un grad similar cu cel observat la adulții născuți la termen, sugerând că maturarea acestor vase poate fi reglată necorespunzător la sugarii care cedează la BPD, deoarece se știe că dezvoltarea vasculară pulmonară anormală este asociată cu BPD.într-adevăr, s-a recunoscut că vasele de sânge din plămânul în curs de dezvoltare nu sunt doar trecători care se formează pasiv alături de căile respiratorii în curs de dezvoltare. Dimpotrivă, dezvoltarea vasculară pulmonară contribuie activ la reglarea creșterii alveolare normale. Acest lucru este ilustrat prin manipularea farmacologică și genetică a genelor care codifică diferiți factori de creștere angiogenici, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) sau oxidul nitric (NO). De exemplu, inhibarea VEGF în timpul stadiului alveolar al dezvoltării pulmonare a rozătoarelor duce la Alveole mari și simplificate, împreună cu numărul scăzut de capilare pulmonare care amintesc de modificările histologice observate la sugarii care mor din cauza BPD (revizuit în referința 32). În schimb, activarea VEGF poate restabili creșterea vasculară alveolară și pulmonară normală la șobolanii neonatali expuși cronic la hiperoxie (33, 34). Astfel, dezvoltarea vasculară pulmonară este profund afectată la sugarii născuți extrem de prematur. Acești sugari se nasc în stadiul canalicular târziu doar atunci când căile respiratorii și vasele de sânge devin juxtapuse. Structurile alveolare nu s-au format încă. Modificările antenatale (inflamație, restricție de creștere) și postnatale (ventilație, oxigenare, infecții și nutriție suboptimă) interferează în continuare cu dezvoltarea pulmonară normală. În consecință,” noul ” BPD (spre deosebire de boala pulmonară cronică descrisă inițial de Northway și colegii de muncă ) se caracterizează prin creșterea alveolară afectată și rarefierea sau distribuția anormală a capilarelor pulmonare (36). Astfel, este posibil ca regresia anastomozelor arteriovenoase intrapulmonare, denumite „vase anastomotice arteriovenoase intrapulmonare” sau „Iaav” de către Galambos și colegi, să nu apară la sugarii născuți extrem de prematur. Vasele anastomotice arteriovenoase intrapulmonare pot fi conservate în continuare ca urmare a stresului respirator persistent și a rezistenței vasculare pulmonare ridicate, servind ca supape pop-off pentru a reduce hipertensiunea pulmonară, așa cum s-a sugerat să apară din aceleași motive la oamenii sănătoși în timpul exercițiilor fizice (20, 21).

Galambos și colegii sugerează că anastomozele sunt de origine venoasă. Reactivitatea venelor pulmonare în plămânul în curs de dezvoltare a fost bine descrisă (37, 38). Astfel, persistența acestor șunturi poate explica prezența episoadelor hipoxemice la sugarii prematuri extreme. Episoadele de hipoxemie atribuite apneei de prematuritate, chiar și la pacienții fără BPD, pot fi de fapt rezultatul iaav persistent.interesant este că șobolanii hiperoxici și oile ventilate cronic—ambele modele experimentale utilizate pentru a imita BPD-prezintă vasoconstricție pulmonară hipoxică tocită. Aceasta s-a datorat reducerii expresiei/activității canalelor K(v) de potasiu sensibile la oxigen, despre care se știe că reglează tonusul vascular pulmonar (39). Este posibil ca persistența IAAV să contribuie, de asemenea, la reglarea anormală a tonusului vascular pulmonar. Mai multe modele animale mici și mari de BPD oferă posibilitatea de a explora în continuare anatomia și fiziopatologia in vivo a unui astfel de IAAV în perioada neonatală pentru a identifica țintele terapeutice.

dovezile din studiile clinice și experimentale la ovine susțin conceptul că circulația pulmonară este capabilă să se remodeleze într-o stare mai regresivă asemănătoare stadiilor fetale, unde cea mai mare parte a fluxului pulmonar este ocolită prin dezvoltarea capilarelor în timpul creșterii pulmonare prenatale. McMullan și colegii (4) au demonstrat prin ecocardiografie că manevrarea arteriovenoasă a fost prezentă la mieii fetali și neonatali, dar nu la mieii și oile mai în vârstă (4+ wk), concluzionând că manevrarea a fost probabil o condiție normală a dezvoltării pulmonare timpurii care regresează odată cu maturizarea.

construcția chirurgicală a anastomozei cavopulmonare este un mijloc standard de mărire a fluxului sanguin pulmonar (creșterea raportului fluxului sanguin pulmonar la sistemic ) ca pas intermediar către paliația chirurgicală a copiilor cu boli cardiace congenitale, cum ar fi atrezia tricuspidă. Așa cum a fost introdus inițial de Glenn și Pati, a fost construită o venă cavă superioară unilaterală la șuntul arterei pulmonare drepte (40). Cu toate acestea, copiii care au primit acest șunt „clasic” Glenn au dezvoltat șunt arteriovenos intrapulmonar. Șuntarea arteriovenoasă poate fi în general eliminată prin utilizarea unui șunt Glenn bidirecțional (acum utilizat exclusiv) în care atât vena cavă superioară, cât și cea inferioară sunt anastomozate la artera pulmonară. Prin urmare, inclusiv fluxul sanguin inferior vena cava (adică hepatic) previne formarea malformațiilor arteriovenoase, susținând conceptul că un factor enigmatic „hepatic” reglează cumva Manevrarea arteriovenoasă pulmonară.Manevrarea arteriovenoasă pulmonară poate fi indusă experimental la ovine prin întreruperea fluxului direct de sânge de la ficat la plămâni. Dovezi experimentale care susțin rolul unui factor hepatic presupus au fost raportate de McMullan și colegii de muncă (41), care au demonstrat că anastomoza clasică Glenn (adică o conexiune SVC la RPA) a indus Manevrarea arteriovenoasă în plămâni, în timp ce plămânul contralateral care primea exclusiv fluxul sanguin IVC (și venos coronarian) a fost lipsit de manevrare. De asemenea, au raportat dovezi anatomice pentru vasele de manevră arteriovenoase din plămânii afectați.

împreună, activitatea acestor investigatori este în concordanță cu conceptul că vasculatura pulmonară precapilară se va remodela într-o stare de manevră arteriovenoasă în condiții în care fluxul sanguin direct normal de la ficat la plămân este întrerupt. De remarcat, dovezile clinice sugerează că boala hepatică induce Manevrarea arteriovenoasă intrapulmonară, o componentă a sindromului hepatopulmonar. Important, nu toate vasele de manevră arteriovenoase” dobândite ” par să aibă o influență hepatică: telangiectasia hemoragică ereditară și malformațiile arteriovenoase cerebrale nu au o legătură hepatică clar recunoscută.

având în vedere rezultatele studiului realizat de Galambos și colegii săi în acest număr al AnnalsATS și cele discutate în prezentul articol, este tentant să speculăm că șunturile arteriovenoase pulmonare anatomice induse pot avea o legătură unificatoare cu funcția hepatică care merită explorată în continuare. Oxigenul este, în realitate, o substanță chimică toxică împotriva căreia organismul a dezvoltat sisteme de apărare elaborate (adică molecule antioxidante și reductaze). Ficatul este locul principal de producție și reîncărcare a antioxidanților (de exemplu, glutation redus). În BPD, expunerea la niveluri suprafiziologice de oxigen este prelungită și se dezvoltă Manevrarea. În anastomoza clasică Glenn, livrarea directă a glutationului redus la plămâni este întreruptă, inducând manevrarea, în timp ce Glenn bidirecțional practicat în prezent oferă probabil un nivel adecvat, dacă nu normal, de GSH și antioxidanți la plămâni și, probabil, în consecință, nu se raportează că are loc Manevrarea arteriovenoasă. Ce am putea găsi dacă am compara potențialul antioxidant total al sângelui de la pacienții cu BPD severă care au murit față de cel al subiecților de control?în rezumat, am susținut aici că anastomozele arteriovenoase intrapulmonare există atât în plămânul Matur, cât și în cel fetal și pot contribui la ineficiența schimbului de gaze atât în condiții fiziologice, cât și patofiziologice. Am concentrat contribuția acestor canale vasculare la hipoxemia arterială, dar trebuie remarcat și faptul că anastomozele arteriovenoase intrapulmonare cu diametru mare explică unele stokes criptogene (42). Cu toate acestea, reglementarea și rolurile precise pentru aceste nave rămân ferm stabilite, oferind o zonă pregătită pentru investigare.